1例直腸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺轉(zhuǎn)移的臨床治療

沈秋萍 來雷

1例直腸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺轉(zhuǎn)移的臨床治療

沈秋萍 來雷

目的 報道1例直腸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床治療過程。方法 總結1例直腸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料及診療過程，并復習國內(nèi)外相關文獻。結果 該患者經(jīng)手術、化療、放療、射頻消融等多種治療手段，病情短期控制后進展，經(jīng)治療后再次控制進展，現(xiàn)已病死，總生存期48個月。結論 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌應早期診治，合并轉(zhuǎn)移后治療效果相對較差。

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌 肺轉(zhuǎn)移 臨床治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，它可以發(fā)生在任何部位，最常見的部位是胃、腸、胰腺等，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的2/3。其中直腸是其好發(fā)部位之一，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢。此外，有研究表明包括中國人在內(nèi)的亞裔人直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET）發(fā)病率是非亞裔人的4.99倍[1]。筆者對本院收治的1例直腸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺轉(zhuǎn)移患者的診治過程作一總結，以期為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

1.1 病史 患者女性，73歲。2012年5月24日因便血3個月于嘉興市第一醫(yī)院行直腸腫瘤切除術，術中冷凍切片檢查提示黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（中級別），術后病理切片經(jīng)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院會診確診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，G3，大細胞型，Ⅲ型；浸潤至黏膜下層，未見肯定的脈管和神經(jīng)侵犯。同年5月30日至復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院行直腸癌Mile’s術，術后病理檢查結果顯示：直腸距齒狀線1.3cm處腸壁內(nèi)見慢性炎性細胞浸潤及多核巨細胞反應，大體觀呈息肉狀，未見腫瘤殘余，符合局部切除術后病理改變；距齒狀線6.5cm處腸壁黏膜下層組織內(nèi)見大量陳舊性血吸蟲卵沉積，標本上切緣及環(huán)狀切緣均未見腫瘤累及。（最高群）淋巴結（0/10）及（0/7）均未見癌轉(zhuǎn)移，分期T1N0M0（Ia期）；術后恢復良好，因分期早，術后未行放、化療。2015年7月出現(xiàn)活動后胸悶至本院就診。患者既往有高血壓病史10余年，最高血壓180/85mmHg，續(xù)服替米沙坦片（40mg，1 次/d）控制血壓，控制良好。患者長期白細胞偏低，服用升白細胞藥物，白細胞總體仍偏低。

1.2 體格檢查 體力狀況評分（PS）1分，神清，精神可。皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；腹平軟，中腹部見11cm豎行術后瘢痕，愈合良好，左側(cè)腹部見人工肛門造口，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音（-），腸鳴音存。雙下肢無浮腫，四肢脊柱無畸形。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)：WBC 2.4×109/L，中性粒細胞1.5×109/L，RBC 2.46×1012/L，Hb112g/L，PLT 82.9×109/L；神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）38.8ng/ml（輕度升高）；糖類抗原199、甲胎蛋白、癌胚抗原、生化39項、血凝分析、尿常規(guī)、大便常規(guī)及隱血試驗均未見明顯異常。2015年7月27日檢查胸部CT，見圖1a、圖2a：右上肺及左下肺各一占位，惡性腫瘤考慮，轉(zhuǎn)移？縱隔多發(fā)淋巴結腫大；肝門部高密度灶，膽囊結石？2015年7月31日檢查全腹增強CT：直腸惡性腫瘤術后，左下腹壁造瘺后改變，盆腔少量積液；膽囊多發(fā)結石；左腎多發(fā)囊腫。

圖 1 胸部 CT 可見右上肺腫塊（a：2015-07-27；b：2015-09-25；c：2015-11-23）

圖 2 胸部 CT 可見左下肺腫塊（a：2015-07-27；b：2015-09-25；c：2015-11-23）

1.4 治療經(jīng)過 2015年7月28日行CT引導下左肺腫塊穿刺活檢，病理結果顯示肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組化：CgA（++），Napsin-A 弱（+），Syn（+++），TTF1（+++），NSE 弱（+），Ki-67（+）約 50%，CK5/6（-），p63（-）。因肺部腫塊為周圍型且多發(fā)出現(xiàn)，考慮原直腸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移所致。2015年9月5日經(jīng)討論給予減量依托泊苷+順鉑（EP）方案化療（VP-16 0.1 D1-3，DDP30mg D1-3 Q3W）；9月25日胸部CT檢查提示肺部腫瘤病灶較前明顯縮小，見圖1b、圖2b。2015年9月26日、10月29日和11月19日減量EP方案化療3周期；11月23日胸部CT平掃：右上肺及左下肺占位；對比9月25日CT檢查結果，右上肺占位同前相仿，左下肺較前稍許縮小，縱隔內(nèi)淋巴結腫大相仿；左下肺局限性纖維灶考慮，見圖1c、圖2c。病情評價為穩(wěn)定。2015年11月30日至2016年1月14日在嘉興市第一醫(yī)院行右肺轉(zhuǎn)移灶及縱隔淋巴引流區(qū)姑息性放療DT60Gy/30f；3月5日檢查腹部增強CT：對比2015年7月31日直腸惡性腫瘤術后、左下腹壁造瘺后改變，盆腔積液較前減少；3月7日檢查胸部增強CT：對比2015年11月23日檢查結果，左肺下葉轉(zhuǎn)移性腫瘤較前增大，右肺上葉轉(zhuǎn)移性腫瘤較前縮小，兩肺上葉及右肺下葉新見多發(fā)片狀高密度影，左下肺纖維灶考慮，見圖3a-c。2016年3月11日在本院行左下肺腫塊射頻消融術，見圖4a；3月14日復查胸部CT，見圖4b；射頻消融治療成功，建議患者行化療+靶向治療鞏固療效，患者拒絕，出院后接受門診隨訪治療；4月25日復查胸部CT：對比2016年3月14日CT檢查結果，左肺下葉占位較前相仿，周圍實變影已吸收，見圖4c。此后患者一直未到醫(yī)院診治，2016年7月12日因“頭暈、頭痛”再次到本院門診就診，檢查胸部CT：肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤；對比2016年4月25日CT檢查結果，左肺下葉占位較前縮小，右肺上葉占位較前增大，見圖5a-b；檢查頭顱CT：兩側(cè)顳頂葉多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤考慮，見圖5c。后患者至上級醫(yī)院診治，于2017年1月7日病死，總生存期為48個月。

