不同劑量丙泊酚治療嗎啡硬膜外注射所致瘙癢患者的療效觀察

盧易 賴紅燕 張爍 李軍 上官王寧

不同劑量丙泊酚治療嗎啡硬膜外注射所致瘙癢患者的療效觀察

盧易 賴紅燕 張爍 李軍 上官王寧

目的 觀察不同劑量丙泊酚治療嗎啡硬膜外注射所致瘙癢患者的療效。方法 選擇行婦產科、普外科、骨科手術后使用0.15%羅哌卡因+0.001%～0.003%嗎啡持續硬膜外自控鎮痛并發瘙癢的50例患者，按數字隨機表法分為Ⅰ組（0.2mg/kg丙泊酚）或Ⅱ組（0.4mg/kg丙泊酚），每組25例；分別單次靜脈注射治療瘙癢。觀察并比較兩組患者給藥前，給藥后5、15、25、35、45min，給藥后24h時瘙癢治療有效率、瘙癢程度評分及Ramsay鎮靜評分。結果 丙泊酚治療嗎啡所致瘙癢24h內有效率為56.50%～96.30%；兩組患者給藥后不同時間治療有效率的差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。兩種劑量丙泊酚均在給藥后0～5min內起效，且患者在24h內瘙癢無復發；兩組患者給藥后各時點瘙癢程度評分均較給藥前明顯改善（均P＜0.05），但兩組間各個時點的差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。給藥后5min，Ⅱ組有患者出現困倦、嗜睡，Ramsay鎮靜評分明顯高于Ⅰ組（P＜0.01）。兩組患者給藥前后血壓、心率、脈搏血氧飽和度（SpO2）比較，差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。結論 靜脈注射0.2mg/kg或0.4mg/kg丙泊酚均可以有效緩解硬膜外注射嗎啡所致瘙癢，其中0.2mg/kg劑量的安全性較高。

丙泊酚 瘙癢 嗎啡 硬膜外鎮痛

嗎啡是一種阿片類長效鎮痛藥，目前廣泛用于術后椎管內鎮痛，但易出現皮膚瘙癢等不良反應。有研究報道蛛網膜下腔注射嗎啡，瘙癢平均發生率為58%；硬膜外注射時為60%[1]，需要干預治療的發生率為24.2%[2]。丙泊酚作為一種短效的靜脈麻醉藥，除了它的麻醉優勢外，對嗎啡硬膜外鎮痛所致的瘙癢也有較好的療效[3]。目前有關丙泊酚治療嗎啡硬膜外鎮痛所致瘙癢的安全性及有效劑量相關研究較少。本研究擬通過觀察不同類型手術后使用嗎啡硬膜外持續自控鎮痛（PCEA）引起瘙癢的患者給予不同劑量丙泊酚治療的療效并進行對照，評價丙泊酚治療嗎啡引起瘙癢癥狀的有效性和安全性，為臨床應用提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2014年3月至2015年2月在本院擇期行婦產科、普外科、骨科手術后使用嗎啡硬膜外持續自控鎮痛（PCEA）并發瘙癢的50例患者，術前美國麻醉醫師協會（ASA）Ⅰ或Ⅱ級，年齡 18～65歲，體重 40～75kg。根據隨機數字表法隨機分為Ⅰ組（0.2mg/kg丙泊酚）和Ⅱ組（0.4mg/kg丙泊酚），每組25例；兩組患者性別、年齡、體重及手術種類的比較，差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。排除標準：對所用藥物有過敏史、既往有皮膚病及其他疾病所致的瘙癢患者；溝通障礙，不能正確回答研究人員提問的患者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入手術室常規開放靜脈通路，取側臥位行硬膜外穿刺術，阻滯效果確切。手術類型包括婦產科手術（子宮全切除術、子宮肌瘤剝除術、輸卵管切除術、卵巢囊腫剝除術、剖宮產）、普外科手術（胃癌根治術、直腸癌根治術、結腸切除及吻合術）和骨科手術（下肢骨折內固定術、下肢關節置換術）。手術結束時，均給予0.15%羅哌卡因5ml+嗎啡1mg硬膜外負荷量，接入鎮痛泵。所有鎮痛泵內的鎮痛液以0.15%羅哌卡因+0.001%～0.003%嗎啡及0.9%氯化鈉溶液配制而成，容量100ml或 200ml。

