急性冠脈綜合征患者GRACE評分與氯吡格雷抵抗相關性分析*

朱火蘭，杜 潔，潘 碩，劉仲偉，崔倩衛(wèi)，張 勇，朱舜明，祁 杰

陜西省人民醫(yī)院 (陜西710068)

△通訊作者

急性冠脈綜合征患者GRACE評分與氯吡格雷抵抗相關性分析*

朱火蘭，杜 潔，潘 碩，劉仲偉，崔倩衛(wèi)，張 勇，朱舜明，祁 杰△

陜西省人民醫(yī)院 (陜西710068)

目的：觀察急性冠脈綜合征(ACS)患者的全球急性冠狀動脈事件注冊系統(tǒng)(GRACE) 危險評分與氯吡格雷抵抗的關系。方法：ACS并行經皮冠狀動脈介入治療患者164例，采用GRACE評分軟件進行評分及危險分層。所有患者入院后均給于氯吡格雷300 mg負荷，隨后抽血應用光比濁法測定血小板(ADP)抑制率。結果：根據(jù)GRACE評分分組，三組間年齡、冠脈病變支數(shù)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、脂蛋白相關磷脂酶 A2 ( LP-PLA 2 )以及氯吡格雷抵抗發(fā)生率存在顯著統(tǒng)計學差異。中高危組氯吡格雷抵抗的發(fā)生較低危組明顯升高(P=0.021)。通過Logistic回歸分析，經過年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、冠脈病變支數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1C、LP-PLA2等影響因素校正后，GRACE評分與氯吡格雷抵抗呈正相關(OR=0.638，P=0.011，95%:0.298～0.977)。結論：GRACE評分中危高組氯吡格雷抵抗的發(fā)生率顯著升高，GRACE評分越高氯吡格雷抵抗發(fā)生的概率越大。

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)重要的治療手段。PCI后患者應使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板聚集治療12個月[1]。部分患者會對氯吡格雷發(fā)生抵抗，出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如急性支架內血栓形成，最終導致再發(fā)心梗或者猝死的發(fā)生。全球急性冠狀動脈事件注冊系統(tǒng)(GRACE) 危險評分針對ACS患者進行危險分層，根據(jù)患者的臨床特點，評估住院期間、出院后近期及遠期的心血管風險。根據(jù)最新版美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會(AHA/ACC)發(fā)布的新版非 ST 段抬高ACS(NSTE-ACS)患者管理指南，建議應用GRACE評分對所有新入院ACS患者進行評估[2]。本研究就急性冠脈綜合征PCI人群中，GRACE危險評分與氯吡格雷抵抗相關性進行觀察。

對象與方法

1 研究對象 選取2014年6月至2016年5月在我科行PCI的ACS患者164例，ACS診斷按照2012年中華醫(yī)學會心血管病學分會發(fā)布的最新版“急性冠脈綜合征診斷和治療指南”制定的診斷標準診斷[1]。入選標準：年齡>18歲男性或者非妊娠女性；癥狀、心電圖、心肌損傷標志物符合ACS診斷標準；冠脈造影明確存在一支或多支冠脈狹窄>50%。排除標準：入院前有服用氯吡格雷病史患者；有惡性腫瘤病史；顯著肝腎功能損害患者；有大出血傾向患者；檢測氯吡格雷抵抗前有使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑患者；嚴重心臟基礎疾病如：瓣膜性心臟病、心肌病等；其他嚴重疾病：嚴重貧血、甲狀腺功能亢進、自身免疫病、感染等。

