缺血性卒中患者因氯吡格雷低反應(yīng)性改為高維持量及替格瑞洛后血小板抑制率變化

溫宏峰， 白 晉， 才麗娜， 賀大權(quán)， 李繼來， 王培福

缺血性卒中患者因氯吡格雷低反應(yīng)性改為高維持量及替格瑞洛后血小板抑制率變化

溫宏峰， 白 晉， 才麗娜， 賀大權(quán)， 李繼來， 王培福

目的探討用血栓彈力圖評價符合雙抗治療的缺血性腦血管病患者，因氯吡格雷低反應(yīng)性，改為高維持劑量及改服替格瑞洛后血小板抑制率的變化。方法選擇符合雙抗治療的缺血性腦血管病患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板制劑(阿司匹林腸溶片100 mg/qd+氯吡格雷75 mg/qd)前及后7 d，用血栓彈力圖檢測患者的花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，篩選出氯吡格雷低反應(yīng)性者96例，隨機分為3組，常規(guī)劑量組(氯吡格雷75 mg/qd，32例)、高維持量組(氯吡格雷150 mg/qd，32例)和替格瑞洛組(替格瑞洛90 mg/bid，32例)，3組阿司匹林繼續(xù)按原劑量服用。分組后3組按新方案治療7 d，再次復(fù)查血栓彈力圖。結(jié)果分組后高維持量組及替格瑞洛組ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率較常規(guī)劑量組有顯著性差異(P<0.05)，3組均未發(fā)生出血等嚴(yán)重不良事件，替格瑞洛組發(fā)生1例輕度呼吸困難。替格瑞洛組高于同一時間點高維持量組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(P<0.05)。結(jié)論針對常規(guī)劑量氯吡格雷的低反應(yīng)性，替格瑞洛及雙倍劑量的氯吡格雷均能有效降低血小板的高反應(yīng)性，并且替格瑞洛的作用更為明顯，且未增加出血等不良事件的發(fā)生。

氯吡格雷； 替格瑞洛； 血栓彈力圖

阿司匹林和氯吡格雷是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實可常規(guī)應(yīng)用的抗血小板藥，目前臨床在缺血性腦血管病方面聯(lián)用機會仍較多。然而，臨床中對氯吡格雷低反應(yīng)者并不少見。近年來，用血栓彈力圖檢測血小板抑制率的研究顯示，其能為臨床抗血小板藥物的效果作出評估[1]。本研究用血栓彈力圖檢測阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療缺血性腦卒中，因氯吡格雷低反應(yīng)性，將氯吡格雷增量及改服替格瑞落后測得血小板抑制率的變化，探討氯吡格雷低反應(yīng)的解決辦法。

1 對象與方法

1.1 對象 本院2014年2月-2016年2月因缺血性腦血管病入院，符合雙抗治療的患者362例。所有患者在聯(lián)合服用阿司匹林及氯吡格雷前及服藥后7 d，經(jīng)血栓彈力圖檢測篩選出氯吡格雷低反應(yīng)性者96例。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<40歲或>80歲，有血液病或出血傾向、活動性潰瘍、血小板<100×109/L、纖維蛋白原水平<1.5 g/L、嚴(yán)重肝、腎功能損害、心功能不全、未經(jīng)控制的3級高血壓、正在或近2 w內(nèi)使用過抗凝、抗血小板及非甾體類抗炎藥者。將符合入選條件者隨機分為3組：(1)常規(guī)劑量組：男16例，女16例；年齡48～76歲，平均(64.3±10.8)歲。其中有高血壓25例、糖尿病16例、吸煙10例。(2)高維持量組：男18例，女14例；年齡49～77歲，平均(65.6±10.2)歲。其中有高血壓24例、糖尿病15例、吸煙12例。(3)替格瑞洛組：男17例，女15例；年齡41～79歲，平均(68.2±11.6)歲。其中有高血壓22例、糖尿病14例、吸煙11例。3組的性別、年齡、血小板計數(shù)、血脂指標(biāo)、既往病史及吸煙者數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

1.2 方法

1.2.1 抗血小板治療 所有96例患者初始治療均服用阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健公司)100 mg/qd+氯吡格雷(商品名波立維，塞諾菲-圣德拉堡公司) 75 mg/qd，服藥前及服藥后第7天查血栓彈力圖均提示為氯吡格雷低反應(yīng)性，將患者隨機分為常規(guī)劑量組(繼續(xù)服用氯吡格雷75 mg/qd) 32例；高維持量組(改氯吡格雷75 mg/qd為150 mg/qd) 32例；替格瑞洛組(更換氯吡格雷為替格瑞洛90 mg/bid) 32例。以上3組阿司匹林仍按原劑量繼續(xù)服用，分組后各患者服藥第7天再次復(fù)查血栓彈力圖。

