大數(shù)據(jù)在臨床藥學(xué)的相關(guān)應(yīng)用與展望

楊謹(jǐn)成，王會凌，費(fèi)小非

（國家癌癥中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100021）

·專論·

大數(shù)據(jù)在臨床藥學(xué)的相關(guān)應(yīng)用與展望

楊謹(jǐn)成，王會凌，費(fèi)小非

（國家癌癥中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100021）

目的通過闡述大數(shù)據(jù)給臨床研究帶來的思維變革，為臨床藥學(xué)學(xué)科發(fā)展提供新思路、新方法。方法查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)特征和臨床藥師現(xiàn)狀，探討大數(shù)據(jù)分析模式與臨床藥學(xué)研究的切入點(diǎn)及應(yīng)用，以及臨床藥學(xué)大數(shù)據(jù)架構(gòu)的創(chuàng)建和處理方案、實(shí)施的一般方法，同時分析健康大數(shù)據(jù)資料的新來源。結(jié)果大數(shù)據(jù)對提高疾病診療質(zhì)量有很大潛力。大數(shù)據(jù)在臨床藥學(xué)中藥品不良反應(yīng)、長期用藥、聯(lián)合用藥、藥物相互作用、個體化給藥等研究方面有很好切入點(diǎn)，可有效提高用藥合理性、個體化精準(zhǔn)用藥、改善患者預(yù)后。結(jié)論大數(shù)據(jù)研發(fā)尚處于初步階段，探索基于大數(shù)據(jù)的解決方案，是目前促進(jìn)臨床藥學(xué)學(xué)科發(fā)展的有效途徑，提升臨床藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量和開拓臨床藥師發(fā)展空間的重要手段，對臨床藥師的專業(yè)素質(zhì)也提出了更高要求。

大數(shù)據(jù)；臨床藥師；臨床藥學(xué)

《大數(shù)據(jù)時代》指出：一種新的分析、處理數(shù)據(jù)的方式正在悄然改變我們的思維方式，讓我們以新的方式方法去認(rèn)識、理解世界[1]。大數(shù)據(jù)不再追求精確度和因果關(guān)系，而是承認(rèn)混雜性，探索相關(guān)關(guān)系。在醫(yī)藥領(lǐng)域，利用大數(shù)據(jù)的研究方法，可以幫助臨床藥師分析處理海量病案數(shù)據(jù)、分析用藥信息。

1 大數(shù)據(jù)對臨床藥學(xué)研究的意義

1．1 大數(shù)據(jù)的特點(diǎn)

大數(shù)據(jù)時代給數(shù)據(jù)本身帶來了3個轉(zhuǎn)變。

數(shù)量更多：需要分析某個現(xiàn)象／事件更多的相關(guān)數(shù)據(jù)，甚至是全體數(shù)據(jù)；在處理全體數(shù)據(jù)情況下，所得結(jié)果就是真實(shí)世界的情況。

內(nèi)容更繁雜：由于研究的相關(guān)方面、數(shù)據(jù)的形式和獲得方式多種多樣，數(shù)據(jù)本身就更繁雜，這就要求采集者必須容納數(shù)據(jù)的多樣性。

相關(guān)性更易得：由于涉及到研究數(shù)據(jù)的各個方面，事物本身的內(nèi)在特性和外部聯(lián)系就顯而易見[1]。

1．2 臨床大數(shù)據(jù)的特點(diǎn)

符合大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：1)醫(yī)院及患者的年數(shù)據(jù)量巨大(volume)，包括醫(yī)院的年門急診量、年住院量、年手術(shù)量，同類患者的各類檢查、用藥種類及方案、病史用藥史，患者個體化給藥情況、各種檢查結(jié)果、護(hù)理、生活習(xí)性，相互交織影響。由于就診患者人次增多，數(shù)據(jù)量增長快，需要對患者、疾病的處理響應(yīng)速度也需要加快(velocity)。2)數(shù)據(jù)來源及形式多樣(variety)，描述文本、圖片影像、視頻、甚至基因序列數(shù)據(jù)并存。有的數(shù)據(jù)如常規(guī)的檢查項(xiàng)目、用藥記錄及預(yù)后、護(hù)理記錄，數(shù)據(jù)量大，需綜合評估才能得出結(jié)論，體現(xiàn)其潛在價值(value)[1－3]。

