杜靜,韓勇,吳偉權(quán),李鵬,楊建民
[浙江省人民醫(yī)院(杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院) 1.消化內(nèi)科;2.臨床研究所,浙江 杭州 310014]
內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療消化道早期癌及癌前病變長期療效的單中心回顧性隊列分析*
杜靜1,韓勇2,吳偉權(quán)1,李鵬1,楊建民1
[浙江省人民醫(yī)院(杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院) 1.消化內(nèi)科;2.臨床研究所,浙江 杭州 310014]
目的研究內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)治療消化道早癌或癌前病變的長期療效以及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。方法收集73例患者的臨床及隨訪資料。采用Kaplan-Meier法,Log-rank和Breslow檢驗,以及Cox風(fēng)險比例模型進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果胃和結(jié)直腸ESD術(shù)后中位無復(fù)發(fā)生存時間(DFS)大于該研究最長隨訪時間(65個月),食管中位生存時間為44.5個月;與胃和結(jié)直腸相比,食管ESD術(shù)后DFS明顯減少(χ2=12.61,P=0.000;χ2=7.09,P=0.008);病灶異型程度(浸潤深度)和病灶面積影響 ESD 術(shù)后 DFS(P=0.027,OR^=2.38,95%CI:1.10~5.12;P=0.074,OR^=0.90,95%CI:0.80~1.01)。結(jié)論ESD術(shù)是切除消化道早期癌和癌前病變并維持長期不復(fù)發(fā)的有效內(nèi)鏡下手術(shù)方法;異型程度(浸潤深度)是影響ESD術(shù)后DFS的獨立危險因素;病灶面積在影響ESD術(shù)后的DFS方面具有臨床意義。
內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù);早期癌;癌前病變;消化道
早期發(fā)現(xiàn)和早期治療是目前降低消化道惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵途徑。國外研究顯示,內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)作為一種消化道早期癌或癌前病變的內(nèi)鏡下治療方法,其住院時間短、費用低、并發(fā)癥少、恢復(fù)快,可明顯降低消化道癌的死亡率,阻斷消化道癌前病變的進一步發(fā)展[1-4]。雖然ESD在中國已開展多年,但是目前尚缺乏其治療中國人消化道早期癌或癌前病變長期療效以及術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的分析。本中心對2011年4月3日-2014年12月22日接受治愈性ESD切除的73例消化道早癌或癌前病變患者進行了5年的跟蹤隨訪,并且基于這些隨訪數(shù)據(jù)進行了回顧性隊列分析研究,旨在評價ESD治療中國人消化道早期癌或癌前病變的長期療效以及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。
2011年4月3日-2014年12月22日因消化道早癌 或癌前病變在我院內(nèi)鏡中心接受ESD切除共91例(病灶96個)。有隨訪資料且接受治愈性ESD切除的有73例(病灶77個)消化道早癌及癌前病變患者。73例患者中,男53例,女20例,平均年齡(62.77±11.24)歲。隨訪時間最長者65個月,最短者11個月,平均(37.32±12.97)個月。ESD手術(shù)術(shù)式、相關(guān)并發(fā)癥,以及追加手術(shù)的可能性均在術(shù)前進行充分告知。所有患者均簽署 手術(shù)知情同意書及獲取臨床資料知情同意書。
1.2.1 ESD適應(yīng)證選擇經(jīng)過普通白光內(nèi)鏡、內(nèi)鏡窄帶成像(narrow band imaging,NBI)+放大內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡診斷為食管、胃、結(jié)直腸早期癌或癌前病變,且符合ESD術(shù)絕對及相對適應(yīng)證的患者;ESD術(shù)前胸部和腹部增強CT評估病灶局部或周圍未見腫大淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移灶。
