血清尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者腦微出血的相關性研究

劉建軍 王建民 仲光娟

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.003

血清尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者腦微出血的相關性研究

劉建軍 王建民 仲光娟

目的探討血清尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者腦微出血之間的關系。方法回顧性分析連續性收治的212例急性腦卒中患者的人口學特征，臨床和實驗室及影像學數據，CMBs的診斷采用MRI T2加權梯度回波序列檢查。應用Logistic回歸模型分析測定尿酸和腦微出血的獨立相關性。結果94例(44.3%)患者發現存在CMBs。與未出現CMBs患者相比，發生CMBs的患者平均年齡更大、尿酸值更高，合并高血壓病、既往腦卒中病史、WMLs分級及高總膽固醇幾率更高，差異均有統計學意義(P<0.05)。與尿酸水平第1分位數組相比，尿酸水平第4分位數組的患者合并高血壓、高膽固醇血癥以及心臟疾病及發生CMBs的幾率更大、體重指數更高(P<0.05)。 單因素分析結果表明，高血壓、高膽固醇血癥、腦卒中病史、SBP、DBP、WMLs分級和尿酸與CMBs的發生有關(P<0.05)。多變量分析顯示：尿酸、WMLs分級、腦卒中病史、高膽固醇血癥和高血壓均為CMBs發生的獨立預測因素，并且尿酸水平的OR值顯著高于其他指標(P<0.05)。結論血清尿酸水平是急性缺血性腦卒中患者CMBs的獨立相關因素。

尿酸；腦微出血；相關性；急性缺血性腦卒中

近年來,隨著生活水平提高，高尿酸血癥的患病率逐年升高，多項研究證實血清尿酸水平升高是心腦血管事件發生的獨立危險因素，心衰、冠心病以及腦卒中患者血尿酸升高與預后不良存在相關性[1-3]。腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是一種亞臨床的終末期微小血管病變導致的含鐵血黃素(hemosiderin)沉積，是大腦內出血的預兆；通常由磁共振T2加權梯度回波序列(Gradient-echo T2-weighted MRI)和磁敏感序列檢出。一項研究指出：血尿酸水平升高與腦白質損害(white matter lesions，WMLs)面積存在正相關。但是目前對于血尿酸水平與CMBs之間的關系的文獻報道鮮見[4]。因此，本研究回顧性分析急性缺血性腦卒中患者血尿酸水平，探討其與CMBs之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析大興區舊宮醫院和邢臺市人民醫院2008年3月至2015年3月連續性收治289例急性腦卒中患者，均在癥狀出現7 d內就診。剔除拒絕行T2加權梯度回波序列檢查患者66例以及11例臨床資料不全的患者，共212例急性缺血性腦卒中患者最終納入本研究中。

1.2 一般資料收集 收集、記錄與CMBs相關的人口學特征、相關危險因素和重要的實驗室和影像學數據。與CMBs發生相關的危險因素包含高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥、心臟疾病(房顫、心肌梗死以及瓣膜疾病)、抗凝劑使用史、血壓值、體重指數(BMI)、腎小球濾過率(GFR)、血尿酸水平、血糖值、總膽固醇值、腦白質損害分級以及吸煙史(包括當前吸煙或距此次腦卒中發作5年內戒煙)。

1.3 檢測儀器及方法 采用德國西門子公司Signa HD 1.5T磁共振成像儀，GRE-T2＊WI采用梯度回波序列，重復時間為80 ms，翻轉角度為20°～30°，回波時間為20～50 ms，視野240×100，矩陣256×256，掃描層厚7 mm，間距為2.5 mm。應用GRE-T2＊WI觀察，并由2位高年資神經影像學醫師共同閱片。CMBs MRI影像學特征為斑點狀、圓形、直徑<10 mm、性質均一以及周圍無水腫帶的信號減低區，且排除軟腦膜和血管間隙含鐵血黃素沉積、蒼白球鈣化、動脈橫斷面的留空影、海綿狀血管瘤以及動脈粥樣硬化鈣化斑。采用低場液體衰減反轉恢復技術(FLAIR)觀察WMLs，設置參數為：重復時間為80 ms，翻轉時間為2 100 ms，翻轉角度為26°，矩陣256×256。腦白質病變分為4級：0級為無異常，或點狀極微弱的室周高信號；1級為側腦室的前后角或室周均出現單灶斑的高信號；2級為多重的的室周小斑點狀的高信號并有早期融合；3級為多重的片狀融合達到室周區域。WMLs與CMBs MRI檢出的的可信度分別為0.82和0.74。所有空腹血液標本在入院24 h內獲取，酶偶聯測定法測定血清尿酸水平。

2 結果

2.1 與CMBs相關的基線資料特征 血清尿酸水平為0.06～0.72 mmol/L，平均值為(0.31±0.11)mmol/L。與未出現CMBs患者相比，發生CMBs患者平均年齡更大、尿酸值更高，合并高血壓病、既往腦卒中病史、WMLs分級及高總膽固醇幾率均更高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 CMBs相關的基線資料特征 例(%)

