二代酪氨酸激酶抑制劑一線二線治療慢性髓細胞白血病的臨床研究

陳 亨， 蔣元強， 沈云峰， 陸米則， 王菱菱， 莊 蕓， 楊國華

(江蘇省無錫市人民醫(yī)院血液科， 江蘇 無錫 214000)

二代酪氨酸激酶抑制劑一線二線治療慢性髓細胞白血病的臨床研究

陳 亨， 蔣元強， 沈云峰， 陸米則， 王菱菱， 莊 蕓， 楊國華

(江蘇省無錫市人民醫(yī)院血液科， 江蘇 無錫214000)

目的探討二代絡氨酸激酶抑制劑治療慢性髓細胞白血病(CML)的臨床療效。方法選擇2013年1月至2016年12月收治的64例CML患者為研究對象，均接受二代絡氨酸激酶抑制劑(TKI)治療，其中尼洛替尼用藥41例，達沙替尼用藥23例；二代TKI中一線用藥13例，二線用藥51例，隨訪6～54個月，中位隨訪18個月；觀察整體完全血液學緩解(CHR)率、CCyR率、主要細胞遺傳學緩解(MCyR)率、MMR率及隨訪總生存率(OS)、無事件生存率(EFS)；同時比較一線、二線治療反應及藥物不良反應情況。結(jié)果隨訪截止時繼續(xù)二代TKI治療43例，死亡14例，停藥2例，失訪2例，更改用藥方案3例；整體治療反應：CHR率98.44%，MCyR率64.06%，CCyR率59.37%，MMR率43.75%；整體生存情況：患者OS、EFS均隨病程延長而下降。一線治療CCyR率、MCyR率、MMR率均明顯高于二線治療(P<0.05)；尼洛替尼、達沙替尼用藥不良反應發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論尼洛替尼、達沙替尼二代TKI治療慢性髓細胞白血病療效明確，預后良好，安全性較好；二代TKI一線治療CML相比二線治療效果更顯著。

慢性髓細胞白血病； 二代絡氨酸激酶抑制劑； 臨床療效

慢性髓細胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)典型特征為費城染色體(第9號、22號染色體易位)相關(guān)細胞遺傳學變化，或BCR-ABL融合基因相關(guān)分子生物學變化[1,2]。目前臨床治療CML以延長患者生存期，改善其生存質(zhì)量為根本目標，為此需采取有效措施達到細胞遺傳學或分子生物學反應[3]。既往治療CML以甲硫酸伊馬替尼(imatinib，IM)為一線藥物，多數(shù)患者用藥后取得較好的療效[4]，但仍有部分慢性期患者對該藥物不耐受或產(chǎn)生耐藥性，而進展期CML患者IM耐藥性更明顯[5]。在這種情況下二代絡氨酸激酶抑制劑(second-generation TKI)被研發(fā)出且臨床應用較多，但關(guān)于其一線、二線用藥療效仍存在一定的爭議。基于此，本研究主要比較分析二代絡氨酸激酶抑制劑一線、二線治療CML的臨床療效，以為臨床CML用藥選擇提供依據(jù)。報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇：納入標準：①符合CML相關(guān)診斷標準，且經(jīng)細胞遺傳學、分子學檢查證實；②年齡18歲及以上；③肝腎功能基本正常；④患者知情并同意治療；⑤臨床及隨訪資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②嚴重感染、心腦血管疾病；③其他出血性疾病；④妊娠期或哺乳期婦女。剔除中途退出研究者、相關(guān)資料不全者。

1.2臨床資料：抽取2013年1月至2016年12月收治的CML患者64例，男41例，女23例；年齡18～76歲，平均(42.5±4.0)歲；其中慢性期CML 40例，加速期CML 17例，急變期CML 7例。根據(jù)患者病情選擇合適的藥物治療，以患者知情自愿為原則，均接受二代TKI治療：尼洛替尼治療41例，其中一線用藥8例，二線用藥33例(既往IM治療32例，耐藥30例，不耐受1例，另2例接受其他治療)；達沙替尼治療23例，其中一線用藥5例，二線用藥18例(既往IM治療后耐藥14例，另4例接受其他治療)。