1.2.2 丙泊酚治療方法 由1位固定的配藥醫師將丙泊酚注射液0.2mg/kg或0.4mg/kg用0.9%氯化鈉溶液配成3ml劑量。由另1位不知情的給藥醫師用配成3ml的丙泊酚給予嗎啡硬膜外鎮痛所致瘙癢患者緩慢靜脈注射（30s）進行治療。

1.2.3 觀察指標及評價 觀察并記錄給藥前，給藥后5、15、25、35、45min，給藥后 24h 時患者瘙癢程度及血壓、心率、脈搏血氧飽和度（SpO2）、鎮靜程度等變化。（1）瘙癢程度：采用數字評分法（NRS），將瘙癢程度用0～10共11個數字表示，0表示無瘙癢，10代表極度瘙癢；囑患者根據瘙癢程度挑選1個數字代表瘙癢程度。（2）瘙癢治療有效：患者NRS評分較基礎值或前1個觀察時間點降低1分及以上，即為有效。（3）鎮靜程度：采用Ramsay鎮靜評分法，焦慮不安為1分；合作，定向良好為2分；困倦嗜睡，但對指示仍有反應為3分；熟睡，但彈扣眉間刺激時反應仍活躍為4分；熟睡，但彈扣眉間刺激時反應遲鈍為5分；熟睡，但彈扣眉間刺激時無反應為6分。

1.3 統計學處理 應用Graphpad 5.0統計軟件進行分析。Ramsay鎮靜評分用 M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；瘙癢治療有效率的比較采用χ2檢驗。其他計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者瘙癢治療有效率比較 丙泊酚治療嗎啡所致瘙癢24h內有效率為56.50%～96.30%。Ⅰ組患者給藥后 5、15、25、35、45min 及 24h 的治療有效率分別為74.1%、88.9%、85.2%、92.6%、96.3%和85.2%，Ⅱ組分別為56.5%、82.6%、82.6%、87.0%、87.0%和 87.0%；兩組患者不同時間治療有效率比較，差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。

2.2 兩組患者給藥前后瘙癢程度評分比較 兩組患者給予不同劑量丙泊酚治療，給藥后0～5min起效，且在給藥后24h內瘙癢無復發。兩組患者給藥后各時點瘙癢程度均較給藥前明顯改善（均P＜0.05）；但兩組間各個時點比較，差異均無統計學意義（均PP＞0.05），見圖1。

圖1 給予不同劑量丙泊酚治療前后患者瘙癢評分比較（與給藥前比較，*P＜0.05，**P＜0.01）

2.3 兩組患者給藥前后Ramsay鎮靜評分比較 給藥后5min，Ⅱ組有患者出現困倦、嗜睡；Ramsay鎮靜評分為 2（2，2）分，明顯較Ⅰ組 3（2，3）分高，差異有統計學意義（P＜0.01），見圖2。兩組患者給藥前后血壓、心率、SpO2比較，差異均無統計學意義（均PP＞0.05）。

3 討論

圖2 給予不同劑量丙泊酚治療后5min患者Ramsay鎮靜評分比較（*P＜0.01）

有臨床觀察表明，亞臨床劑量（10～20mg）的丙泊酚可明顯減少椎管內嗎啡注射所致瘙癢的發生率，且對患者呼吸、循環、鎮靜評分均無明顯影響[3-4]。根據丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液說明書中提到：用于成人鎮靜時，開始1～5min內一般按體重計0.5～1.0mg/kg的劑量給藥（每10s 20～40mg）；用于重癥監護患者鎮靜時，每小時按體重計0.3～4.0mg/kg劑量給藥（每10s約20mg）。故認為0.3mg/kg丙泊酚是使成人產生鎮靜的最小劑量，因此本研究選擇0.2mg/kg、0.4mg/kg劑量，緩慢靜脈注射（30s）給藥。由于嗎啡所致瘙癢呈陣發性，預試驗結果顯示陣發頻率為10～30min/次，故以10min作為時間間隔進行評估，在試驗過程中取時間區間內的最高瘙癢評分（如在評價24h內的瘙癢評分時，記錄給藥后45min至24h內患者給出的最高瘙癢評分。