2.2 患者的基線資料特征與尿酸水平四分位數的關系 根據所有患者的尿酸值，采用四分位數法分為四等分，Q1尿酸水平從低到高排序的0～25%患者，Q2代表尿酸水平從低到高排序的26%～50%患者，Q3代表尿酸水平從低到高排序的51%～75%患者，Q4代表尿酸水平從低到高排序的76%～100%患者。與尿酸水平第1分位數組相比，尿酸水平第4分位數組的患者合并高血壓、高膽固醇血癥以及心臟疾病的幾率更大(P<0.05)，尿酸水平第4分位數組發生CMBs的幾率更高、體重指數更高(P<0.05)。見表2。

2.3 CMBs發生的單因素Logistic回歸分析 單因素分析結果表明，高血壓、高膽固醇血癥、腦卒中病史、SBP、DBP、WMLs分級和尿酸與CMBs的發生有關(P<0.05)，而其他因素則與CMBs的發生無關(P>0.05)。見表3。

表2 患者的基線資料特征與尿酸水平四分位數之間的關系

2.4 CMBs發生的多因素Logistic回歸分析 將與CMBs發生具有顯著意義的單因素作為多變量模型的因素。最終的多變量分析顯示：尿酸、WMLs分級、腦卒中病史、高膽固醇血癥和高血壓均為CMBs發生的獨立預測因素。并且尿酸水平的OR值顯著高于其他指標。見表4。

2.5 CMBs典型病例MRI結果 CMBs典型病例MRI結果。從T2加權圖像上可以看到，3例患者，白質深處，基底神經節處和小腦慕下腦微出血出現腦微出血。見圖1。

表3 CMBs發生的單因素Logistic回歸分析

表4 CMBs發生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

依據CMBs的主要病理學特征，CMBs可分為高血壓性腦微血管病和淀粉樣變性樣腦血管病兩種亞型。與高血壓病相關的CMBs主要局限于深部腦結構、基底節、丘腦和腦干部位，而淀粉樣變性樣腦血管病相關的CMBs則通常發生于皮層下區域。慢性高血壓病是高血壓相關性CMBs的一種最確切和最重要的危險因素[5]，并且高血壓性CMBs與高血壓靶器官損害(左心室質量指數、高血壓視網膜病變、慢性腎功能不全等)存在相關性[6]。尿酸對高血壓靶器官損害的相關病理生理學機制已被細胞和組織水平的研究報道[7-9]證實，與誘導血管平滑肌細胞增殖、激活炎癥性途徑以及血小板活化介導的促血栓形成作用的過程相關。另外，尿酸還被證實為組織缺血和內皮功能障礙的一種良好的標志物，在動脈粥樣硬化性損害的進展中發揮重要作用[10]。本研究結果顯示：與未出現CMBs患者相比，發生CMBs的尿酸值更高(P<0.05)；與尿酸水平第1分位數組相比，尿酸水平第4分位數組的患者合并高血壓、高膽固醇血癥和心臟疾病及發生CMBs的幾率更大、BMI更高(P<0.05)。

圖1 急性缺血性腦卒中患者腦微出血T2加權像

單因素分析結果表明，高血壓、高膽固醇血癥、腦卒中病史、SBP、DBP、WMLs分級和尿酸與CMBs的發生有關(P<0.05)，而其他因素則與CMBs的發生無關(P>0.05)；多變量分析顯示：尿酸、WMLs分級、腦卒中病史、高膽固醇血癥和高血壓均為CMBs發生的獨立預測因素，并且尿酸水平的OR值顯著高于其他指標(P<0.05)。

大量研究證實CMBs與顱內出血之間存在有密切的相關性[11-15]。早期研究已經表明，CMBs可能是顱內出血的一種典型的標志，因為CMBs與顱內出血具有相似的危險因素且兩者的組織病理學特征也高度相似[11,12]。最近的研究報道進一步證實了CMBs與顱內出血存在相關性[13-15]：CBMs與顱內出血發生部位的局部存在關聯；CMBs與顱內出血的出血量、發生和復發存在相關性；CBMs與華法林導致出血有相關性；溶栓后出血的轉化與CMBs存在相關性。據此，筆者可推測尿酸水平升高可能導致顱內出血的風險增加。本研究中發現尿酸和腦白質損害并并無明顯相關性，推測與本研究中腦白質損害程度分級不精確有關，本研究中腦白質損害是依據Fazekas量表分級，先前研究中腦白質的損害程度則采用定量方法計算。

綜上所述，在急性缺血性腦卒中患者中，血清尿酸水平升高與腦微出血之間存在相關關系，是腦微出血的獨立危險因素，因腦微出血與顱內出血密切相關，故推測尿酸可能是顱內出血的一種潛在的危險因素。但本研究也存在局限性，如為回顧性研究，無法對此病例進行篩選，排除有關感染因素，亦不能直接提供尿酸和CMBs相關的相關證據。

1 Mehrpour M,Khuzan M,Najimi N,et al.Serurm acid level in acute stroke patients.Med Islam Repub Iran,2012,26:66-72.

2 Patil TB,Pasari AS,Sargar KM,et al.Semm uric acid levels in acute ischemic stroke:a study of 100 patients.Neurol Res,2011,1:193-200.