2 研究方法 ①一般資料及實驗室數(shù)據(jù)收集：收集患者一般資料：年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、抽煙、家族史等。實驗室資料：甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、脂蛋白相關磷脂酶 A2 ( LP-PLA 2 )。冠脈造影所見的冠脈病變程度：冠脈病變的支數(shù)。②氯吡格雷抵抗檢測：分別用40 μl H2O稀釋纖維蛋白原試劑和氯吡格雷試劑；在血栓彈力圖儀上依次裝載普通杯、巴曲酶杯、二磷酸腺苷杯；取枸櫞酸鈉抗凝全血標本1 ml混勻激活血液；激活后，吸取10 μl加入巴曲酶杯后，加入360 μl肝素化血樣，混勻；凝血過程為30 min，觀察纖溶過程延長至1 h。觀察結果，血小板抑制率(ADP抑制率)<50%，考慮為氯吡格雷抵抗。③GRACE評分：入院后記錄患者的下列指標：年齡、心率、收縮壓、血肌酐、心衰分級(Killip)、ST段變化、心肌梗死病史、心肌酶升高水平以及院前心跳驟停史。根據(jù)NSTE-ACS-GRACE評分規(guī)則進行評分。總分≤108 分為低危組；總分在109～140之間為中危組；總分>140分為高危組。

結 果

1 不同GRACE評分分組患者臨床資料比較 見表1。本研究共入選患者164例，平均年齡(51±10.215)歲；男135例，女29例。根據(jù)GRACE評分分組：低危組(≤108 分)42例；中危組(109～140分)80例；高危組(>140分)42例。三組間年齡、冠脈病變支數(shù)、TC、LDL-C、HbA1C、LP-PLA2以及氯吡格雷抵抗發(fā)生率存在統(tǒng)計學差異。

表1 不同GRACE評分分組患者臨床資料比較

2 氯吡格雷抵抗Logistic回歸分析 見表2。在經過年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、冠脈病變支數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1C、LP-PLA2等影響因素校正后，GRACE評分相當于氯吡格雷抵抗的顯著危險因素(P=0.011)。

表2 氯吡格雷抵抗Logistic回歸分析

討 論

GRACE評分為對ACS患者進行危險分層以及預后判斷的評估方法，在臨床上廣泛使用。GRACE評分作為一項前瞻性、多中心的研究，從真實臨床病例中提取數(shù)據(jù)，對相關危險因素進行的評分，可對患者進行準確的危險分層，同時也很好的預測近期心梗以及心源性死亡。從本組結果可見，不同的GRACE分組中年齡、冠脈病變支數(shù)、TC、LDL-C、HbA1C、LP-PLA2以及氯吡格雷抵抗發(fā)生率存在統(tǒng)計學差異。年齡本身為GRACE加權，年齡越大，GRACE評分越高。中高危組患者中冠脈病變支數(shù)明顯比低危組增多，病變支數(shù)越多，提示冠脈病變越重，與Bekler等[3]的研究結果基本符合。在GRACE評分不同組中，LDL-C具有明顯差別，與LDL-C作為一個冠心病公認的危險因素基本符合。本研究發(fā)現(xiàn)Hb1AC在不同分組間差異明顯，與Liu 等[4]研究一致。

對于ACS并且行PCI患者，抗血小板治療可顯著降低PCI術后心血管事件發(fā)生率。但已有研究表明，部分患者對于PCI術后常用抗血小板藥物氯吡格雷存在抵抗[5]。在此類患者中，支架內血栓形成、心梗、出血風險增加、心血管死亡也較氯吡格雷不抵抗患者升高。一項大規(guī)模前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與非氯吡格雷抵抗組相比，氯吡格雷抵抗組的血栓事件顯著增加(3.2%，95%：0.4%～6.7%，P<0.01)[6-7]。氯吡格雷抵抗組剩余血小板活性升高，與支架內血栓形成、心肌梗死和死亡有相關性(HR=2.49，95%:1.4～4.31，P<0.01)[8]。氯吡格雷抵抗的確切機制目前沒有完全清楚，主要集中于遺傳因素和臨床兩方面。氯吡格雷抵抗的遺傳因素與CYP2C19基因多態(tài)性相關。臨床上氯吡格雷常見與藥物動力學、藥物相互作用、炎性水平等方面相關。一些學者認為慢性炎癥反應可促使血小板活性增加，更易導致氯吡格雷抵抗的出現(xiàn)[9]。在本研究的氯吡格雷抵抗相關性分析中，除了GRACE評分與氯吡格雷抵抗相關外，還出現(xiàn)總膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白膽固醇與氯吡格雷抵抗正相關，可能與斑塊脂質成分增多、斑塊易損性增加相關，目前國內鮮有相關方面的研究。