1.2.2 ESD術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥評估①出血:ESD術(shù)中或術(shù)后血紅蛋白下降數(shù)值達20 g/L;②穿孔:ESD術(shù)中經(jīng)過鈦夾等措施不能夾閉的非主動穿孔;術(shù)后經(jīng)胸片或腹部平片/CT證實的遲發(fā)性穿孔;③狹窄:ESD術(shù)后隨訪過程中患者出現(xiàn)進行性吞咽困難,普通白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管、胃、結(jié)直腸管腔縮窄處內(nèi)鏡無法或只能勉強通過者;④吸入性肺炎:ESD術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、血常規(guī)升高,同時胸部CT掃查發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的肺炎。
1.2.3 ESD療效評估①整塊切除:病灶被一次性完整切除,獲得單塊完整標(biāo)本;②完整切除:整塊切除標(biāo)本的水平切緣和基底切緣均陰性(即水平切緣距離癌灶≥0.5 mm,垂直切緣距離癌灶≥0.05 mm);③治愈性切除:符合ESD手術(shù)適應(yīng)證,結(jié)合臨床資料顯示無或僅具有低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的完整切除;④早期復(fù)發(fā):指ESD術(shù)后第一次隨訪出現(xiàn)早癌病灶;⑤晚期復(fù)發(fā):指ESD術(shù)后至少一次內(nèi)鏡隨訪陰性后出現(xiàn)早癌病灶。
1.3.1 隨訪納入標(biāo)準(zhǔn)成功接受ESD手術(shù),且術(shù)后病理和臨床資料符合治愈性切除,且簽署獲取臨床資料同意書的患者均進入隨訪管理。ESD術(shù)中中轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療,或術(shù)后追加外科手術(shù)者均不納入本次隨訪分析。科室成立ESD術(shù)后患者隨訪檔案,所有納入隨訪管理患者均由本內(nèi)鏡中心醫(yī)務(wù)人員提前2周電話通知隨訪日期。對于無法按期隨訪者,酌情延后或者提前隨訪。
1.3.2 隨訪時間及內(nèi)容①起止時間:自ESD手術(shù)后第1天至隨訪終點日(2016年12月31日);②隨訪時間:食管和胃ESD術(shù)后第1年每3、6和12個月隨訪一次,第2年開始每年隨訪一次。結(jié)直腸ESD術(shù)后第1年每6和12個月隨訪一次,第2年開始每年隨訪一次。連續(xù)隨訪少于2年者不納入本次隨訪分析(復(fù)發(fā)病例除外);③隨訪內(nèi)容:隨訪時所有患者均進行NBI電子染色+放大內(nèi)鏡檢查,如發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā),則進一步行超聲內(nèi)鏡和相應(yīng)部位增強CT檢查。隨訪內(nèi)容主要為ESD術(shù)后并發(fā)癥、病灶局部復(fù)發(fā)情況和生存時間等。
采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。Kaplan-Meier法描繪無復(fù)發(fā)生存時間(disease free survival,DFS)曲線;Log-rank、Breslow 檢驗比較不同組之間的DFS差異;Cox比例風(fēng)險模型探討影響ESD術(shù)后DFS的因素,Log-rank以及Breslow檢驗結(jié)果用χ2值表示。P<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。P<0.10具有臨床意義。
91例(病灶96個)中,整塊切除83例,完整切除80例,治愈性切除79例。整塊切除率、完整切除率以及治愈性切除率分別為91.2%、87.9%以及86.8%。出現(xiàn)并發(fā)癥共6例,均出現(xiàn)于ESD術(shù)后。其中3例消化道出血經(jīng)內(nèi)鏡下鈦夾止血以及質(zhì)子泵抑制劑使用后停止;2例吸入性肺炎經(jīng)連續(xù)使用抗生素2周后痊愈;1例食管狹窄經(jīng)多次內(nèi)鏡下臨時性支架置入術(shù)后通暢。
79例治愈性切除患者按期完成隨訪共73例,食管病變共13例,其中上段2個,中段8個,下段3個。胃病變共43例,其中胃竇26個,胃角7個,胃體7個,胃底2個,賁門3個。結(jié)直腸病變共17例,其中結(jié)腸17個,直腸2個,見表1。隨訪過程中,發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)5例,其中食管4例,胃1例。最早復(fù)發(fā)于食管ESD術(shù)后11個月,最晚復(fù)發(fā)于食管ESD術(shù)后50個月,其中4例再次行ESD術(shù),達到治愈性切除標(biāo)準(zhǔn),繼續(xù)隨訪至今無復(fù)發(fā),其中1例經(jīng)電子染色和放大內(nèi)鏡判斷浸潤至黏膜下深層,轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。