3 趙亮,賈茹,胡亞軍,等.入院時尿酸水平和急性缺血性腦卒中出院結局不良的關.中國神經免疫學和神經病學雜志,2014,21:182-191.

4 Wu D,Wang L,Teng W,et al.Correlation of fatigue during the acute stage of stroke with serum uric acid and glucose levels,depression,and disability.Eur Neurol,2014,72:223-227.

5 Suda S,Katsumata T,Okubo S,et al.Low serum n-3 polyunsaturated fatty acid/n-6 polyunsaturated fatty acid ratio predicts neurological deterioration in japanese patients with acute ischemic stroke.Cerebrovasc Dis,2013,36:388-393.

6 Taheraghdam AA,Sharifipour E,Pashapour A,et al.Allopurinol as a preventive contrivance after acute ischemic stroke in patients with a high level of serum uric acid:a randomized,controlled trial.Med Princ Pract,2014,23:134-139.

7 Ofori SN,Odia OJ.Serum uric acid and target organ damage in essential hypertension.Vasc Health Risk Manag,2014,2:253-261.

8 Viazzi F,Parodi D,Leoncini G,et al.Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension.Hypertension,2005,45:991-996.

9 Tsioufis C,Chatzis D,Vezali E,et al.The controversial role of serum uric acid in essential hypertension:Relationships with indices of target organ damage.J Hum Hypertens,2005,19:211-217.

10 周君,李新,王紀佐,等.血尿酸與急性缺血性腦卒中及動脈粥樣斑塊的相關性研究.武警后勤學院學報(醫學版),2013,22:386-388.

11 Miedema I,Uyttenboogaart M,Koch M,et al.Lack of association between serum uric acid levels and outcome in acute ischemic stroke.J Neurol Sci,2012,319:51-55.

12 Heo SH,Lee SH.High levels of serum uric acid are associated with silent brain infarction.J Neurol Sci,2010,297:6-10.

13 Chiquete E,Ruiz-Sandoval JL,Murillo-Bonilla LM,et al.Serum uric acid and outcome after acute ischemic stroke:Premier study.Cerebrovasc Dis,2013,35:168-174.

14 Kimberly WT,Wang Y,Pham L,et al.Metabolite profiling identifies a branched chain amino acid signature in acute cardioembolic stroke.Stroke,2013,44:1389-1395.

15 Chamorro A,Amaro S,Castellanos M,et al.Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke (urico-ictus):A randomised,double-blind phase 2b/3 trial.Lancet Neurol,2014,13:453-460.

Studyonthecorrelationbetweenserumlevelsofuricacidandcerebralmicrobleedsinpatientswithacuteischemicstroke

LIUJianjun*,WANGJianmin,ZHONGGuangjuan*.

*JiugongHospitalofDaxingDistrict,Beijing100076,China

ObjectiveTo investigate the correlation between serum levels of uric acid and cerebral microbleeds (CMBs) in patients with acute ischemic stroke.MethodsThe demographic characteristics, clinical data including laboratory and image parameters about 212 patients with acute ischemic stroke who were admitted and treated in our hospital from Mar 2008 to May 2015 were retrospectively analyzed.The diagnosis of CMBs was performed by using T2*-weighted gradient-echo MRI.Using Logistic regression analysis to evaluate the independent correlation between uric acid and CMBs.ResultsAmong 212 patients with acute ischemic stroke, 94 patients had CMBs (44.3%).As compared with the patients without CMBs,the average age in patients with CMBs was older,and uric acid levels were higher, the probability with hypertension,anamnestic cerebral stroke history,WMLs grade and high total cholesterol was higher in patients with CMBs (P<0.05). As compared with those of patients in uric acid level 1 quantile group,the risks of patients with hypertension, hypercholesterolemia,heart diseases,CMBs were higher,moreover,the risks with higher blood pressure and bigger body mass index in uric acid level 1 quantile group were higher (P<0.05).The single factor analysis showed that high blood pressure, hypercholesterolemia, stroke history, SBP, DBP,WMLs grading and uric acid were closely correlated with the occurrence of CMBs (P<0.05).Moreover multivariate analysis showed that uric acid,WMLs classification,stroke history,hypercholesterolemia and high blood pressure were independent prediction factors of occurrence of CMBs,and the OR value of uric acid levels was significantly higher than that of the other indexes (P<0.05).ConclusionThe serum levels of uric acid are independent correlation factors of CMBs in patients with acute ischemic stroke.

uric acid; cerebral microbleeds; correlation; acute cerebral ischemic stroke

R 743.34

A

1002-7386(2017)21-3213-04

2017-04-09)

100076 北京市大興區舊宮醫院(劉建軍、仲光娟)；河北省邢臺市人民醫院神經內科(王建民)