圖3 2016年3月7日胸部CT可見腫塊（a：右上肺腫塊；b：左上肺新增腫塊；c：左下肺腫塊）

2 討論

早在1907年就有關于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的描述，當時Oberndorfer[2]將一些在腸道類似癌、結構單一且生物學上侵襲性不如癌的上皮腫瘤定義為“類癌”，1929年他更新觀點，認為其是一種惡性腫瘤，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移。1980年WHO第一版將“類癌”用于指代除了胰腺和甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、小細胞肺癌和皮膚Merkel細胞瘤以外的大部分的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[3]。2000年WHO首次應用“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”的術語[4]，但未完全拋棄“類癌”這一術語，直到2010年WHO首次正式應用“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”的概念[5]，并根據(jù)腫瘤的增殖活性分為主要4類：G1（類癌，核分裂象＜2個/10個高倍視野，Ki-67增殖指數(shù)≤2%）、G2（核分裂象2～20個/10個高倍視野，Ki-67增殖指數(shù)3%～20%）、G3（核分裂象＞20個/10個高倍視野，Ki-67增殖指數(shù)＞20%；包括小細胞癌和大細胞癌）和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）。

圖 4 胸部 CT 可見左下肺腫塊（a：2016-3-11；b：2016-3-14；c：2016-4-25）

圖5 2016年7月胸部及頭顱CT復查結果（a：左下肺腫塊；b：右上肺腫塊；c：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的早期診斷率不高。郭林杰等[6]研究表明我國胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的誤診率高達55.1%。一般從出現(xiàn)癥狀到確診常常需要5～7年，因此神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病死率一直較高。免疫組化檢測用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷，有助于提高診斷率；其中Syn、CgA是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必檢指標，診斷有效率達90%以上；增殖活性的分級推薦采用核分裂象數(shù)、Ki-67指標。RNET屬于胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，按胚胎發(fā)生來源屬于后腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鏡下特點：腫瘤由大細胞組成，大細胞可呈巢狀、小梁狀、菊團形狀和柵欄狀排列；與小細胞癌相比，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的胞質(zhì)豐富，核空泡化明顯，核仁突出，常可見到局部的壞死。一般必須要有2個神經(jīng)內(nèi)分泌標記物（CgA、Syn、CD56）陽性才能診斷為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[7]。手術切除是RNET首選和最可靠的治療方法。研究表明腫瘤直徑＜1cm的患者很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率＜3%；1～2cm的患者轉(zhuǎn)移率為10%～15%；＞2cm的患者轉(zhuǎn)移率為60%～80%[8]。目前尚無證據(jù)表明需要對根治切除術后患者進行其他輔助治療，但對晚期或少數(shù)出現(xiàn)類癌綜合征的患者可考慮在切除腫瘤后應用放射性核素標記的生長抑素類似物治療、化療及靶向治療。消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無特異性表現(xiàn)，臨床診斷難度較大；因此，早期準確診斷以及臨床分期、分型診斷，及時實施根治性手術或者化療能夠改善臨床預后[9]。

該患者初始接受手術治療前未進行腸鏡病理確診；第一次手術中冷凍切片檢查發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但只行腫瘤切除手術；術后經(jīng)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院會診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，再次行直腸癌Mile’s術。患者接受兩次手術，對其心理影響較大；筆者建議此類患者術前須行腸鏡病理檢查確診。該患者術中經(jīng)病理檢查明確為直腸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，后期出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，經(jīng)穿刺活檢病理仍為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，考慮肺部腫塊與直腸腫瘤為同源。目前尚缺乏針對RNET的大型多中心化療藥物對照研究[10]，對于分化較差的G3級腫瘤，首選化療方案為鉑類聯(lián)合依托泊苷[11]，筆者也選用了EP方案化療，初始化療療效較好，后期腫塊縮小不明顯；患者也進行了局部放射治療，放療病灶明顯縮小，但未放療病灶仍繼續(xù)增大，且出現(xiàn)新增病灶。回顧病史，應該認真考慮是否在腫塊穩(wěn)定時對病灶進行射頻消融治療以達到更好的局部療效。當疾病再次進展時，患者考慮到自身家庭經(jīng)濟條件有限，未接受靶向治療，而選擇了局部的射頻消融治療。雖然腫瘤的局部控制效果尚可，但筆者認為該患者若再次接受化療或者靶向治療，療效或許更理想。因此，對于此類患者，筆者仍應推薦全身治療與局部治療結合的方案。

綜上所述，RNET是一種少見的特殊類型的惡性腫瘤，預后相對較好，但是RNET與普通直腸癌一樣會出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移等惡性生物學行為。合并遠處轉(zhuǎn)移的晚期RNET治療困難，有待于進一步研究以尋找有效的治療方法。

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2017-01-13）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-112

314500 桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

沈秋萍，E-mail：406277976@qq.com