雙烏止痛酊質量標準研究

蘇 華，錢文慧，廖 欣，白 汝，任海祥

（中國人民解放軍南京軍區南京總醫院制劑科，江蘇 南京 210002）

研究

雙烏止痛酊質量標準研究

蘇 華，錢文慧，廖 欣，白 汝，任海祥

（中國人民解放軍南京軍區南京總醫院制劑科，江蘇 南京 210002）

目的制訂雙烏止痛酊的質量標準。方法采用薄層色譜法對雙烏止痛酊中的制天南星、當歸及苯甲酰次烏頭原堿進行定性鑒別，同時對制劑中的毒性成分烏頭堿進行限量檢查；采用高效液相色譜法測定苯甲酰新烏頭原堿含量，色譜柱選用Inertsustain C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 m），以乙腈 －0.02 mol／L 的磷酸二氫鈉（25∶75）為流動相，檢測波長為 230 nm，柱溫為 30℃，流速為 1.0 mL ／min。結果雙烏止痛酊中制天南星、當歸及苯甲酰次烏頭原堿的定性鑒別專屬性強，烏頭堿限量測定符合規定；苯甲酰新烏頭原堿的檢測質量濃度在 0.012 44～0.099 52 g／L(r＝1.000 0，n＝5)范圍內與峰面積線性關系良好，平均加樣回收率為 99.36% ，RSD ＝2.45%(n＝9）。結論該方法操作簡單，準確可靠，可用于雙烏止痛酊的質量控制。

雙烏止痛酊；苯甲酰新烏頭原堿；質量標準；薄層色譜法；高效液相色譜法

雙烏止痛酊為我院院內制劑，是由制川烏、制草烏、制天南星、細辛、丁香、當歸、川芎等十幾味中藥通過滲漉法制成的外用酊劑，有效成分復雜多樣，臨床主要用于關節痛、腰腿痛、肩周炎等風濕痹痛的治療，同時對各種急性扭傷、挫傷等有效，具有祛風散寒、舒筋活絡、消炎止痛功效[1]。方中制川烏、制草烏中所含的烏頭類生物堿成分是制劑的毒／效成分，兩藥由生川烏、生草烏炮制而得，炮制后有毒的雙酯型生物堿類如烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等成分大部分水解轉變成苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿等單酯型烏頭堿[2－4]，而藥效并未發生改變。因此，雙烏止痛酊中既含有消炎鎮痛的有效成分單酯型烏頭堿，又含有毒性的雙酯型生物堿（如烏頭堿）?，F代研究中關于含制烏頭類毒／效成分的中成藥制劑的質控研究較少。本研究旨在制訂雙烏止痛酊的質量標準，建立薄層定性鑒別和高效液相色譜定量測定制劑中的多種有效成分，同時結合對主要毒性成分烏頭堿的限量測定來全面控制該制劑質量，以期為臨床安全使用烏頭類成分的制劑提供依據。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

LC－20A型高效液相色譜儀（日本島津公司）；KQ－250DB型數控超聲波清洗器（昆山超聲儀器有限公司）；FA1604S型電子天平（上海天平儀器廠）；AE240型電子分析天平（梅特勒－托利多儀器有限公司）。

1.2 試藥

當歸對照藥材（批號為 120927－201315），川芎對照藥材（批號為120918－201110），干姜對照藥材（批號為 120942－201309），烏頭堿對照品（批號為 110720－201111，純度為98.8%），苯甲酰次烏頭原堿對照品（批號為 111796－201303，純度為 97.5%），苯甲酰新烏頭原堿對照品（批號為111795－201303，純度為96.3%），均購自中國食品藥品檢定研究院；薄層層析硅膠G薄層板（青島海洋化工有限公司）；甲醇（色譜醇，美國TEDIA公司）；雙烏止痛酊（規格為每瓶60 mL，醫院自制，批號分別為 160509，160613，160711）；其余所用試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 薄層色譜鑒別

