停用阿托伐他汀對老年急性腦梗死患者頸動脈易損斑塊及預后的影響研究

張艷影，石振東

1.112700 遼寧省鐵嶺市，沈陽醫學院附屬鐵法煤業集團總醫院神經內科 2.112700 遼寧省鐵嶺市，沈陽醫學院附屬鐵法煤業集團總醫院VIP病房

·論著·

停用阿托伐他汀對老年急性腦梗死患者頸動脈易損斑塊及預后的影響研究

張艷影1，石振東2*

1.112700 遼寧省鐵嶺市，沈陽醫學院附屬鐵法煤業集團總醫院神經內科 2.112700 遼寧省鐵嶺市，沈陽醫學院附屬鐵法煤業集團總醫院VIP病房

目的探討停用阿托伐他汀對老年急性腦梗死(ACI)患者頸動脈易損斑塊及預后的影響。方法選取2012年2月—2015年9月沈陽醫學院附屬鐵法煤業集團總醫院神經內科收治的老年ACI患者235例，入院后均行常規治療，出院后囑長期口服阿托伐他汀和阿司匹林。根據患者的服藥依從性，以出院后長期口服阿托伐他汀和阿司匹林的患者為觀察組(n=102)；以出院1周后長期自行停用阿托伐他汀，僅應用阿司匹林和基礎疾病治療藥物的患者為對照組(n=133)。分析并比較兩組患者發病時及發病6、12個月時的血脂指標、頸動脈內-中膜厚度(IMT)、斑塊面積、斑塊指數以及發病12個月內的腦梗死復發率、不良反應發生率。結果兩組患者總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比較，差異有統計學意義(P<0.05)；不同時間點比較，差異有統計學意義(P<0.05)；組別和時間在TC、TG、LDL-C、HDL-C上存在交互作用(P<0.05)。其中，發病6、12個月觀察組患者TC、TG、LDL-C低于對照組，發病12個月觀察組患者HDL-C高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者IMT、斑塊面積、斑塊指數比較，差異有統計學意義(P<0.05)；不同時間點比較，差異有統計學意義(P<0.05)；組別和時間在IMT、斑塊面積、斑塊指數上存在交互作用(P<0.05)。其中，發病6、12個月觀察組患者IMT、斑塊面積、斑塊指數低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者腦梗死復發率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論阿托伐他汀具有降脂、抗動脈粥樣硬化作用，并能穩定頸動脈易損斑塊，老年ACI患者盲目停用阿托伐他汀可增加腦梗死復發率。

腦梗死；阿托伐他汀；停藥；頸動脈易損斑塊；預后

張艷影，石振東.停用阿托伐他汀對老年急性腦梗死患者頸動脈易損斑塊及預后的影響研究[J].中國全科醫學，2017，20(28)：3509-3514.[www.chinagp.net]

ZHANG Y Y,SHI Z D.Effects of atorvastatin withdrawal on the vulnerable carotid plaque and prognosis in elderly patients with acute cerebral infarction[J].Chinese General Practice，2017，20(28)：3509-3514.