1.2.2 血小板抑制率檢測 所有患者在服藥前及服藥后第7天及分組更改治療方案后第7天早晨空腹抽取靜脈血2 ml，取血后90 min內(nèi)用血栓彈力圖儀(美國Haemoscope，GE5000)進行血小板抑制率檢測。將全血加入真空采血管中(美國BD公司),包括1個肝素管(綠蓋)和1個3.8%枸櫞酸鈉管(藍蓋)；血栓彈力圖儀檢測的4個通道中，通道1加入20 μl 3.8%氯化鈣和枸櫞酸鈉管血樣，通道2、3、4加入激活物和肝素管血樣；分別用不同誘導(dǎo)劑10 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)、0.5 g/L花生四烯酸(AA)(美國Haemoscope產(chǎn)品)上機測定血小板抑制率(%)。

1.2.3 氯吡格雷低反應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn) 本研究采用服用氯吡格雷后的ADP誘導(dǎo)的最大血小板抑制率比服藥前升高<30%的稱為氯吡格雷低反應(yīng)性[2]。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較 96例氯吡格雷抵抗患者分為常規(guī)劑量組、高維持量組與替格瑞洛組，3組患者臨床特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 3組在分組更改治療方案前后血小板抑制率橫斷面比較 所有患者服藥前及常規(guī)劑量氯吡格雷75 mg/qd治療第7天，ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。分組更改治療方案后，高維持量組與替格瑞洛組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率與常規(guī)劑量組比較有顯著性差異(P<0.05)；更改治療方案后組間兩兩比較ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，高維持量組高于替格瑞洛組(P<0.05)；而替格瑞洛組較高維持量組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表1 兩組患者臨床特征比較(n=96)

注：LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，3組基線資料比較P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

表2 3組服藥前及分組更改治療方案前后ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較

注：3組服藥前及均常規(guī)劑量氯吡格雷服藥后7 d，組間比較P>0.05；分組更改治療方案后組間比較P<0.05；分組后兩兩比較：高維持量組ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率高于常規(guī)劑量組△P<0.05；而替格瑞洛組高于高維持量組*P<0.05

3 討 論

抗血小板藥物能夠有效預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)病及復(fù)發(fā)，已得到循證醫(yī)學(xué)的證實。氯吡格雷是一種需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換的前體藥物，不同患者抗血小板作用的起效時間及個體反應(yīng)差異較大?，F(xiàn)如今的基礎(chǔ)及臨床研究均證實，發(fā)生氯吡格雷低反應(yīng)的患者具有較高的血栓性臨床血管事件的發(fā)生率[3]。Guyen等[4]將氯吡格雷低反應(yīng)大致分為外部因素和內(nèi)部因素，內(nèi)部因素主要與其代謝酶CYP2C19基因型相關(guān)，外部因素主要有部分患者依從性差、氯吡格雷使用劑量不足等。2010年美國FDA在氯吡格雷說明書中增加了氯吡格雷低反應(yīng)性的“黑框警告”，提出對氯吡格雷低反應(yīng)性患者應(yīng)針對調(diào)控氯吡格雷代謝的基因，進行基因檢測，同時應(yīng)該相應(yīng)地調(diào)整抗血小板的治療策略，換藥或增加氯吡格雷劑量。Clear Platelets研究[5]與Cuisset[6]研究有相同發(fā)現(xiàn)，較高負荷量氯吡格雷可改善患者血小板的低反應(yīng)性。Von Beckerath等研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后患者150 mg氯吡格雷維持劑量組與75 mg組相比，對血小板抑制效果更好[7]。Angiolillo[8]等有同樣發(fā)現(xiàn)，即合并糖尿病的CHD患者長期服用氯吡格雷，150 mg/qd 的雙倍劑量抑制血小板聚集的效果更強。本研究也再次印證了上述研究結(jié)果，即雙倍氯吡格雷較單倍明顯提高了血小板抑制率。但在一定情況下，氯吡格雷抗血小板聚集作用存在高限效應(yīng)，即當(dāng)氯吡格雷的血藥濃度達到一定水平時，其抗血小板作用不再隨著氯吡格雷劑量增加而增強，相反增加其藥物不良反應(yīng)[9]。