2.1.1 制川烏、制草烏

對制劑中制川烏、制草烏的有效成分苯甲酰次烏頭原堿進行薄層色譜鑒別。取本品10 mL，揮去乙醇，加乙醚20 mL使溶解，加氨試液 2 mL，超聲處理 30 min，濾過，濾液蒸干，殘渣加二氯甲烷1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取苯甲酰次烏頭原堿對照品，加異丙醇－三氯甲烷（1∶1）混合溶液制成每1 mL含1 mg的對照品溶液。按處方比例稱取除制川烏、制草烏以外的藥材，研細，按本品制備工藝及供試品溶液制備方法制成陰性對照品溶液。照薄層色譜法（2010年版《中國藥典（一部）》附錄Ⅵ B）試驗，吸取供試品溶液 15 μL、對照品溶液10 μL、陰性對照品溶液15 μL分別點于同一硅膠 G（市售）薄層板上，以正己烷 －乙酸乙酯 －甲醇（6.4∶3.6∶1）為展開劑，氨蒸氣飽和15 min后展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品溶液色譜中，在與對照品溶液色譜相應位置上顯相同顏色的斑點，而陰性對照品溶液色譜無此斑點(圖1)，表明處方中其他藥材對制川烏、制草烏的鑒別無干擾。在制劑有效期內，該鑒別均呈正反應，且3批樣品檢驗結果均滿意。

圖1 制川烏、制草烏中苯甲酰次烏頭原堿鑒別的薄層色譜圖

2.1.2 制天南星

按照2010年版《中國藥典（一部）》制天南星鑒別項下方法，選擇干姜作為觀察指標對制劑中的制天南星藥材進行薄層鑒別。取本品20 mL，揮去乙醇，加水30 mL使溶解，用乙醚振搖提取3次，每次15 mL，合并乙醚提取液，揮干，殘渣加甲醇1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取干姜對照藥材0.5 g，加乙醇50 mL，加熱回流1.5 h，濾過，濾液蒸干，同供試品溶液制備方法制成對照藥材溶液。按處方比例稱取本制劑中除制天南星和干姜以外的藥材，研細，按本品制備工藝及供試品溶液制備方法制成陰性對照品溶液。照薄層色譜法（2010年版《中國藥典（一部）》附錄Ⅵ B）試驗，吸取供試品溶液 15 μL、對照品溶液10 μL、陰性對照品溶液15 μL，分別點于同一硅膠G（市售）薄層板上，以環己烷－乙醚－丙酮－冰醋酸（40 ∶10 ∶5 ∶0.5）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品溶液色譜中，在與對照藥材溶液色譜相應位置上顯相同顏色斑點，而陰性對照品溶液色譜中無此斑點(圖2)，表明處方中其他藥材對制天南星的鑒別無干擾。在制劑有效期內，該鑒別均呈正反應，且3批樣品檢驗結果均滿意。

圖2 制天南星鑒別的薄層色譜圖

2.1.3 當歸

按照2010年版《中國藥典（一部）》“當歸”鑒別項下方法，選擇當歸和川芎作為觀察指標對制劑中的當歸藥材進行薄層鑒別。取本品10 mL，揮去乙醇，加水30 mL使溶解，用正丁醇振搖提取3次，每次10 mL，正丁醇提取液蒸干，殘渣加甲醇1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取當歸與川芎對照藥材各0.5 g，加75%乙醇50 mL，加熱回流1 h，濾過，蒸干，殘渣加水30 mL使溶解，用正丁醇振搖提取3次，同供試品溶液制備方法分別制成當歸對照藥材溶液與川芎對照藥材溶液。按處方比例稱取除當歸和川芎以外的藥材，研細，按本品制備工藝及供試品溶液制備方法制成陰性對照品溶液。照薄層色譜法（2010年版《中國藥典（一部）》附錄Ⅵ B）試驗，吸取供試品溶液、對照藥材溶液、陰性對照品溶液各20 μL，分別點于同一硅膠G（市售）薄層板上，以正己烷－乙酸乙酯（9 ∶1）為展開劑，展開，晾干，在紫外光燈（365 nm）下檢視。供試品溶液色譜中，在與對照藥材溶液色譜相應位置上顯相同顏色熒光斑點，而陰性對照品溶液色譜中無此斑點(圖3)，表明處方中其他藥材對當歸的鑒別無干擾。在制劑有效期內，該鑒別均呈正反應，且3批樣品檢驗結果均滿意。

