國內(nèi)丙型肝炎治療藥物的臨床應(yīng)用

解放軍第302醫(yī)院（100039）田姍 郝竟琳 韓杰 張靜姝 陳倩 朱姍薇

丙型病毒性肝炎（簡稱丙肝）是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的傳染病，HCV 具有很強(qiáng)的傳染性，一旦感染很難治愈，極易發(fā)展為肝硬化或肝癌。在我國發(fā)病率和死亡率有越來越高的趨勢，因此防治形勢十分嚴(yán)峻，目前是全世界較為關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。

1 丙型肝炎流行特征及流行趨勢

1.1 丙型肝炎的流行趨勢 全球HCV感染約為2.8%，約1.85億，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬例。2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國1～59歲人群抗HCV流行率為0.43%，再加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1000萬例。其中HCV 1b和2a基因型較為常見，其中以1b型為主(56.8%)。發(fā)病率呈逐年上升趨勢，常年散發(fā)，每月均有病例發(fā)生，無明顯季節(jié)性變化[1][2]。從地域看，全球均有發(fā)病，中心市區(qū)發(fā)病率高于沿海地區(qū)，沿海地區(qū)發(fā)病率高于山區(qū)[1][3]；從年齡看，以30～39歲青壯年為主，發(fā)病率隨著年齡逐漸上升，女性發(fā)病高于男性[1][4]。發(fā)病病例以農(nóng)民居多[1][5]，其次是家務(wù)人員、待業(yè)者和工人[1]。

1.2 我國丙肝流行病學(xué)特征 我國丙肝流行病學(xué)特點(diǎn)可大致概括為“三高”及“三低”。所謂“三高”：第一是感染HCV后發(fā)展成慢性丙型肝炎的比例較高；第二是經(jīng)血傳播比例較高，特別是一些高危人群；第三是慢性丙型肝炎的癥狀比較隱匿，被稱為“沉默的殺手”，所以漏診率較高。所謂“三低”：第一是認(rèn)知程度低，我國對丙型肝炎的健康教育較少，因此一般公眾對丙型肝炎的認(rèn)知程度較低；第二是診斷率低，因?yàn)檎J(rèn)知程度低，起病隱匿，導(dǎo)致診斷率比較低；第三是接受抗病毒治療的比例低，目前只有不到2%的患者進(jìn)行了抗病毒治療。

2 丙型肝炎的診斷與治療目標(biāo)

2.1 丙型肝炎患者的癥狀及基因分型 丙肝患者很大一部分沒有任何癥狀，有些慢性丙肝患者甚至可以在20年間沒有任何明顯癥狀。一般潛伏期為1.5～2個月，經(jīng)過一段時間的潛伏期后，便出現(xiàn)肝炎的常見癥狀，如疲乏、身體無力、食欲減退、部分可出現(xiàn)黃疸等癥狀。患者常感覺右上腹部不適、惡心、嘔吐、食欲減退，而患者肝功能指標(biāo)多為正常或輕度異常。

丙型肝炎病毒（HCV）基因易變異，目前可至少分為6個基因型及多個亞型.按照國際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型（如1a、2b、3c等)。中國丙肝肝炎以基因1b型為主，在因條件限制，不能進(jìn)行基因分型時，宜按基因1型處理。

2.2 丙型肝炎的治療目標(biāo) 抗病毒治療的目標(biāo)是清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質(zhì)量。其中進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，可降低但不能避免肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生，需長期監(jiān)測肝癌的發(fā)生情況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進(jìn)一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率。

3 丙型肝炎的治療藥物

目前丙肝常用治療藥物主要有兩類，一類是生物制劑，如干擾素（IFN）、重組人干擾素（rIFN）、聚乙二醇干擾素（pe-gIFN）等；一類是口服小分子藥物，如利巴韋林（RBV）、新上市的專利藥物索非布韋（sofosbuvir，商品名：Sovaldi）等。本文選取聚乙二醇干擾素、索非布韋及達(dá)卡他韋加以簡要介紹。

3.1 派羅欣?（聚乙二醇干擾素α-2a注射液） 適用于治療成人慢性乙肝、丙肝。治療時最好與利巴韋林聯(lián)合使用，在對利巴韋林不耐受或禁忌時可以采用本品單藥治療。不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重性與普通干擾素α-2a相似，如發(fā)熱、類感冒癥狀、白細(xì)胞下降、血小板下降、肝纖維化及代償期肝硬化等。