頸動脈粥樣硬化是急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)的主要病因[1]176，不僅會引起頸動脈管腔狹窄，更嚴重的是不穩定粥樣斑塊(易損斑塊)易發生破裂、潰瘍或出血，從而繼發血小板聚集、血栓形成[2]227，導致腦梗死反復發生。因此，應用他汀類藥物和抗血小板藥物對頸動脈易損斑塊進行及時干預治療，對預防腦梗死發生有著重要的臨床意義。由于老年人生活習慣不易改變，很難通過飲食調整、體育鍛煉來延緩動脈粥樣硬化進展，長期藥物干預必然成為其主要治療方法。但臨床實踐發現，大部分老年人服藥依從性差，常出現私自停藥現象。本研究探討了停用阿托伐他汀對老年ACI患者頸動脈易損斑塊及預后的影響，從而為老年ACI的臨床防治提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年2月—2015年9月沈陽醫學院附屬鐵法煤業集團總醫院神經內科收治的老年ACI患者235例。納入標準：(1)年齡≥65周歲，病歷資料完整；(2)臨床表現、CT檢查均符合ACI診斷標準[1]180；(3)體外超聲檢查確定頸動脈易損斑塊存在，CT血管成像(CTA)或MRI血管成像(MRA)檢查證實與ACI對應的顱內動脈狹窄<50%，ACI并非由心源性栓塞、小動脈閉塞、動脈炎、凝血障礙性疾病、血液成分異常等其他原因所致，ACI與頸動脈易損斑塊相關；(4)近1個月內未連續應用調脂藥物。排除標準：(1)伴各種急慢性感染、腫瘤或自身免疫性疾病；(2)伴嚴重肝腎功能不全、骨骼肌疾病、甲狀腺功能減退癥、血液系統疾病及精神疾病；(3)應用干擾本研究結果的藥物。本研究經沈陽醫學院附屬鐵法煤業集團總醫院倫理委員會批準，納入患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療及分組方法 (1)入院后，給予患者生活方式干預、治療基礎疾病、超早期應用阿替普酶溶栓(僅限治療時間窗內且年齡≤80周歲患者)、活血化瘀中藥、抗血小板聚集及神經保護等常規治療[1]182-183。同時，給予阿托伐他汀鈣片(商品名：阿樂，北京嘉林藥業股份有限公司生產，生產批號：120125、141231，規格：20 mg/片)40 mg，每晚睡前口服，避免應用其他調脂藥物和抗氧化藥物。(2)出院后，繼續調整生活方式，積極控制基礎疾病，并囑長期口服阿托伐他汀鈣片(自應用之日起4周后減為20 mg/d)和阿司匹林腸溶片(100 mg/d)。根據服藥依從性，以出院后長期口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片及基礎疾病治療藥物的患者為觀察組(n=102)；以出院1周后長期自行停用阿托伐他汀鈣片，僅應用阿司匹林腸溶片和基礎疾病治療藥物的患者為對照組(n=133)。

1.2.2 資料收集 設制統一調查表，通過查閱病歷的方法詳細記錄患者基本信息，包括病志號、姓名、性別、年齡、吸煙(平均吸煙≥1支/d，連續12個月以上)、酗酒(酒精含量，男>25.0 g/d、女>12.5 g/d)、基礎疾病(如高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、此次ACI臨床表現、影像學檢查結果、治療藥物的用法與用量等。

1.2.3 實驗室檢查 抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，采用邁瑞BS-2000M全自動生化分析儀檢測血脂指標、肝功能指標及心肌酶。(1)血脂指標：總膽固醇(TC，GPO-POD法，參考范圍3.00～6.00 mmol/L)、三酰甘油(TG，酶法，參考范圍0.56～1.70 mmol/L)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C，Friedewald公式計算法，參考范圍1.50～4.15 mmol/L)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C，直接法，參考范圍0.90～1.80 mmol/L)[3]379。(2)肝功能指標：丙氨酸氨基轉移酶(ALT，速率法，參考范圍9～50 U/L)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST，蘋果酸脫氫酶法，參考范圍15～40 U/L)[3]364。(3)心肌酶：肌酸激酶(CK，酶偶聯法，參考范圍50～310 U/L)、乳酸脫氫酶(LDH，乳酸底物法，參考范圍120～250 U/L)[3]392。檢測試劑盒均購自貝克曼庫爾特實驗系統(蘇州)有限公司，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行。血脂指標分別于發病時及發病6、12個月時各檢測1次，肝功能指標和心肌酶分別于發病時及發病1、6、12個月時各檢測1次。