2.3.1 ESD術(shù)未成功病灶局部抬舉征陰性,考慮黏膜下深層浸潤3例;病灶位置不佳、范圍大導(dǎo)致操作困難,預(yù)估術(shù)后局部殘留1例;ESD術(shù)中發(fā)現(xiàn)病灶與固有肌層黏連緊密,考慮浸潤性癌3例。
2.3.2 ESD術(shù)成功術(shù)后病理提示切緣陽性3例;術(shù)后病理提示病灶累及黏膜下層的層次≥SM2,考慮浸潤性癌2例。

表1 73例治愈性ESD術(shù)后隨訪觀察主要數(shù)據(jù)Table 1 Data of postoperative follow-up curative ESD of 73 cases
匯總分析,消化道早癌或癌前病變治愈性ESD術(shù)后1、2、3、4和5年總體無復(fù)發(fā)生存率分別為96.0%、94.0%、94.0%、88.7%、81.3%,見圖1。單獨分析,結(jié)直腸和胃早期癌或癌前病變的治愈性ESD術(shù)后中位DFS大于本研究最長隨訪時間(65個月),且兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.34,P=0.558),食管早期癌或癌前病變治愈性ESD術(shù)后中位DFS為44.5個月,和胃、結(jié)直腸相比,明顯降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(食管vs胃,χ2=12.61,P=0.000,食管vs結(jié)直腸,χ2=7.09,P=0.008),見圖 2。
根據(jù)治愈性ESD術(shù)后病理報告描述,將組織的異型程度(浸潤深度)分為5個等級。第1級:無異型,1例;第2級:低級別上皮內(nèi)瘤變(病灶局限于上皮層,m1),21例;第3級:高級別上皮內(nèi)瘤變或原位癌(病灶局限于上皮層,m1),22例;第4級:高級別上皮內(nèi)瘤變伴癌變(病灶大部分為原位癌,局灶突破基底膜但僅局限于黏膜固有層,m2),15例;第5級:黏膜內(nèi)癌(病灶累及但未突破黏膜肌層全層,m3),14例。將食管、胃和結(jié)直腸匯總分析發(fā)現(xiàn)黏膜內(nèi)癌組、低級別瘤變組以及與高級別瘤變或原位癌組,在ESD術(shù)后DFS方面存在明顯差異,即異型程度(浸潤深度)影響ESD術(shù)后的DFS(黏膜內(nèi)癌組vs高級別瘤變或原位癌組:Bres low檢驗,χ2=4.82,P=0.042;低級別瘤變組vs高級別瘤變或原位癌組:Log-rank檢驗,χ2=4.62,P=0.048)。見圖 3。
多因素Cox比例風(fēng)險模型分析了性別、年齡、病灶面積、病灶部位和異型程度(浸潤深度)這5個可能影響ESD術(shù)后DFS的因素,結(jié)果顯示:異型程度(浸潤深度)可作為影響ESD術(shù)后DFS的獨立危險因素(P=0.027,O=2.38,95%CI:1.10~5.12);病灶面積在預(yù)測ESD術(shù)后DFS具有臨床意義(P=0.074,OR^=0.90,95%CI:0.80~1.01)。見表2。

圖1 消化道早期癌或癌前病變治愈性ESD術(shù)后總體累積無復(fù)發(fā)生存圖Fig.1 The cumulative proportion disease free survival of early gastrointestinal cancer or precancerous lesions after curative ESD

圖2 胃、食管、結(jié)直腸早期癌或癌前病變治愈性ESD術(shù)后累積無復(fù)發(fā)生存圖Fig.2 The cumulative proportion disease free survival among early esophageal/gastric/colo-rectal cancer or precancerous lesions after curative ESD

表2 影響ESD術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時間的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of influencing factors of disease free survival in curative ESD