自身特點(diǎn)：1)當(dāng)前病歷記錄的是絕大部分相同或類似患者的情況，對此部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析可以描述臨床用藥的群體特征；2)病歷記錄中，用藥醫(yī)囑可反映該醫(yī)院或該領(lǐng)域醫(yī)生的選擇傾向，也可提示用藥方案或某種藥品在治療中的價值；3)臨床大數(shù)據(jù)的評估指標(biāo)中，臨床藥師的首要任務(wù)是關(guān)注合理用藥，即藥物使用的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性，而藥物的使用情況與患者病情的進(jìn)展一并記錄在病歷資料中[4－5]；4)臨床數(shù)據(jù)有其特定的管理標(biāo)準(zhǔn)[6]。

病歷數(shù)據(jù)的自身缺點(diǎn)：1)準(zhǔn)確性較低，同一事件數(shù)據(jù)描述方法多樣、錄入可能錯誤、某些數(shù)據(jù)前后不一致；2)相關(guān)數(shù)據(jù)缺失多，完整性較差，尤其是患者預(yù)后的治療評價信息的缺失；3)描述性語言標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一[2]。考慮到這些數(shù)據(jù)在隨機(jī)抽樣小數(shù)據(jù)模型中難以發(fā)揮作用，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該充分利用電子病歷(electronic medical record，EMR)系統(tǒng)和健康數(shù)據(jù)庫，提高藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量，深入臨床藥學(xué)工作。

2 醫(yī)院臨床藥師的現(xiàn)狀

作為醫(yī)院的“三駕馬車”(醫(yī)、藥、護(hù))之一，臨床藥學(xué)是藥劑科發(fā)展的重點(diǎn)方向，也是醫(yī)院藥學(xué)未來發(fā)展的重點(diǎn)。目前，我國醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展存在的問題在于：醫(yī)院對藥學(xué)的重視程度不夠；臨床藥師與臨床藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)設(shè)備條件欠缺；藥劑人員的知識結(jié)構(gòu)、科研能力、業(yè)務(wù)能力有待提高；藥劑科的管理模式有待改革等[7]。“以患者為中心”，提高臨床服務(wù)質(zhì)量是藥師核心價值的重要體現(xiàn)，也是臨床藥學(xué)學(xué)科發(fā)展的主要方向[8]。通過大數(shù)據(jù)應(yīng)用、病歷資料分析，為臨床藥師開辟了一條新的科研、工作模式。這不僅要求臨床藥師具有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的能力，還要有用藥判斷和療效評估的能力，從而有助于提高臨床藥學(xué)學(xué)科水平和促進(jìn)學(xué)科發(fā)展進(jìn)步。

3 大數(shù)據(jù)分析模式在臨床藥師科研、工作中的應(yīng)用

3．1 優(yōu)勢

利用傳統(tǒng)方法進(jìn)行聯(lián)合用藥的綜合評價的局限性在于：1)由于各種藥品組合數(shù)量龐大，臨床試驗(yàn)又需要較多的科研經(jīng)費(fèi)，不可能對每個種類和劑量的組合進(jìn)行一一對照研究，很多情況可能被忽略，因此使用傳統(tǒng)的以隨機(jī)、對照、雙盲(RCT)為基礎(chǔ)的方法研究耗費(fèi)資源多且進(jìn)展緩慢。2)傳統(tǒng)方法處理的角度僅是在確定入組條件的情況下，對兩種不同聯(lián)合用藥方案進(jìn)行一維比較，無法綜合各方面因素進(jìn)行全方位多維度的篩選和對比。病歷中的癥狀收集帶有很強(qiáng)的主觀性，準(zhǔn)確性很大程度上取決于臨床醫(yī)師的學(xué)識與經(jīng)驗(yàn)；癥狀變量繁多且具有復(fù)雜的相關(guān)性[9]。這需要將各維度的因素聯(lián)系起來分析才能得到客觀準(zhǔn)確的結(jié)果。