丙泊酚是一種短效靜脈麻醉藥，由于藥物被迅速代謝和清除，單次快速給藥后麻醉時間很短為4～6min。Naganuma等[3]研究結果表明20mg丙泊酚可有效治療椎管內嗎啡注射所致的瘙癢，且對患者鎮靜評分無明顯影響。本試驗結果與之相符，所有患者在給藥后15min及之后的鎮靜評分均為2分。故本研究只對給藥后5min兩種劑量組Ramsay鎮靜評分進行比較。

臨床上有研究報道丙泊酚的作用時間短，為防止瘙癢復發，采用丙泊酚持續輸注治療10h，隨訪觀察治療有效的患者結束治療后24h，無一例瘙癢復發[5]。有動物研究發現，嗎啡鞘內注射的劑量依賴性僅發生在20～40μg/kg劑量組，且發生于 10～15min和 15～20min時間點[6]。這說明嗎啡引起瘙癢的劑量反應可能僅出現在一定的劑量范圍內。本研究嘗試進行單次丙泊酚治療，在手術結束時，硬膜外給予嗎啡1mg負荷量，隨后接入含0.001%～0.003%嗎啡的鎮痛泵持續泵注，患者瘙癢癥狀最明顯時（術后3～5h）給予丙泊酚治療。椎管內嗎啡引起的瘙癢潛伏期一般為2～5h[7]，與本研究相符。丙泊酚單次治療24h后，Ⅰ組有4例、Ⅱ組有3例患者NRS評分高于或等于治療前，但差異均無統計學意義。可能由于患者使用1mg嗎啡負荷量3～5h后0.001%～0.003%嗎啡硬膜外持續泵注產生的血藥濃度升高或降低，使其不在引起瘙癢的劑量范圍內。另有研究報道單次硬膜外注射嗎啡3mg，瘙癢持續＜12h，且前2h的發生率較低。發生瘙癢時給予丙泊酚治療，可持續作用4～8h，可能與殘余低血漿濃度的丙泊酚相關[8]。但本研究得出丙泊酚單次治療24h內無復發的結果，并不排除患者對瘙癢的耐受或心理因素。

鞘內阿片類藥物引起的瘙癢為全身性，主要集中于面部、頸部及軀干部，特別是上頜骨和眼部周圍[9]。有研究認為鞘內或硬膜外使用阿片類藥物所致的瘙癢與脊髓背角神經元表面及深部的阿片受體有關，表面神經元的易化和與之相對應深部背角神經元的抑制共同構成了臨床上所觀察到的椎管內注射嗎啡后引起瘙癢的基礎[10]。本試驗結果表明嗎啡所致瘙癢以鼻周、額面部、頭皮等多見，偶見于下肢，這符合瘙癢中心學說。該學說認為，機體延髓下部存在一個包括三叉神經核在內的瘙癢中心，對瘙癢的發生起重要作用。腦脊液中的阿片類藥物向頭端擴散，到達三叉神經脊束核，并作用于其中的阿片受體，最終導致瘙癢。臨床研究和動物實驗均顯示面部是出現瘙癢的主要部位，其中以鼻部和上面部的表現最為突出，這些區域均有三叉神經參與支配，這提示三叉神經核與瘙癢的密切相關[11]。藥理學研究表明，在腰部椎間隙水平將嗎啡從硬膜外注入，1～2h后小腦延髓池（三叉神經核所在水平）的腦脊液藥物濃度達到峰值[11]。Toomey等[12]臨床研究證實，面部是椎管內使用阿片類藥物后最易感部位，因為該部位存在三叉神經的分布。除此之外，試驗發現瘙癢部位也常見于腹部、腰背部、臀部、會陰區域、胸前區、上臂、股外側區等，一般以3～4個部位發生瘙癢較為多見。排除部分患者術后腰部束以腹帶、較長時間臥床、住院期間衛生不潔等外界因素，我們推測嗎啡所致瘙癢也可能與其他更多神經核團相關，其相關機制需進一步探索；但仍需考慮上述外界因素有加重瘙癢癥狀的嫌疑。