1.3治療方法：本組64例患者均接受二代TKI治療，其中尼洛替尼(Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn)，批準文號H20120176)治療患者用藥劑量均為400mg/次，2次/d，飯前1h或飯后2h口服，用藥頻率之間間隔12h，同時可依據(jù)患者用藥效果、不良反應將尼洛替尼用藥劑量調(diào)整至600mg/d，2次/d。達沙替尼(Bristol-Myers Squibb Company生產(chǎn)，批準文號H20110425)治療患者用藥劑量根據(jù)不同時期靈活調(diào)整，慢性期CML 達沙替尼起始劑量100mg/次，1次/d，根據(jù)療效、不良反應增加劑量到140mg/d或減少至80mg/d口服，1次/d；進展期CML 達沙替尼起始劑量為70mg/次，2次/d，依據(jù)效果、不良反應增加劑量到100mg/d或減少到50mg/d，2次/d。用藥期間定期行血液學(起初間隔1～2周監(jiān)測1次，隨后調(diào)整為間隔3個月監(jiān)測1次)、細胞遺傳學[不同治療時間點完全細胞遺傳學解解(CCyR)，后間隔12～18個月監(jiān)測1次]、分子生物學反應[間隔3個月監(jiān)測1次到主要分子學緩解(MMR)，隨后調(diào)整為3～6個月監(jiān)測1次，若沒達到最佳效果則需增加監(jiān)測次數(shù)]等監(jiān)測[6]。隨訪時間截止到2017年6月30日，隨訪6～54個月，平均18個月。

1.4觀察指標：①用藥情況，包括用藥時間、用藥劑量調(diào)整等；②治療反應，主要包括完全血液學緩解(CHR)率、CCyR率、主要細胞遺傳學解解(MCyR)率及MMR率；③觀察記錄用藥不良反應情況，主要包括水腫、乏力、皮疹等藥物相關(guān)非血液學不良反應以及中性粒細胞減少、血小板減少等血液學不良反應；④隨訪記錄患者1年、3年、5年總生存率(OS，即開始二代TKI治療到死亡或末次隨訪時間生存率)、無事件生存率[EFS，即開始二代TKI治療到事件(疾病進展、因病情改變致使當前治療變化，或死亡)發(fā)生或末次隨訪時間生存率]。

1.5統(tǒng)計學方法：應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1用藥情況：64例患者二代TKI治療時間3～62個月，多數(shù)患者中位治療時間12個月以上。隨訪截止時繼續(xù)二代TKI治療43例，死亡14例，停藥(患者相關(guān)數(shù)據(jù)不剔除在外)、失訪(整體療效評價時相關(guān)數(shù)據(jù)納入，一線、二線效果比較時剔除在外)各2例，其他3例患者因T315I突變調(diào)整為普納替尼治療。

2.2整體療效：64例患者中CHR者63例，CHR率98.44%(63/64)，其中慢性期CHR 40例，CHR率100.00%(40/40)，進展期(加速期+急變期)CHR 23例，CHR率95.83%(23/24)；MCyR者41例，MCyR率64.06%(41/64)，其中慢性期MCyR 33例，MCyR率82.50%(33/40)，進展期MCyR 8例，MCyR率33.33%(8/24)；CCyR者38例，CCyR率59.37%(38/64)，其中慢性期CCyR 32例，CCyR率80.00%(32/40)，進展期CCyR6例，CCyR率25.00%(6/24)；MMR者28例，MMR率43.75%(28/64)，其中慢性期MMR 24例，MMR率60.00%(24/40)，進展期MMR 4例，MMR率14.28%(4/24)。64例患者二代TKI治療后OS率、EFS率具體情況見表1。