如果能對某一類疾病或某一類患者病歷資料以大數(shù)據(jù)分析方法進(jìn)行全方位分析比較，轉(zhuǎn)化為有效的科研數(shù)據(jù)，將節(jié)約大量研究成本，加快研究速度。大數(shù)據(jù)能克服傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的缺點(diǎn)，能快速、準(zhǔn)確、低耗地對藥物使用、臨床療效進(jìn)行評估。大數(shù)據(jù)需要接受的是全體數(shù)據(jù)，包括混雜和非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)量足夠的情況下，通過電子化、規(guī)范化，這些數(shù)據(jù)之間可形成相互印證、相互補(bǔ)充、相互校正的模式，可彌補(bǔ)對目前臨床病歷現(xiàn)有的一些主要缺陷，從而開展臨床藥學(xué)研究[10]。

3．2 應(yīng)用

3．2．1 藥品不良反應(yīng)(ADR)評價

目前，我國采用的ADR自發(fā)呈報(bào)程序是藥物上市后監(jiān)測的最簡單、常用的形式，是建立數(shù)據(jù)庫、收集數(shù)據(jù)、利用大數(shù)據(jù)的正面例子。其他呈報(bào)程序，如集中監(jiān)測系統(tǒng)、記錄連接系統(tǒng)、藥物流行病學(xué)研究等存在費(fèi)用高、花費(fèi)人力物力多、代表性不強(qiáng)、延時長等缺點(diǎn)[11]。大數(shù)據(jù)模式下，信息反饋后，通過綜合評估、校正，臨床藥師鑒別可避免的ADR并早期監(jiān)管和高風(fēng)險(xiǎn)藥物患者。藥師可以基于電子病歷中患者的醫(yī)療史、用藥史、生活習(xí)性、ADR發(fā)生事件的環(huán)境、選擇性病因?qū)W及文獻(xiàn)綜述，以時間軸為導(dǎo)線，對藥物治療進(jìn)行多因素綜合立體評價[12－13]。

3．2．2 藥物長期、聯(lián)合使用與藥物相互作用分析

長期用藥和聯(lián)合用藥過程中常見藥物相互作用的問題，相關(guān)數(shù)據(jù)的采集是臨床藥師的工作重點(diǎn)。建立藥歷是臨床藥師的重要工作內(nèi)容，也是收集患者用藥信息大數(shù)據(jù)的重要方法。臨床藥學(xué)服務(wù)過程中，臨床藥師通過詢問患者的現(xiàn)病史和既往史，記錄患者使用過的藥品，建立門診藥歷，為長期隨訪患者的相關(guān)數(shù)據(jù)采集奠定基礎(chǔ)。書寫藥歷時，除患者個體基本特征和治療方案外，在藥物的治療記錄中應(yīng)對用藥時間、藥物名稱、用法用量進(jìn)行詳細(xì)記錄，保證結(jié)果的規(guī)范和準(zhǔn)確[14]。同時，整理住院患者人口學(xué)信息、用藥信息、診療信息、檢查結(jié)果，使這些信息電子化、規(guī)范化，綜合整理這些聯(lián)用方案和患者靶器官情況、其他合并癥等病理生理狀況。

長期用藥：近10年來，大量研究從劑量、療程、骨折部位等多方面評價了質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)誘發(fā)骨折、胃腸道腫瘤、嗜中性白細(xì)胞減少癥等其他風(fēng)險(xiǎn)[15]。這種從已報(bào)道的文獻(xiàn)／實(shí)踐中綜合觀察分析的分析方法已經(jīng)開始應(yīng)用大數(shù)據(jù)相關(guān)性研究的方法。