圖3 當歸鑒別的薄層色譜圖

2.2 烏頭堿限量測定

烏頭堿是存在于生川烏、生草烏等植物中的主要毒性成分，口服純烏頭堿0.2 mg即可中毒。雙烏止痛酊處方中雖然使用的是制川烏、制草烏兩味中藥，但仍存在一定的毒性成分。為進一步確保用藥安全，參照2010年版《中國藥典（一部）》“成方制劑”及相關文獻中關于烏頭堿限量的規定[5－6]對雙烏止痛酊中的烏頭堿進行含量限度檢查。取本品40 mL，揮去乙醇，加乙醚－二氯甲烷混合液（3 ∶1）50 mL 溶解，加氨試液 4 mL，密塞，搖勻，放置過夜；振搖1 h，濾過，殘渣用乙醚－二氯甲烷混合液（3 ∶1）洗滌 3 次（20，10，10 mL），合并濾液，濾液蒸干，殘渣加甲醇1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取烏頭堿對照品，加甲醇制成每1 mL含1.0 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（2010年版《中國藥典（一部）》附錄Ⅵ B），吸取供試品溶液 12 μL、對照品溶液2 μL，分別點于同一硅膠G（市售）薄層板上，以正己烷－乙酸乙酯 －甲醇（6.4 ∶3.6 ∶1）為展開劑，氨蒸氣飽和15 min后展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品溶液色譜中，在與對照品溶液色譜相應位置上不出現斑點(圖4)，符合規定。在制劑有效期內，3批樣品檢驗結果均滿意。

2.3 檢查

3批樣品均符合酊劑項下有關的各項規定（2010年版《中國藥典（一部）》附錄ⅠN）。

2.4 苯甲酰新烏頭原堿含量測定(高效液相色譜法)

2.4.1 色譜條件[6]與系統適用性試驗

色譜柱：InertsustainC18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈 － 0.02 mol／L 磷酸二氫鈉（25 ∶75）；檢測波長：230 nm；柱溫：30 ℃；流速：1.0 mL ／min；進樣量：20 μL。理論板數按苯甲酰新烏頭原堿峰計算不低于20 000。

圖4 烏頭堿限量測定的薄層色譜圖

2.4.2 溶液制備

稱取苯甲酰新烏頭原堿對照品適量，精密稱定，置100 mL容量瓶中，加入0.05%鹽酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，配制成含苯甲酰新烏頭原堿0.124 4 g／L的對照品貯備液；精密吸取苯甲酰新烏頭原堿對照品貯備液4 mL，置10 mL容量瓶中，加0.05%鹽酸甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密吸取本品8 mL，置10 mL容量瓶中，加0.05%鹽酸甲醇至刻度，過濾，取續濾液，作為供試品溶液。按處方比例和供試品制備工藝，不加制川烏和制草烏制成陰性樣品，按照供試品溶液的制備方法制備陰性對照品溶液。

2.4.3 測定法

精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。

2.4.4 方法學考察

專屬性試驗：精密吸取 2.4.2項下 3種溶液各20 μL，按擬訂方法測定，記錄色譜圖，見圖5。供試品溶液色譜中，在與對照品溶液色譜相應保留時間處均有相應的色譜峰出現，而陰性對照品溶液則無此峰，表明陰性對照無干擾。

線性關系考察：分別精密吸取對照品貯備液1.0，2.0，4.0，6.0，8.0 mL，置 10 mL 容量瓶中，用0.05% 鹽酸甲醇溶液稀釋至刻度，按擬訂色譜條件進樣測定，以對照品質量濃度（X）為橫坐標、峰面積（Y）為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程 Y＝27 431.8 X－36 696.5，r＝1.000 0（n＝5）。結果表明，苯甲酰新烏頭原堿質量濃度在 0.012 44～0.099 52 g／L范圍與峰面積線性關系良好。

精密度試驗：取2.4.2項下對照品溶液，按擬訂色譜條件連續進樣5次，測定峰面積。結果的 RSD為0.96%（n ＝5），表明儀器精密度良好。

穩定性試驗：取同一批（批號為160613）樣品，依法制備供試品溶液，常溫下分別于 0，1，2，4，6，8 h 時進樣，記錄峰面積。結果苯甲酰新烏頭原堿峰面積在4 h內較穩定；到6 h時開始下降，同時峰形也變差，但 RSD值（2.58%）仍符合規定，表明供試品溶液在6 h內穩定性良好；到8 h時峰面積進一步降低，總結原因，可能跟本方法選擇的溶劑有關。苯甲酰新烏頭原堿在甲醇中不穩定，而在三氯甲烷或二氯甲烷中較穩定，但前期試驗表明，在本研究中的流動相下，采用三氯甲烷作溶劑，供試品溶液色譜峰形較差，故本研究中采用0.05%甲醇作為溶劑。在酸性甲醇中樣品的穩定性增加，但僅在6 h內結果穩定。