圖3 各等級異型程度(浸潤深度)病灶治愈性ESD術(shù)后累積無復(fù)發(fā)生存圖Fig.3 The cumulative proportion disease free survival among lesions with differential grade of atypia (depth of invasion) after curative ESD
本中心的回顧性隊列研究顯示:ESD治療消化道早期癌和癌前病變的完整切除率達87.9%,治愈性切除率達86.8%;并發(fā)癥發(fā)生率6.6%;局部早期復(fù)發(fā)率為0.0%,局部晚期復(fù)發(fā)率6.8%;術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率高,其中胃和結(jié)直腸中位DF S大于本研究最長隨訪時間(65個月),食管中位生存時間達44.5個月。此結(jié)果和TOYONAGA等[5]對1 635例消化道早癌和癌前病變ESD術(shù)后的隨訪分析比較,完整切除率偏低,治愈性切除率相當(dāng),并發(fā)癥發(fā)生率偏高,術(shù)后3年生存率相當(dāng)。
隨訪病例中復(fù)發(fā)5例,其中食管4例,胃1例,結(jié)直腸0例,食管占ESD術(shù)后復(fù)發(fā)病例的80.0%,同時,統(tǒng)計學(xué)檢驗亦顯示食管早期癌和癌前病變的ESD術(shù)后DFS明顯低于胃和結(jié)直腸,筆者認為可能與以下幾個因素有關(guān):①食管腔空間較胃和結(jié)直腸腔小,易受管壁蠕動和壁外心臟搏動的影響,ESD操作難度較高,容易導(dǎo)致病變殘留;②食管癌常為多中心起源,并且存在跳躍性生長以及壁內(nèi)浸潤的生長特性,容易導(dǎo)致異時性癌、癌灶殘留或復(fù)發(fā)[6]。結(jié)合本研究結(jié)果顯示病灶的異型程度(浸潤深度)是 評估ESD術(shù)后DFS的獨立危險因素,筆者認為對于食管病變,若能在未出現(xiàn)間質(zhì)浸潤的時機時(即低級別或高級別瘤變、原位癌)即對其實施有效的治愈性ESD術(shù),則能更好地降低食管早期癌的ESD術(shù)后復(fù)發(fā)率,提高患者生存質(zhì)量。這就要求進一步提升食管的放大內(nèi)鏡精查水平,通過準(zhǔn)確的毛細血管袢(intraepithelial papillary capillary loop,IPCL)分型判斷,提高食管低級別或高級別瘤變以及原位癌的檢出率。
有研究表明[7-8],腫瘤病灶的大小、組織學(xué)類型、浸潤深度和有無潰瘍是決定病灶是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要因素,具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早癌病灶為ESD術(shù)禁忌證。而本研究對這一結(jié)論進行了補充,即病灶面積和浸潤深度(異型程度)不僅能用于判斷ESD術(shù)適應(yīng)證,還能影響ESD術(shù)后的DFS。筆者主張在ESD術(shù)前,必須常規(guī)使用放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡和CT檢查對早癌病灶的大小、邊界、浸潤深度以及區(qū)域淋巴結(jié)進行細致地觀察和判斷,同時結(jié)合術(shù)后病理報告,以便安排個體化的ESD術(shù)后隨訪策略。目前指南建議[9-11],胃和食管的隨訪策略為術(shù)后第1年每3、6和12個月隨訪1次,如無復(fù)發(fā),第2年開始每年隨訪1次;結(jié)直腸的隨訪策略為術(shù)后第1年每6個月隨訪1次,如無復(fù)發(fā),第2年開始每年隨訪1次。通過本研究發(fā)現(xiàn),異型程度(浸潤深度)是影響ESD術(shù)后復(fù)發(fā)率的獨立危險因素。因此,筆者推薦對于ESD術(shù)前或術(shù)后判斷為黏膜內(nèi)癌或黏膜下 淺層癌的患者,應(yīng)增加ESD術(shù)后的隨訪次數(shù),尤其應(yīng)增加術(shù)后第2年的隨訪頻次,以便盡早檢出復(fù)發(fā)病灶,并及時予以二次ESD術(shù),以提高患者后續(xù)生活質(zhì)量,維護完好的器官功能。
本研究尚存在一定局限性,包括:①ESD病例樣本含量較少,并非ESD術(shù)后遠期療效評價的大數(shù)據(jù)分析結(jié)果;②囊括的ESD病例源自單中心,并且ESD操作并非由同一人完成,可能造成統(tǒng)計結(jié)果偏倚;③本研究所囊括的治愈性ESD術(shù)病例的浸潤深度最深者為黏膜內(nèi)癌,所以缺乏對黏膜下淺層癌患者的相關(guān)療效指標(biāo)分析。
本中心將進一步完善消化道內(nèi)鏡精查水平,提高消化道早期癌和癌前病變的檢出率,擴大隨訪觀察樣本含量,以期為評價ESD術(shù)治療消化道早期癌和癌前病變的長期療效,以及個體化定制隨訪策略提供更詳實的大數(shù)據(jù)。