GRACE評分中，評分越高患者院內以及6個月發(fā)生再次心梗或者死亡較低中危組升高[3]。再心梗或死亡是否因氯吡格雷抵抗誘發(fā)的血栓事件相關，目前國內也鮮有研究觀察。從本文結果觀察可見GRACE評分高危以及中危組的氯吡格雷抵抗較低危組升高，經過多個影響因素校正后，GRACE評分為氯吡格雷抵抗預測因素。曾有研究發(fā)現(xiàn)，GRACE評分越高，其炎性因子水平如C反應蛋白、趨化因子等分泌水平越高，體內的血小板活性及聚集性就越高[10]，有可能因血小板活性增加聚集性增高導致氯吡格雷抵抗的發(fā)生。

氯吡格雷抵抗增加急性冠脈綜合征PCI術后心血管事件的發(fā)生，GRACE評分也明確預測PCI術后的發(fā)生風險。GRACE評分作為一個多因素的綜合評分，評估其與氯吡格雷抵抗的相關性，有助于臨床上在急診手術前是否決定應用氯吡格雷負荷，預測其有無明顯的抵抗風險有一定的意義。因GRACE評分與年齡正相關，老年人藥動學與中年人有所差別，氯吡格雷抵抗是否與此相關，本研究未對此進行分組及分析。因本研究為非隨機對照，樣本量也偏小，仍需更多大樣本研究進一步證實。

[1] 中華醫(yī)學會心血管病分會.中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠脈綜合癥診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40 ( 5)：353-357.

[2] Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，etal.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，64(24)：139-228.

[3] Bekler A，Altun B，Gazi E，etal.Comparison of the GRACE risk score and the TIMI risk index in predicting the extent and severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome[J].Anatol J Cardiol，2015，15(10)：801-806.

[4] Liu XJ，Wan ZF，Zhao N，etal.Adjustment of the GRACE score by HemoglobinA1c enables a more accurate prediction of long-term major adverse cardiac events in acute coronary syndrome without diabetes undergoing percutaneous coronary intervention[J].Cardiovasc Diabetol，2015，14：110.

[5] Sofi F，Marcucci R，Gori AM，etal.Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis[J]. Thromb Haemost，2010，103(4)：841-848.

[6] Tantry USI，Bonello L，Aradi D，etal.Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(24)：2261-2273.

[7] Siller-Matula JMI，Delle-Karth G，Christ G，etal.Dual non-responsiveness to antiplatelet treatment is a stronger predictor of cardiac adverse events than isolated non-responsiveness to clopidogrel or aspirin[J].Int J Cardiol，2013，167(2)：430-435.

[8] Stone GW ，Witzenbichler B ，Weisz Getal.Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study[J].Lancet，2013，382(9892)：614-623.

[9] 陰淑瑩，王翠艷，魏芳晶.急性冠脈綜合征CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關性研究[J].陜西醫(yī)學雜志，2016，45(5)：612-614.

[10] 郭 明，張宗輝，楊 杰. 非ST段抬高急性冠脈綜合征患者血清超敏C反應蛋白水平與GRACE危險評分的相關性研究[J].中華危重癥醫(yī)學雜志：電子版，2013，6(2)：86-89.

*陜西省衛(wèi)生科研項目(2016B003)

急性冠脈綜合征 氯吡格雷抵抗 @GRACE評分

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.038

(收稿：2017-03-10)