424例藥物性肝炎的多因素相關(guān)性分析

朱珊梅，陸仁杰

（江蘇省常州市第三人民醫(yī)院，江蘇 常州 213000）

424例藥物性肝炎的多因素相關(guān)性分析

朱珊梅，陸仁杰

（江蘇省常州市第三人民醫(yī)院，江蘇 常州 213000）

目的探討藥物性肝炎（DILD）的致病原因及其臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。方法回顧性分析424例DILD患者的臨床癥狀、實驗室指標(biāo)、基礎(chǔ)疾病、肝損傷藥物種類及預(yù)后等臨床資料，分析其致病原因及臨床特征。結(jié)果肝膽疾病、免疫功能失調(diào)、糖尿病、高血壓、長期飲酒、年齡 55歲均是導(dǎo)致 DILD的危險因素。男 155例（36．56%），女 269例（63．44%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01）；中藥引起的 DILD患者 257 例（60．61% ），發(fā)生率居前 3 位為何首烏 17 例（6．61% ），雷公藤 11 例（4．28% ），土三七 8 例（3．11% ）；西藥引起的 DILD 有167 例（39．39% ），發(fā)生率居前 3 位為抗結(jié)核藥物 72 例（43．11% ）、精神類藥物 27 例（16．17% ）、非甾體抗炎藥 17 例（10．18% ）。中藥和西藥對肝損傷的影響無顯著性差異（P＝0．239）；經(jīng)內(nèi)科綜合治療，中藥與西藥所致DILD患者均預(yù)后良好，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．889）。結(jié)論DILD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多為隱匿發(fā)病，與所用治療藥物有關(guān)，還與患者本身體質(zhì)相關(guān)，對伴疾病危險因素的患者應(yīng)注意DILD的預(yù)防，經(jīng)臨床綜合治療大多預(yù)后良好。

藥物性肝炎；臨床表現(xiàn)；合理用藥；多因素分析

藥物性肝炎（DILD）是一種常見疾病，發(fā)病率逐年升高。美國50%以上的急性肝損傷病例均由藥物引起。隨著中藥應(yīng)用的普及，中草藥引起的肝損傷也日趨嚴(yán)重。因缺乏實驗室特異性血清學(xué)指標(biāo)，DILD的發(fā)生機(jī)制及影響因素尚不完全清楚，臨床常發(fā)生漏診和誤診現(xiàn)象。現(xiàn)將我院2010年6月至2016年12月收治的DILD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 資料來源

通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）收集2010年6月至2016年12月診斷為DILD的住院患者513例，根據(jù)其臨床癥狀、肝功能指標(biāo)、基礎(chǔ)疾病、肝損藥物、肝穿病理及停藥后的治療效果等，以Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法(RUCAM量表)綜合評估服藥與肝損傷之間的關(guān)聯(lián)[1]，判定符合納入標(biāo)準(zhǔn)者424例，剔除不符合者89例。

1．2 入選診斷

采用RUCAM量表系統(tǒng)綜合評估肝損致病因素之間的關(guān)系，并對每份病例資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)性量化評分。評估內(nèi)容：服藥至發(fā)病的時間、停藥后肝功能恢復(fù)情況、危險因子、合并用藥、排除其他因素、所用藥物既往肝損傷的報告及再用藥反應(yīng)7個方面。排除近期有甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染及其他病毒感染的證據(jù)；膽道梗阻；酗酒[天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶／丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST／ALT）比值≥2]；急性高血壓；巨細(xì)胞病毒、EB病毒或皰疹病毒感染；自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、血液動力異常所致肝損傷；其他嚴(yán)重疾病合并癥。

1．3 轉(zhuǎn)歸判斷依據(jù)

治愈：臨床癥狀消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前改善，并低于正常上限2倍且膽紅素正常；無效：癥狀體征無改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或更嚴(yán)重。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料用 t檢驗，計數(shù)資料用 χ2檢驗，組間兩兩比較用Ridit檢驗，危險因素分析用 Logistic回歸分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況

424 例患者中，男 155 例（36．56% ），女 269 例（63．44% ），男女比例為 1 ∶1．43；年齡（47．9 ± 15．2）歲；住院時間（29．4 ±18．4）d；病程（16．2 ±12．2）d；服藥時間（72．6 ±62．1）d。根據(jù) RUCAM 量表評分(年齡危險因素以 55歲為界)，≥55歲 162例（38．21%），＜55 歲 262例（61．79% ）；原有肝膽疾病 163 例（38．44% ），基礎(chǔ)疾病235 例（55．42% ）。

2．2 臨床表現(xiàn)

424例患者中，入院時有臨床表現(xiàn)的有 378例（89．15% ），分別為乏力 288 例（67．92% ），納差 270 例（63．68% ），尿黃 226 例（53．30% ），鞏膜黃染 172 例（40．57%），皮膚黃染 166 例（39．15%），腹部不適 132 例（31．13% ），惡心 102 例（24．06% ），皮膚瘙癢 44 例（10．38% ），發(fā)熱 18 例（4．25% ），皮疹 16 例（3．77% ），腹腔積液 14例（3．30%）；無明顯臨床表現(xiàn)的 46例（10．85% ）。