聯(lián)合用藥：如抗高血壓的二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)用藥方案指南的制訂[16]。非甾體抗炎藥(NSAIDs)與抗高血壓藥使用在老年患者人群中十分普遍[17]。藥物聯(lián)用方案的選擇，應(yīng)同時考慮各類藥物的降壓效果和相應(yīng)的不良反應(yīng)，靶器官耐受情況、合并癥、生理生化代謝異常及相互作用等。大數(shù)據(jù)的分析模式就是要找出ADR、生化檢測結(jié)果等因素與療效的關(guān)系。

藥物相互作用：目前，對不能使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的其他聯(lián)合治療方案尚未達(dá)成一致。有學(xué)者綜述了24年來的各類文獻(xiàn)，認(rèn)為該情況應(yīng)該考慮體質(zhì)量、低血糖風(fēng)險(xiǎn)并且對危險(xiǎn)人群進(jìn)行個體化治療，若不了解聯(lián)用藥物之間的相互作用尤其是降血糖方面的協(xié)同或拮抗作用，則可導(dǎo)致血糖控制不佳，從而影響疾病的治療[18]。收集大量相關(guān)文獻(xiàn)的研究方法，縱向比較相關(guān)結(jié)果，體現(xiàn)了大數(shù)據(jù)的大容量(volume)特性，納入的數(shù)據(jù)越多，分析的角度越全面，得出的結(jié)論越準(zhǔn)確。

3．2．3 個體化給藥方案設(shè)計(jì)

抗腫瘤藥物的治療窗一般都比較窄，藥物相關(guān)的毒性和抗腫瘤治療效果在不同患者中差異明顯。因此，選擇和優(yōu)化個體化治療方案成為臨床治療的新趨勢。群體分析和Bayesian方法更能支持方案優(yōu)化，因?yàn)槿后w分析不僅收集了實(shí)驗(yàn)設(shè)置中富集的數(shù)據(jù)，同時還收集了例行臨床設(shè)置中零散的數(shù)據(jù)[19－20]。個體化給藥方案是基于大量病例參數(shù)的結(jié)果。大數(shù)據(jù)“樣本＝總體”的思路，可最大程度上精確化最初的參數(shù)，有利于更好設(shè)計(jì)個體化給藥方案。如果前期納入的是研究對象的全體數(shù)據(jù)(大數(shù)據(jù))，那么這種通過后期模型制訂的個體化給藥方案就非常準(zhǔn)確，實(shí)驗(yàn)預(yù)測的精確性將會得到很大的提高。

3．2．4 合理用藥建議

基于前期對藥物使用的大數(shù)據(jù)研究結(jié)果，藥師可總結(jié)出某種疾病的常規(guī)用藥規(guī)律、某種藥物常見的治療效果和ADR、某類醫(yī)生的用藥習(xí)慣及患者預(yù)后等臨床信息；針對常見的臨床用藥不合理情況，面向醫(yī)護(hù)人員，臨床藥師可定期開展藥學(xué)知識講座；而對于患者，臨床藥師可定期或不定期進(jìn)行合理用藥宣傳。針對患者進(jìn)行用藥評估，針對臨床藥歷進(jìn)行用藥質(zhì)量評價，提供循證藥物信息和治療進(jìn)展，通過數(shù)據(jù)的積累、總結(jié)分析，以便針對不同患者進(jìn)行差異化治療[21]。