附表1為997名經(jīng)派羅欣單藥治療或聯(lián)合利巴韋林治療后，達(dá)到SVR（持久性病毒學(xué)應(yīng)答，在隨訪期結(jié)束時（治療結(jié)束后24周）檢測不出HCV病毒，是丙肝病毒全面清除的金標(biāo)準(zhǔn)）的患者，歷經(jīng)5年的長期隨訪，僅有8例在平均2年后HCV RNA轉(zhuǎn)為陽性，且不排除他們屬于再次感染的可能性。這是派羅欣第一次證明治療獲得SVR的患者超過99%無復(fù)發(fā)。

根據(jù)Fried MW等人的研究，普通干擾素3MIU+1000/1200mg利巴韋林(n=428)，派羅欣180μg+1000/1200mg利巴韋林(n=437)，總療程均為48周。結(jié)果顯示派羅欣+利巴韋林對所有基因型和病毒載量的療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林的治療方案。見附表2。

在另一項(xiàng)研究中，Hadziyannis最早確立了丙肝治療根據(jù)基因型來確定療程及利巴韋林的劑量，但隨著治療的進(jìn)展，臨床又根據(jù)病人的具體情況推出了個體化治療策略。

根據(jù)Hadziyannis的研究，派羅欣180mg+利巴韋林1000～1200mg/天治療48周是基因1型的優(yōu)化治療方案，而基因2/3型患者只要24周療程，800mg/天利巴韋林劑量就足夠達(dá)到理想的療效。見附表3。

3.2 索非布韋（sofosbuvir，Sovaldi） 索非布韋是一種丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，適用于作為聯(lián)合抗病毒治療方案中的組合成分治療慢性丙肝(CHC)感染。于2013年12月6日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)在歐盟各國上市。該藥還未在中國上市。

索非布韋是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)針對1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高達(dá)（SVR）90%；針對2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為89%～95%；針對3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為61%～63%。值得一提的是，索非布韋的臨床試驗(yàn)還包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，療效也較顯著。

經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)可有效治療基因1、2、3或4型丙肝受試者，包括符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)正在等待肝移植的肝細(xì)胞癌受試者以及HCV/HIV-1合并感染受試者。

附表1 派羅欣單藥治療或聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎情況統(tǒng)計

附表2 派羅欣+利巴韋林與普通干擾素+利巴韋林兩種治療方案對所有基因型和病毒載量的療效對比

附表3 不同劑量利巴韋林用藥方案治療不同基因型丙肝的效果統(tǒng)計

附表4 達(dá)卡他韋和索非布韋治療丙型肝炎的用法及療效

3.3 達(dá)卡他韋（Daclatasvir） 達(dá)卡他韋是在英國和日本上市的一種治療丙肝的藥物，效果和治療周期與索非布韋較為相似。目前，美國正在研究達(dá)卡他韋的聯(lián)合用藥，但還沒有相關(guān)的上市消息。附表4列舉了達(dá)卡他韋和索非布韋的用法及療效對比。

已有研究顯示，索菲布韋+達(dá)卡他韋+利巴韋林聯(lián)合治療，對于不同分級的患者有著不同療效，而隨著級別升高，患者治療效果及預(yù)后都會隨之下降。但同時也顯示此聯(lián)合治療方案能在一定程度上減輕患者肝硬化，改善患者機(jī)體的整體水平[6]。

4 總結(jié)

中國大多數(shù)丙肝患者為基因1型，在沒有條件進(jìn)行基因分型檢查時宜按基因1型進(jìn)行治療，無論是否達(dá)到SVR至少應(yīng)治療48周。轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常的丙型肝炎患者，只要HCV RNA呈陽性，也要進(jìn)行治療。早期病毒學(xué)應(yīng)答對于丙肝的治療結(jié)局具有良好的預(yù)測價值。

《中國肝病防治指南》指出：干擾素是治療丙肝的有效藥物，包括普通干擾素、復(fù)合干擾素和聚乙二醇干擾素。聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案，足量的聚乙二醇干擾素α-2a的累積劑量對SVR至關(guān)重要。由于指南并未列舉索非布韋及達(dá)卡他韋，我國也還未上市，因此目前國內(nèi)臨床一線治療方案仍以干擾素聯(lián)合用藥為主。