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A retrospective cohort study of the long-term effects of endoscopic submucosal dissection in treating early gastrointestinal cancer or precancerous lesions*
Jing Du1, Yong Han2, Wei-quan Wu1, Peng Li1, Jian-min Yang1
[1.Department of Gastroenterology; 2.Clinical Research Institute, Zhejiang Provincial People’s Hospital(People’s Hospital of Hangzhou Medical College), Hangzhou, Zhejiang 310014, China]
ObjectiveA retrospective cohort study was carried out to observe the long-term effect of ESD in treating early gastrointestinal cancer or precancerous lesions.MethodsThe clinical and follow-up data of 73 patients were collected. Kaplan-Meier, Log-rank and Breslow test and Cox’s proportional hazards regression model were used to analyze the data.ResultsThe median survival time in the gastric and colo-rectal early cancer or precancerous lesions is longer than 65 months in our study, respectively. For esophagus, the median survival time was 44.5 months; the disease free survival time (DFS) after ESD was signi fi cantly reduced in the esophagus, compared to the stomach and colo-rectum (χ2= 12.61,P= 0.000; χ2= 7.09,P= 0.008); the degree of atypia (or in fi ltration),and lesion size were considered to be two factors to influence the DFS after ESD (P= 0.027, O=2.38, 95%CI:1.10 ~ 5.12,P= 0.074, 95%CI; OR^=0.90, 95%CI: 0.80 ~ 1.01).ConclusionESD is an effective curative treatment in the resection of early upper gastrointestinal cancer and precancerous lesions. The degree of atypia (or in fi ltration)was concluded as an independent risk factor for the DFS post-ESD, and the size of lesion was a valuable parameterwith regard to the recurrence after ESD procedure.
endoscopic submucosal dissection; early cancer; precancerous lesion; gastrointestinal
R735
A
10.3969/j.issn.1007-1989.2017.08.003
1007-1989(2017)08-0013-05
2017-06-07
浙江省科技廳面上社會發(fā)展項目(No:2009C33082);浙江省自然科學(xué)基金(No:LQ17H160016);浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃(No:2015KYA029)
楊建民,E-mail:jianminyanghz@163.com;Tel:0571-85893430
(吳靜 編輯)