2．3 臨床分型

參照DILD國際臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，以入院時的實驗室指標(biāo)為依據(jù)對患者進(jìn)行分型，其中肝細(xì)胞型239例（56．37% ），膽汁淤積型 101 例（23．82%），混合型 84 例（19．81%），故臨床分型以肝細(xì)胞型為主。

2．4 致病因素

藥物因素：424例患者中，中藥引起的DILD 257例（60．61% ），西藥引起的 167 例（39．39% ），詳見表 1。中、西藥引起的DILD主要臨床癥狀分別為尿黃（84例和 172例），納差（115例和 190例），乏力（128例和196例），中藥和西藥對肝的損傷無顯著差異（χ2＝2．864，P ＝ 0．239）。

表1 致肝損傷藥物分類及臨床表現(xiàn)

疾病危險因素：通過對可能引起DILD的相關(guān)因素如年齡≥55歲、基礎(chǔ)疾病等單因素方差分析，采用Logistic回歸模型，變量分析結(jié)果表明，危險因素有基礎(chǔ)肝膽疾病、免疫功能失調(diào)、糖尿病、高血壓、長期飲酒、年齡 ≥ 55 歲 ， OR 分 別 為 6．552，6．13，3．774，2．801，2．002，1．838，導(dǎo)致 DILD 發(fā)生的相關(guān)因素間有明顯差異(P＜0．05)。OR值＞1時表明暴露因素是危險因素。

2．5 轉(zhuǎn)歸

常規(guī)給予內(nèi)科綜合治療，有效405例，無效19例，治療有效率為95．52%。其中中藥引起的 DILD有效241例，無效16例；西藥引起的DILD有效164例，無效3例。中藥與西藥相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0．02，P ＝ 0．889）。

3 討論

3．1 藥物因素分析

在引起DILD的藥物中，中、西藥分別占60．61%和39．39%，兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。發(fā)生率居前3位的中藥分別為何首烏、雷公藤、土三七，西藥為抗結(jié)核藥物、精神類藥物、非甾體抗炎藥，與文獻(xiàn)[2]報道相近。

中藥肝損傷機(jī)制主要為其中的萜類[3]、吡咯雙烷類生物堿[4]等代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、免疫性損傷、肝細(xì)胞過度凋亡、細(xì)胞色素P450酶系代謝異常等而致肝細(xì)胞壞死[5－6]。鑒于中藥肝毒性研究的局限性，其有效性和安全性缺乏臨床對照試驗和毒理學(xué)研究的支持，中草藥引起的肝損傷日趨嚴(yán)重，需引起高度關(guān)注。

西藥引起DILD的機(jī)制尚不明確，可能為代謝物對肝臟的直接毒性作用，以及特異質(zhì)性肝損傷。DILD發(fā)生比例最高的抗結(jié)核藥為異煙肼、利福平、吡嗪酰氨。異煙肼的代謝產(chǎn)物乙酰肼的活性中間體可與肝細(xì)胞內(nèi)的大分子或谷胱甘肽共價結(jié)合破壞肝細(xì)胞，而另一代謝產(chǎn)物肼可直接與肝細(xì)胞發(fā)生過氧化反應(yīng)而引起肝細(xì)胞損傷。利福平可為異煙肼代謝提供乙酰基，兩者聯(lián)用導(dǎo)致乙酰肼、肼的含量明顯增加，加重肝細(xì)胞損傷，毒性更大。吡嗪酰氨與利福平合用時，其代謝物質(zhì)很可能在利福平肝酶誘導(dǎo)作用下被活化致毒，這也是抗結(jié)核強(qiáng)化治療階段藥物性肝損傷高發(fā)生的主要原因。經(jīng)典的抗精神病藥如氯丙嗪長期使用后易出現(xiàn)中毒性肝損傷或阻塞性黃疸，經(jīng)保肝治療后肝功能恢復(fù)不夠理想[7－8]。而非典型抗精神病藥對肝臟的損害作用則小很多，其導(dǎo)致的肝損傷多為一過性ALT升高，往往無明顯臨床癥狀，大多數(shù)易自行恢復(fù)且預(yù)后良好。非甾體抗炎藥大多具有一定的肝毒性，但發(fā)生比例并不明確，有明顯臨床癥狀的肝損傷非常少見[9]。除阿司匹林、對乙酰氨基酚和貝諾酯等的發(fā)生可以預(yù)測且具有一定特點(diǎn)（發(fā)生率高、劑量相關(guān)性、潛伏期較短），其他多為特異質(zhì)反應(yīng)，如發(fā)生率低、不可預(yù)測、無劑量相關(guān)性、潛伏期較長。