4 臨床大數(shù)據(jù)的研究方法

4．1 大數(shù)據(jù)的一般研究方法

一般情況下，電子數(shù)據(jù)從獲取到?jīng)Q策需要經(jīng)過數(shù)據(jù)提取、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、數(shù)據(jù)建模及挖掘，數(shù)據(jù)模型評價及優(yōu)化等過程，形成“知識”后，才能成為決策的依據(jù)[2]。其中，最重要、最基礎(chǔ)的是數(shù)據(jù)的來源及挖掘。目前臨床大數(shù)據(jù)的分析方法處于初始階段，尚無統(tǒng)一的模式；大數(shù)據(jù)得到的臨床分析結(jié)果，還需由臨床科研工作者確認(rèn)、證實(shí)分析方法的正確性[22]。大數(shù)據(jù)雖然允許不精確，但還是要減少錯誤、保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，剔除一定的垃圾數(shù)據(jù)，以維護(hù)數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。

4．2 大數(shù)據(jù)架構(gòu)的建立[23]

見表1。

表1 大數(shù)據(jù)架構(gòu)的建立

4．3 臨床大數(shù)據(jù)的實(shí)施步驟

確立研究目標(biāo)：是分析某一類藥物的治愈率還是不良反應(yīng)發(fā)生率，是分析藥物對某一類特殊人群還是對某種特定不相關(guān)癥狀的療效。

確定評價指標(biāo)：可參照循證藥學(xué)的證據(jù)等級，確定分析對象的相關(guān)性。

關(guān)鍵技術(shù)系統(tǒng)設(shè)計(jì)：即技術(shù)選型和技術(shù)切入，即按照多樣性、容量性或速度型進(jìn)行切入分析。

試用和評估：進(jìn)行已知結(jié)果的關(guān)系分析，驗(yàn)證系統(tǒng)設(shè)計(jì)和技術(shù)選型的正確性。

推廣：將經(jīng)過驗(yàn)證的分析系統(tǒng)推廣到其他類似的研究目標(biāo)中[2]。

5 醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的新來源

除醫(yī)院病歷等數(shù)據(jù)是常規(guī)來源外，在互聯(lián)網(wǎng)時代，數(shù)據(jù)還有許多新的來源[24－25]。作為智能手機(jī)和上網(wǎng)瀏覽的副產(chǎn)品，作為實(shí)時監(jiān)測，這些健康數(shù)據(jù)可以作為醫(yī)院數(shù)據(jù)的補(bǔ)充。

大數(shù)據(jù)是研究對象各個方面數(shù)據(jù)的總集。例如，將定期體檢結(jié)果與個人消費(fèi)數(shù)據(jù)(如信用卡數(shù)據(jù)、個人財(cái)務(wù)支出)結(jié)合，能發(fā)現(xiàn)生活特點(diǎn)與健康的關(guān)系，指導(dǎo)健康消費(fèi)。在醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，若再加上移動終端，能隨時隨地對人們進(jìn)行機(jī)體數(shù)據(jù)監(jiān)測，幫助發(fā)現(xiàn)潛在疾病威脅，加快患者突發(fā)疾病的處理速度等。

新的設(shè)備(如智能手環(huán))和智能手機(jī)的應(yīng)用程序，能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)追蹤記錄身體活動的功能，從而構(gòu)成了一個新的人口健康大數(shù)據(jù)源。通過電子健康檔案和電子病歷建立健康大數(shù)據(jù)[26－27]。通過“量化自我”“追蹤自我”，收集和分析自身的數(shù)據(jù)信息，如果結(jié)合電子病歷的健康信息，這些數(shù)據(jù)可用來進(jìn)行身體活動如何影響健康的研究，挖掘分析這些數(shù)據(jù)得到個體的健康信息并進(jìn)行疾病預(yù)警，從而將影響健康的因素進(jìn)行關(guān)聯(lián)，更好地進(jìn)行健康指導(dǎo)[28]。

借助或佩戴專門的設(shè)備，可每天隨時獲得自己的脈搏、呼吸、血壓、血糖以及睡眠等數(shù)據(jù)，甚至是根據(jù)不同的身體條件，個性化定制一系列身體生理指標(biāo)，并可將這些測量結(jié)果發(fā)送到智能設(shè)備終端進(jìn)行分析與處理，或直接傳送給醫(yī)療機(jī)構(gòu)，再接收回傳的診斷信息或建議。