重復性試驗：取同一批（批號為160613）樣品5份，依法制備供試品溶液，進樣測定。結果的 RSD為1.60%（n＝5），表明方法重復性良好。

圖5 雙烏止痛酊高效液相色譜圖( ＝230 nm)

加樣回收試驗：精密吸取已知含量的樣品（批號為160613）4 mL，共 9份，分別置10 mL容量瓶中，分別精密加入對照品貯備液1，2，3 mL，按供試品溶液制備方法制備溶液，精密吸取溶液各20 μL，注入色譜儀，測定含量，計算回收率。結果見表1。

表1 苯甲酰新烏頭原堿加樣回收試驗結果（n＝9）

檢測限與定量限測定：將對照品溶液逐漸稀釋，進樣分析，當信噪比（S／N）＝3時即為最低檢測限，當S／N＝10時即為最低定量限。擬訂的色譜條件下，苯甲酰新烏頭原堿的最低檢測限為128 ng，最低定量限為327 ng。

2.4.5 樣品含量測定

取3批雙烏止痛酊（批號分別為 160509，160613，160711），依法制備供試品溶液，進樣測定。結果3批樣品中苯甲酰新烏頭原堿含量依次為 37.40，45.23，45.30 μg／mL。綜合測定結果，最終確定本品每 1 mL 含制川烏、制草烏以苯甲酰新烏頭原堿計不得低于20 μg。

3 討論

3.1 薄層色譜鑒別

雙烏止痛酊的有效成分復雜多樣，制川烏、制草烏、制天南星等藥材中含有的生物堿類成分具有消炎鎮痛、抗菌殺病毒的功效[7－8]，而其中當歸、川芎等藥材中含有的阿魏酸、藁本內酯等有效成分可以發揮舒筋活絡、祛瘀定痛的功效[9－10]。因此，本研究中選擇與制劑療效相關的制川烏、制草烏以及制天南星、當歸作為定性鑒別的重要指標。在制訂制川烏、制草烏的薄層色譜標準時，根據前期液相含量測定的結果（苯甲酰新烏頭原堿的含量最高，其次是苯甲酰次烏頭原堿和苯甲酰烏頭原堿），首先選擇苯甲酰新烏頭原堿為對照品，樣品和對照品斑點均很清晰，但可能由于該制劑成分復雜，故制劑陰性位置處存在疑似干擾，重復試驗仍存在同樣的問題。進一步選擇苯甲酰次烏頭原堿為對照品，供試品溶液色譜中，與對照品溶液色譜相應保留時間處顯相同顏色的斑點，且陰性對照無干擾。因此，本研究中制川烏、制草烏的薄層定性鑒別以苯甲酰次烏頭原堿為對照品。

3.2 流動相及檢測指標的選擇

雙烏止痛酊處方中含有制川烏、制草烏以及元胡、干姜、天南星等多味中藥，成分十分復雜。其中制川烏、制草烏為方中君藥，因此研究之初擬通過測訂制川烏及制草烏的有效成分苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿的含量來控制制劑的質量。首先參照2010年版《中國藥典（二部）》中川烏藥材中關于苯甲酰新烏頭原堿的含量測定方法進行了選擇試用：流動相A為乙腈 －四氫呋喃（25 ∶15），流動相 B 為 0.02 mol／L的醋酸銨緩沖液（每1 000 mL加入冰醋酸0.5 mL），梯度洗脫（0～48 min，15% ～26%A；48～48.1 min，26% ～35%A；48.1～58min，35%A；58.1～65min，35% ～15%A）。按照此梯度時，苯甲酰新烏頭原堿出峰時間合適，但峰形稍有拖尾，而苯甲酰烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿分離度不好，進一步的試驗發現，此流動相下制劑中其他成分干擾陰性樣品出峰；選擇乙腈－0.02 mol／L的磷酸二氫鈉（45∶55）為流動相時，發現苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿出峰時間稍快，且樣品峰分離度不好；進一步調整流動相比例為乙腈 －0.02 mol／L 的磷酸二氫鈉（25 ∶75），樣品峰出峰時間合適，分離度等條件都較好，且后續試驗證明在此流動相下陰性樣品無干擾，故選擇其為最佳流動相。