本試驗結果發現患者瘙癢評分的降低主要由于瘙癢程度的緩解；但存在瘙癢程度未見明顯緩解但因瘙癢部位減少或發生瘙癢間隔時間延長而患者自述瘙癢緩解，予較低評分。故筆者認為丙泊酚緩解嗎啡硬膜外所致瘙癢可能有以下3種原因：（1）瘙癢程度減輕；（2）瘙癢部位減少；（3）發生瘙癢的間隔時間延長。患者最終的評分是根據自身瘙癢感覺給出的綜合性評分，可能是以上某一點或是幾點共同作用結果。本研究結果表明，兩種丙泊酚劑量組瘙癢治療效果差異無統計學意義，提示可能有劑量封頂效應，具體機制仍需進一步研究。除了嗎啡，其他術中和術后鎮痛常用阿片類藥物如瑞芬太尼、舒芬太尼等硬膜外注射均可引起瘙癢。故丙泊酚治療瘙癢的作用可以擴展至其他阿片類藥物所致瘙癢。近年來，相關研究提出亞鎮靜劑量的丙泊酚具有一定的抗瘙癢作用，其機制可能是通過抑制脊髓后角的神經傳導而減輕瘙癢癥狀[10]。丙泊酚治療瘙癢的機制尚未完全清楚，最近研究發現μ-lD阿片受體與瘙癢有關，具體機制有待進一步研究[13]。

綜上所述，靜脈注射0.2mg/kg或0.4mg/kg丙泊酚可以有效緩解硬膜外注射嗎啡所致的瘙癢程度，其中0.2mg/kg劑量的安全性較高。

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Efficacy of propofol in treatment of epidural morphine analgesia-induced pruritus

LU Yi,LAI Hongyan,ZHANG Shuo,et al.

Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital,Wenzhou Medical University,Wenzhou 325027,China

Objective To assess the efficacy of propofol of different doses in treatment of epidural morphine analgesia-induced pruritus. Methods Fifty ASAⅠorⅡpatients aged 18-65yr undergoing elective obstetricaland gynecological surgery,general surgery or orthopedic surgery,who developed epidural morphine analgesia induced-pruritus were enrolled in the study.Patient controlled epidural anesthesia(PCEA)with 0.15%ropivacaine+0.001%-0.003%morphine was given after surgery in all patients.Patients were randomly assigned to receive 0.2mg/kg propofol,i.v(group I,n=25)or 0.4mg/kg propofol i.v(group II,n=25).The efficacy was evaluated with numerical rating scale(NRS)and Ramsay sedation score before propofol administration and 5,15,25,35,45min,and 24h after drug administration,and the adverse reactions were recorded. Results The effective rate of propofol was 56.50%～96.30%within 24h.Compared with the baseline value,the NRS was significant lower after the propofol administration in both groups(P＜0.01),and there was no significant difference in effectiveness at all time points between two groups（allPP＞0.05）.The itch alleviation began within 0～5min after propofol injection and there was no recurrence within 24 hours in both groups.Compared with groupⅠ,the patients in groupⅡshowed sleepy and lethargy 5 min after propofol administration and the Ramsay sedation score was higher(P＜0.01).There were no significant differences for blood pressure,heart rate,and pulse oxygen saturation between two groups. Conclusion Intravenous injection of 0.2 or 0.4mg/kg propofol can alleviate the epidural morphine-induced pruritus effectively,while the safety of 0.2mg/kg propofol is higher.

PropofolPruritus Morphine Epiduralanalgesia

2016-06-12）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2016-884

325027 溫州醫科大學附屬第二醫院麻醉科（盧易、賴紅燕、李軍、上官王寧），急診科（張爍）

上官王寧，E-mail：sgwnning@163.com