1.2.4 頸動脈彩色多普勒超聲檢查 分別于發病時及發病6、12個月時，采用美國GE Logiq700型彩色多普勒超聲診斷儀，由具有豐富經驗的超聲科醫師對患者進行檢查，探頭頻率為5～10 MHz。依次觀察頸總動脈及頸內動脈近、中、遠段的內膜、中膜及外膜情況，分別測量內-中膜厚度(intima-medial thickness，IMT)和管腔內徑3次，取平均值為最終結果。以局限性IMT>1.5 mm為存在斑塊；檢查過程中注意觀察管腔有無狹窄或閉塞、內膜有無粥樣斑塊，記錄斑塊數目、形態及內部特征，以符合下列3項中任1項為存在易損斑塊：(1)呈低回聲或伴有少量強回聲的混合回聲暗區；(2)偏心指數>2；(3)表面不光滑，頂部似火山口樣，內部有血流信號(提示斑塊潰瘍或斑塊內出血)[4]。

斑塊面積的計算方法：分別測量每個斑塊的3條直徑，選擇數值最大的2條為長和寬，計算兩者之積[4]。斑塊嚴重程度以斑塊指數表示：IMT≤1.4 mm為0級，計0分；1.5 mm

1.2.5 隨訪方法 分別于發病后1、3、6、12個月進行隨訪，隨訪方式包括門診隨訪和電話隨訪(患者遇到各種問題及時進行)，以了解患者的維持用藥情況、藥物不良反應及病情變化。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、平均年齡、吸煙率、酗酒率及合并高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者血脂指標比較 兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異有統計學意義(P<0.05)；不同時間點比較，差異有統計學意義(P<0.05)；組別和時間在TC、TG、LDL-C、HDL-C上存在交互作用(P<0.05)。其中，發病6個月兩組患者TC、TG、LDL-C比較，差異有統計學意義(P<0.05)；發病12個月兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積及斑塊指數比較 兩組患者IMT、斑塊面積、斑塊指數比較，差異有統計學意義(P<0.05)；不同時間點比較，差異有統計學意義(P<0.05)；組別和時間在IMT、斑塊面積、斑塊指數上存在交互作用(P<0.05)。其中，發病6、12個月兩組患者IMT、斑塊面積、斑塊指數比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 兩組患者腦梗死復發率比較 發病12個月內，對照組患者腦梗死復發32例(24.1%)，觀察組患者腦梗死復發8例(7.8%)。兩組患者腦梗死復發率比較，差異有統計學意義(χ2=6.56，P<0.05)。

2.5 兩組患者不良反應發生率比較 治療過程中，兩組患者均未出現肌肉疼痛、心肌酶升高，對照組患者出現惡心2例(1.5%)；觀察組患者出現肝功能輕度異常3例(2.9%)，表現為ALT、AST升高，但均在參考范圍上限2倍以內，給予護肝等對癥治療后，肝功能短期內恢復，未中斷治療。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.15，P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

表2 兩組患者血脂指標比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；與對照組同期比較，aP<0.05

表3 兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積及斑塊指數比較

注：IMT=內-中膜厚度；與對照組同期比較，aP<0.05

3 討論

脂類代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素[2]220，動脈粥樣硬化在臨床上多見于40歲以上患者，49歲以后進展較快[2]220，可見老年人是動脈粥樣硬化性疾病的高危人群。頸動脈是老年人動脈粥樣硬化和斑塊形成較為常見的受累血管之一，近年來頸動脈斑塊穩定性與ACI的相關性日益受到醫學界廣泛關注，眾多學者認為斑塊穩定性是缺血性腦血管事件發生的病理基礎[5-6]。病理學和組織學研究證實，斑塊穩定性取決于斑塊的類型[7]。動脈粥樣硬化斑塊有兩種：一種是穩定斑塊，不易脫落；另一種是不穩定斑塊(易損斑塊)，易于破裂。易損斑塊一方面可繼發血小板聚集及局部血栓形成，血栓脫落形成栓子；另一方面斑塊碎片脫落和斑塊潰瘍后，粥樣物質進入血液成為栓子均可導致腦栓塞[2]220。易損斑塊的纖維帽較薄或易變，脂質池較大[2]220，斑塊內出血或出現病理性新生血管[8]，使斑塊易于破裂。導致斑塊不穩定的其他因素還包括血流動力學變化、應激及炎性反應，其中炎性反應為重要因素[9]。