6 展望

對于提高疾病診療質(zhì)量大數(shù)據(jù)，有著極大的潛力，對臨床疾病的治療和研究目前正以驚人的速度發(fā)展。大數(shù)據(jù)應(yīng)用的數(shù)據(jù)來源主要有行政數(shù)據(jù)(如ICD－10編碼)、生物標(biāo)志物、計(jì)量生物學(xué)、臨床注冊中心、電子健康檔案、網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)、醫(yī)療影像(如 CT，MRI，PET等)和患者自述情況等。傳統(tǒng)的臨床用藥方法受到大數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)，如何最好地運(yùn)用這些數(shù)據(jù)為臨床藥學(xué)服務(wù)、提高臨床用藥合理性，正是當(dāng)前研究和應(yīng)用的熱點(diǎn)。而大數(shù)據(jù)可以幫助臨床藥師應(yīng)對當(dāng)前的數(shù)據(jù)爆炸，提供有效的分析手段，指導(dǎo)更有效合理的臨床用藥。臨床藥學(xué)大數(shù)據(jù)的優(yōu)勢在于，通過匹配推薦的治療用藥方案來推測風(fēng)險(xiǎn)和收益、發(fā)現(xiàn)病例，從多維度監(jiān)測疾病進(jìn)展，不僅可以管理個體用藥，也可以管理群體用藥；利用整體大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)規(guī)律，利用個體化“小數(shù)據(jù)”進(jìn)行個體化精準(zhǔn)醫(yī)療。

目前，大數(shù)據(jù)的研發(fā)尚處于初步階段，也有自身的弱點(diǎn)，如預(yù)測模型分析方法的有效性和穩(wěn)定性，有些觀察性數(shù)據(jù)選擇偏差帶來的固有局限，也可能帶來對真實(shí)世界認(rèn)識的偏差。大數(shù)據(jù)分析方法的更新和自我完善不僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，更多的是臨床藥師對藥物及其效果的認(rèn)識深度和廣度相關(guān)的拓展，這也對臨床藥學(xué)的發(fā)展和臨床藥師的專業(yè)素質(zhì)提出了更高的要求。

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Application and Prospect of Big Data in Clinical Pharmacy

Yang Jincheng,Wang Huiling,Fei Xiaofei
(Department of Pharmacy,National Cancer Center,Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing,China 100021)

Objective To provide new ideas and methods for the development of clinical pharmacy subject by expounding ideological revolution on clinical research from big data．M ethods Through looking up relevant literatures,combining characteristics of clinical data and current situation of clinical pharmacists,the entry point between big data analysis model and clinical pharmacy research,the application of big data on scientific research and routine work,framework establishment of big data on clinical pharmacy and general processing methods were investigated,and the new resources of healthy big data were analyzed．Results Big Data had tremendous potential to improve disease diagnose and treatment quality．There were entry points of big data with clinical pharmacy in ADR,long －term medication,drug combination,drug interaction and personalized medication．It could improve rational drug usage,personalized precise medication and prognosis of patient．Conclusion Research for big data is on the preliminary stage．Solutions based on big data are effective way to promote the development of clinical pharmacy subject,to improve clinical pharmacy service quality,and it is an important method to expand fields for clinical pharmacists．Meanwhile,it proposed higher professional requirement for clinical pharmacists．

big data;clinical pharmacist;clinical pharmacy

R969；TP391

A

1006－4931(2017)19－0001－04

10．3969 ／j．issn．1006 － 4931．2017．19．001

楊謹(jǐn)成，男，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)、藥物評價，（電話）010 － 87788581（電子信箱）Yangjc＠ cicams．a(chǎn)c．cn。

2017－02－08；

2017－07－14)