在上述流動相條件下，對制劑的樣品含量進行了初步測定，發現雙烏止痛酊中苯甲酰新烏頭原堿含量為47 μg／mL，而苯甲酰烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿的含量較少，僅分別為 4.72 μg ／mL 和 13.76 μg／mL，已接近樣品的定量限的下限?？紤]到藥材本身產地及批次的差異，以及車間大生產的實際，為日后快速準確地檢定樣品，最終決定選擇該制劑中含量較多的苯甲酰新烏頭原堿的含量作為質量控制指標。

3.3 檢測波長的選擇

用紫外分光光度計對苯甲酰新烏頭原堿對照品溶液進行全波長掃描，發現苯甲酰新烏頭原堿的最大吸收波長為230 nm，故取其為檢測波長。

3.4 樣品溶劑及提取方法的選擇

烏頭堿類生物堿結構不穩定，文獻報道，純甲醇、無水乙醇、乙酸乙酯等多種溶劑均能使其結構轉化，使檢測結果不易重復[2，11－12]。因此，參閱文獻[6，13 － 14]，比較了常用的異丙醇－三氯甲烷（1∶1）和0.05%鹽酸甲醇2種溶劑對樣品峰形及穩定性的影響，發現采用前者溶解的供試品峰形較差，并且曲線波動較大，故采用0.05%鹽酸甲醇作為溶劑較合適。后續樣品的穩定性研究中，發現樣品在酸性甲醇中穩定性良好，但僅在6 h內結果穩定。

對于樣品的處理方法，前期的含量測定結果顯示樣品中苯甲酰新烏頭原堿含量約為45 μg／mL，含量并不高。故首先考慮將樣品在40℃以下低溫蒸干，然后用0.05%鹽酸甲醇溶解后濃縮定容，作為供試品溶液液。試驗結果顯示，低溫濃縮法處理的樣品峰形欠佳，同時由于烏頭堿類生物堿的結構特點，導致所測樣品中的少量新烏頭堿遇熱就會水解成苯甲酰新烏頭原堿，同時，苯甲酰新烏頭原堿在受熱的情況下本身也會部分水解。因此，該處理方法所測的含量并不準確。進一步對樣品采用簡單地直接稀釋處理方法，發現該方法下樣品峰形較好，曲線也較平穩，同時所測得的含量值更接近理論投料含量。因此，經過比較和試驗，本研究中采取將樣品稀釋作為最終的樣品處理方式。該方法簡單易操作，同時也避免了濕熱可能導致的水解，使樣品含量值更穩定和準確。

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Quality Standard of Shuangwu Zhitong Tincture

Su Hua， Qian Wenhui，Liao Xin， Bai Ru，Ren Haixiang
（Department of Preparation Division，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command of PLA，Nanjing，Jiangsu，China 210002）

Objective To establish the quality standard of Shuangwu Zhitong Tincture.Methods TLC method was adopted for the qualitative identification ofRhizoma Arisaematis，Angelica Sinensis and benzoylhypaconine in Shuangwu Zhitong Tincture and the limited quantity of aconitine was determined.HPLC method was used to determine the content of benzoylmesaconitine in Shuangwu Zhitong Tincture，the Inertsustain C18column （250 mm × 4.6 mm，5 μm） was adopted，the mobile phase system was acetonitrile－0.02 mol／L NaH2PO4（25 ∶75），the detection wavelength was set at 230 nm,the column temperature was 30 ℃ ,and the flow rate was 1.0 mL ／min.Results The qualitative identification ofRhizoma Arisaematis， Angelica Sinensis，and benzoylhypaconine in Shuangwu Zhitong Tincture was specific，the limited quantity of aconitine accorded with the regulations.The liner range of benzoylmesaconitine was 0.012 44 －0.099 52 g／L，r＝1.000 0(n ＝5），and the average recovery was 99.36% ，RSD ＝2.45% （n ＝9）.Conclusion The method is simple，accurate and reliable，which can be used for the quality control of Shuangwu Zhitong Tincture.

Shuangwu Zhitong Tincture；benzoylmesaconitine；quality standard；TLC；HPLC

R284.1

A

1006－4931(2017)20－0001－05

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.20.001

全軍醫療機構制劑標準提高科研專項課題重點項目[14ZJZ08]。

蘇華（1978－），女，碩士研究生，主管藥師，研究方向為醫院制劑學和靶向制劑學，（電子信箱）suhuash＠sina.com。

任海祥（1966－），男，碩士研究生，副主任藥師，研究方向為醫院制劑學，（電話）025－80860166（電子信箱）rhx1111＠sina.cn。

2017－07－10)