阿托伐他汀為3-羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，分子結構含有一個苯環和氮雜環，生物活性高，分子量較同類藥物大，具有見效快、作用強及藥效長等優勢[10]，是目前國際上臨床應用最廣泛、循證研究證據最多的他汀類藥物。阿托伐他汀在體內競爭性抑制合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶，肝臟合成載脂蛋白B-100減少，使膽固醇的合成減少，也使LDL-C受體的數量和活性增加，從而使TC和LDL-C降低，并可中度降低TG、升高HDL-C[10]，還具有抗感染、抗氧化應激、抗動脈粥樣硬化、抑制斑塊內血管新生及改善血管內皮功能等多種調脂外的作用[11]，進而起到延緩動脈粥樣硬化進展、穩定易損斑塊及防止血栓形成的作用。

本研究結果顯示：對照組患者在發病12個月內的血脂水平無明顯變化，提示單純的生活方式干預并不能有效控制老年患者的血脂水平；而觀察組患者口服阿托伐他汀6、12個月后血脂水平有所改善，TC、TG、LDL-C在6個月后較對照組降低、HDL-C在12個月后較對照組升高。有薈萃分析表明，高脂血癥與頸動脈粥樣硬化斑塊密切相關，LDL-C降低45%才能阻止動脈粥樣硬化的進展[12]。對不伴已知冠心病的非心源性腦卒中患者，推薦更積極地強化他汀治療，使LDL-C至少降低50%或控制在1.81 mmol/L(70 mg/dl)以下[1]201。本研究結果進一步驗證了老年ACI患者高脂血癥必須依賴藥物調脂治療，僅靠生活方式干預并不能改善高脂血癥。

重組組織型纖溶酶原激活物(阿替普酶)是目前臨床廣泛應用的溶栓藥物，其與纖維蛋白結合后被激活，誘導纖溶酶原形成纖溶酶，從而使血栓溶解，但對動脈粥樣硬化和斑塊不產生影響[13]，并不能預防缺血性腦血管病復發。既往研究證實，他汀類藥物可抗動脈粥樣硬化、穩定斑塊，明顯降低缺血性腦血管病的發生率[14]。在本研究中：對照組患者短期應用阿托伐他汀后僅進行生活方式干預、基礎疾病治療和口服阿司匹林治療，12個月后頸動脈IMT、斑塊面積及斑塊指數無明顯改變；而觀察組患者口服阿托伐他汀治療12個月后IMT、斑塊面積及斑塊指數均有所改善且均低于對照組。本研究的頸動脈IMT、斑塊面積及斑塊指數改善程度優于王靈紅等[15]應用阿托伐他汀10 mg治療老年ACI伴頸動脈粥樣斑塊患者6個月的結果和張林等[16]應用阿托伐他汀10 mg和20 mg治療老年頸動脈粥樣斑塊患者6個月的結果。另外，PRINZ等[17]的研究結果顯示，急性心血管病患者若突然中斷他汀類藥物治療，可阻礙動脈內皮功能，增加發病率和死亡率。由此可見，阿托伐他汀只有長期應用才能有效發揮抗動脈粥樣硬化、穩定斑塊及保護血管內皮作用，突然停藥將失去上述藥理作用，甚至導致病情加重。

本研究觀察組、對照組發病12個月內的腦梗死復發率分別為7.8%、24.1%，觀察組明顯低于對照組。ACI發病后盡早啟動他汀類藥物強化治療可有效降低腦梗死的復發風險[18]，反之，盲目停藥則明顯增加腦梗死的復發率[19]。本研究結果顯示，與國內類似研究 (患者年齡45～79歲)[19]相比，老年ACI患者停用阿托伐他汀后腦梗死的復發率更高。