替格瑞洛做為新一代非前體類血小板P2Y12受體拮抗劑藥物，不經(jīng)過肝臟代謝，具有起效作用快、可逆性強、抑制血小板聚集的優(yōu)點，但其與高維持劑量氯吡格雷的抗血小板療效對比仍有爭議。作為一種新型的口服、可逆、直接作用的ADP受體P2Y12拮抗劑，替格瑞洛在PLATO研究中體現(xiàn)出比氯吡格雷能更顯著的降低血管因素導(dǎo)致的死亡率、心肌梗死或卒中發(fā)生率，且不增加總的嚴(yán)重出血發(fā)生率。2010年Circulation雜志發(fā)表了關(guān)于氯吡格雷與替格瑞洛之間相互轉(zhuǎn)換的血小板聚集率抑制程度的RESPOND研究[10]，其結(jié)果證實替格瑞洛能夠比高劑量氯吡格雷實現(xiàn)更強的血小板抑制，同時降低發(fā)生缺血事件的風(fēng)險,而且替格瑞洛的個體差異小，對氯吡格雷低反應(yīng)患者仍有效性。本研究結(jié)果顯示，從氯吡格雷轉(zhuǎn)換到替格瑞洛的確能夠使血小板抑制率達到更高的水平，表明已經(jīng)應(yīng)用氯吡格雷的患者換用替格瑞洛后，拮抗血小板的作用更充分，也優(yōu)于高維持劑量的氯吡格雷。但是，由于本研究未出現(xiàn)卒中等嚴(yán)重終點事件，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率抑制程度與具體臨床結(jié)局的相關(guān)性目前尚無明確結(jié)論。是否血小板抑制率升高的同時，帶來更高的臨床獲益，抑或又增加了出血和呼吸困難等不良反應(yīng)的風(fēng)險，還有待于更大規(guī)模的臨床試驗驗證。本研究觀察到1例替格瑞洛組輕度呼吸困難患者，但完全可以耐受，臨床未做特殊處理。替格瑞洛誘發(fā)呼吸困難的原因尚不明了，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與替格瑞洛作為腺苷三磷酸類似物有支氣管刺激作用，從而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良應(yīng)激及支氣管收縮有關(guān)[11]。此外替格瑞洛能夠抑制紅細胞再攝取腺苷[12]，這也是可能導(dǎo)致呼吸困難的原因。本研究的局限最主要在于病例數(shù)量有限，因此，觀察到的不良事件無法進行統(tǒng)計學(xué)分析。

本研究收集國人對氯毗格雷低患者在轉(zhuǎn)換高維持劑量氯吡格雷及更換為替格瑞洛后血小板抑制率的變化，希望能為缺血性腦血管的患者指出個體化的抗血小板治療方案。

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Evaluationofchangesintherateofplateletinhibitiontohighmaintenancedoseclopidogrelandticagrelorinpatientswithischemicstrokeforclopidogrellow-response

WENHongfeng,BAIJin,CAILina,etal.

(DepartmentofNeurology,AerospaceCenterHospital,Beijing100049,China)

ObjectiveTo explore the change of platelet inhibition rate by thrombelastometry with dual antiplatelet therapy in patients with ischemic cerebrovascular disease,due to low response to clopidogrel,instead of high maintenance dose and ticagrelor.MethodsSelected the patients with ischemic cerebrovascular disease who were treated with dual antiplatelet therapy (aspirin enteric coated tablets 100 mg/qd+clopidogrel 75 mg/qd),before and after 7 days,detected the platelet inhibition rate of arachidonic acid (AA) and adenosine phosphate (ADP) pathway induced by thromboelastography,screened the low response to clopidogrel of 96 cases were randomly divided into 3 groups,the conventional dose group (clopidogrel 75 mg/qd,32 cases),high maintenance dose group (clopidogrel 150 mg/qd,32 cases) and ticagrelor group (ticagrelor 90 mg/bid,32 cases),3 groups of aspirin continued to take the original dose.The three groups according to the new program for 7 days,checked again by thrombelastograph.ResultsThe high maintenance dose group and the ticagrelor group ADP-induced platelet inhibition rate had significant difference than the conventional dose group (P<0.05),3 groups were not bleeding and other serious adverse events occur,only 1 patient occurred mild breathing difficulties in the ticagrelor group.ADP-induced platelet inhibition rate of the ticagrelor group was higher than the high maintenance dose group in the same time (P<0.05).ConclusionFor conventional dose clopidogrel low reactivity,ticagrelor and double dose of clopidogrel can effectively reduce high platelet reactivity,and ticagrelor is more obvious without increasing bleeding and other adverse events.

Clopidogrel; Ticagrelor; Thromboelastography

R743.3

A

1003-2754(2017)10-0925-03

2017-06-13；

2017-10-03

(北京航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100049)

王培福，E-mail：pfuw@sina.com