3．2 DILD危險因素分析

424例DILD中，女性患者居多，但性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。臨床分型則以肝細(xì)胞損壞型為主，這與藥物的直接損害相關(guān)。入院癥狀以乏力、納差、尿黃癥狀頻率較高，其臨床癥狀與其他肝病相比,缺乏特異性。經(jīng)Logistic回歸分析，符合一般資料情況統(tǒng)計結(jié)果，肝膽疾病、糖尿病、免疫功能失調(diào)、高血壓、長期飲酒及年齡≥55歲患者的 OR值在1．8～6．5，說明均是發(fā)生DILD的高度危險致病因素。其中以伴基礎(chǔ)肝膽疾病、免疫功能失調(diào)的患者危險度最高，發(fā)生DILD的可能性較大。主要是肝膽疾病易致肝臟分解、轉(zhuǎn)化和清除藥物能力下降，藥物在體內(nèi)停留時間延長；肝內(nèi)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)著肝臟及全身的免疫反應(yīng)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在藥物性肝損傷免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中有重要作用，機(jī)體的免疫功能過強(qiáng)可引起過敏、自身免疫性疾病，過弱則易造成免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤等[10]。糖尿病、高血壓患者發(fā)生DILD的危險度分別是健康人群的3．774倍和2．801倍。血壓和血糖都是與肝功能異常相關(guān)的代謝綜合征主要組分，有研究顯示，代謝綜合征與肝功能異常相關(guān)，患者ALT明顯高于非代謝綜合征人群。飲酒會引起或加重DILD，量越大，發(fā)生的風(fēng)險越高，其發(fā)生頻率可增高2～4倍。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，長期飲酒患者發(fā)生DILD的危險度是非長期飲酒患者的2．002倍。乙醇的直接肝毒性和代謝產(chǎn)物乙醛的間接肝毒性導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，長期飲酒的患者在肝細(xì)胞受損狀態(tài)下服用藥物時將增加肝毒性的發(fā)生概率。

3．3 建議

DILD的發(fā)生不僅單由藥物本身引起，還與患者的年齡、是否伴有肝膽疾病或基礎(chǔ)疾病相關(guān)，鑒于目前絕大多數(shù)中、西藥的肝毒性及其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，也未建立系統(tǒng)的DILD監(jiān)測和統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)，DILD的預(yù)防尤為重要。對于有藥物過敏史、長期服藥、高齡、伴肝膽疾病，以及基礎(chǔ)疾病的患者，在使用未曾服用過的藥物時應(yīng)認(rèn)真閱讀藥品說明書，注意密切監(jiān)測肝腎功能指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)立即停用所用藥物并積極治療。

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Multifactorial Correlation Analysis of 424 Cases of Drug Induced Liver Disease

Zhu Shanmei,Lu Renjie
(The Third People′s Hospital of Changzhou,Changzhou,Jiangsu,China 213000)

Objective To investigate the pathogenic factors,clinical manifestations and prognosis of drug induced liver disease(DILD)．Methods The clinical data of clinical symptoms,laboratory indexes,basic diseases,types of liver injury drugs and prognosis of 424 patients with DILD was analyzed retrospectively,in order to analyze the pathogenic factors and clinical features．Results Hepatobiliary diseases,immune dysfunction,diabetes,hypertension,long－term drinking,over 45 years old were the risk factors of DILD．In 424 cases,there were 155 males(36．56%)and 269 females(63．44%),the difference was statistically significant(P ＜ 0．01)．Totally 257 cases(60．61%)of DILD caused by traditional Chinese medicine,among the top 3,there were 17 cases(6．61%)of Polygonum multiflorum,11 cases(4．28%)of Tripterygium wilfordii,8 cases(3．11%)ofSedum aizoon．Totally 167 cases(39．39%)of DILD caused by Western medicine,among the top 3,there were 72 cases(43．11%)of anti－ tuberculosis drugs,27 cases(16．17%)of psychotropic drugs,and 17 cases(10．18%)of non steroidal anti－ inflammatory drugs．There were no significant differences in the effects of Chinese medicine and Western medicine on liver injury(P ＝ 0．239)．After comprehensive treatment of internal medicine,the prognosis of DILD patients induced by traditional Chinese medicine or Western medicine was good,the difference was not statistically significant(P＝0．889)．Conclusion The clinical manifestations of DILD are lack of specificity,mostly for occult diseases．DILI is not only associated with the treatment of drugs,but also with the patient′s own physique．For patients with disease risk factors,attention should be paid to the prevention of DILD．After comprehensive treatment,most DILD patients have good prognosis．

drug induced liver disease;clinical manifestations;rational drug use;multifactorial correlation analysis

R969．3；R954

A

1006－4931(2017)19－0082－03

10．3969 ／j．issn．1006 － 4931．2017．19．024

朱珊梅，女，主任藥師，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)，（電子信箱）872133742＠qq．com。

2017－03－11；

2017－06－15)