另外，他汀類藥物的總體安全性較高，但基于對老年人用藥安全性考慮，以及我國人群較歐洲人群對他汀類藥物更敏感[20]，本研究給予老年ACI患者長期口服阿托伐他汀的用量為20 mg/d，并定期監測肝功能及心肌酶。結果顯示，該用量的阿托伐他汀在調脂、穩定斑塊及預防腦梗死復發方面取得理想效果的同時，對老年人還具有良好的安全性，僅3例出現了輕度肝功能異常，經保肝等對癥處理后短期內恢復，未中斷治療。

綜上所述，本研究結果提示在臨床工作中應對老年ACI患者出院后盲目停用他汀類藥物的現象加以關注，同時對患者長期維持用藥的臨床意義加強宣教，以充分發揮他汀類藥的調脂、穩定易損斑塊及保護血管內皮等藥理作用，減少腦梗死的復發率。

作者貢獻：張艷影負責數據收集與整理，對文章整體負責，監督管理；石振東負責統計學處理，結果的分析與解釋，論文的中英文修訂；張艷影、石振東進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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EffectsofAtorvastatinWithdrawalontheVulnerableCarotidPlaqueandPrognosisinElderlyPatientswithAcuteCerebralInfarction

ZHANGYan-ying1,SHIZhen-dong2*

1.DepartmentofNeurology,TiefaCoalIndustryGroupGeneralHospitalAffiliatedtoShenyangMedicalCollege,Tieling112700,China2.VIPWard,TiefaCoalIndustryGroupGeneralHospitalAffiliatedtoShenyangMedicalCollege,Tieling112700,China

ObjectiveTo investigate the effect of atorvastatin withdrawal on vulnerable carotid plaque and prognosis in elderly patients with acute cerebral infarction(ACI).MethodsThe enrolled participants were 235 elderly patients with ACI who

inpatient treatment in Department of Neurology,Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College from February 2012 to September 2015.All received the conventional treatment during the hospitalization and were prescribed long-term oral administration of atorvastatin and aspirin after discharge.Of them,those who long-termly orally took atorvastatin and aspirin after discharge were assigned to the observation group(n=102),and those who voluntarily stopped taking atorvastatin at one week after discharge and only took aspirin and other drugs for basic disease were assigned to the control group(n=133).Levels of blood lipid-related markers,carotid intima-media thickness(CIMT),carotid plaque area,plaque index measured at the onset of ACI,6 months and 12 months after the onset of ACI,recurrence rate of cerebral infarction and incidence of adverse reactions within 12 months after onset in both groups were analyzed and compared.ResultsThe levels of TC,TG,LDL-C and HDL-C differed significantly between the two groups before and after treatment(P<0.05),and they varied by the time point of measurement(P<0.05).Treatment regimen and duration exerted interaction effects on the levels of TC,TG,LDL-C and HDL-C(P<0.05).The severity of CIMT,size of carotid plaque area and plaque index in the observation group were significantly different from those in the control group before and after treatment(P<0.05),and they were varied by the time point of measurement(P<0.05).Treatment regimen and duration produced interaction effects on the severity of CIMT,size of carotid plaque area and plaque index(P<0.05).The levels of TC,TG and LDL-C were lower in the observation group than in the control group at 6,12 months after the onset of ACI,but levels of HDL-C were higher in the observation group than in the control group at 12 months after the onset of ACI(P<0.05).The observation group had milder CIMT,smaller carotid plaque area,lower plaque index compared with the control group at 6,12 months after the onset of ACI(P<0.05).The recurrence rate of cerebral infarction in the observation group was lower than that in the control group(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).ConclusionAtorvastatin can decrease the blood-lipid levels,control atherosclerosis,and stabilize the vulnerable carotid plaque in elderly ACI patients.Blindly and voluntarily stop taking atorvastatin can increase the recurrence rate of cerebral infarction.

Brain infarction;Atorvastatin;Drug withdrawal;Vulnerable carotid plaque;Prognosis

*通信作者：石振東，副主任醫師；E-mail：shiminghan666@163.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.28.012

*Correspondingauthor:SHIZhen-dong,Associatechiefphysician;E-mail:shiminghan666@163.com

2017-04-21；

2017-08-09)

(本文編輯：王鳳微)