表1 64例患者治療后OS率EFS率情況(%)

表2 二代TKI一線二線治療效果比較n(%)

注：與二線治療比較，*P<0.05

表3 二代TKI治療藥物相關(guān)不良反應情況

2.3二代TKI一線、二線治療效果：二代TKI一線治療CCyR率、MCyR率、MMR率均明顯高于二線治療，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；一線、二線治療后CHR率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4不良反應情況：尼洛替尼治療非血液學不良反應最多為AST升高，發(fā)生率17.07%，其次是乏力，發(fā)生率14.63%；達沙替尼治療非血液學不良反應最多為乏力，發(fā)生率26.09%，其次是水腫，發(fā)生率17.39%，尼洛替尼、達沙替尼治療非血液學不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。尼洛替尼與達沙替尼3～4級血液學不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

3 討 論

尼洛替尼、達沙替尼等二代TKI藥物主要針對一代TKI伊馬替尼產(chǎn)生耐藥性或患者不耐受而出現(xiàn)，近年來二代TKI藥物除了用于伊馬替尼治療失敗后二線用藥外，還先后被批準為初發(fā)慢性髓細胞白血病慢性期患者一線治療用藥[7]。尼洛替尼正式應用于CML一線治療起始2010年6月，一線干預推薦劑量為300mg/d，1次/d，二線用藥劑量400mg/次，2次/d；達沙替尼為雙重二代TKI，對白血病病毒致癌基因同源體1、類固醇受體共激活子家族激酶有一定的抑制作用[8]。臨床發(fā)現(xiàn)尼洛替尼、達沙替尼對BCR-ABL的親和力、特異度均明顯高于IM，體外試驗發(fā)現(xiàn)二代TKI(尼洛替尼、達沙替尼)對BCR-ABL蛋白的抑制作用少則數(shù)十倍，多則數(shù)千倍，但考慮到體內(nèi)血藥峰濃度，尼洛替尼對BCR-ABL抑制作用更明顯。本研究64例CML患者經(jīng)尼洛替尼、達沙替尼治療后完全血液學緩解率高達98.44%，完全細胞遺傳學緩解率為64.06%，可見二代TKI治療CML療效較好，能有效達到細胞遺傳學反應。同時患者OS、EFS隨時間延長呈現(xiàn)逐年下降趨勢，與呂素娟等[9]研究結(jié)果基本一致。表明二代TKI治療CML預后較好。

除了從整體上判斷二代TKI治療CML療效外，筆者還對二代CML一線、二線治療CML療效進行比較分析。近年來雖然國外相關(guān)指南推薦二代TKI可作為CML治療一線、二線用藥，但在我國二代TKI主要用于CML二線治療，而關(guān)于CML一線治療相關(guān)研究較少，臨床應用較少。本組64例患者中二代TKI一線治療13例，僅占20.31%，其中尼洛替尼一線用藥8例，達沙替尼一線用藥5例。二代TKI二線治療患者中以IM產(chǎn)生耐藥性或不耐受為主。本研究結(jié)果顯示二代TKI一線治療后CCyR率、MCyR率、MMR率均明顯比二線治療高，表明二代TKI一線治療CML相比二線治療療效更好，這可為日后我國CML患者使用二代TKI為一線用藥提供重要依據(jù)。分析其原因，可能與尼洛替尼先比達沙替尼實際體內(nèi)抑制BCR-ABL作用更明顯有關(guān)[10]。不良反應方面，二代TKI藥物不良反應以乏力、水腫、AST升高等為主，尼洛替尼、達沙替尼兩者非血液學不良反應雖存在一定的偏重，但整體上無顯著差異；同時二代TKI用藥后常見血液學不良反應為中性粒細胞減少、血小板減少等，其發(fā)生率相比相關(guān)報道少，這可能與本研究慢性期CML患者較多有關(guān)，多數(shù)患者經(jīng)用藥劑量減少或暫停用藥后短時間內(nèi)可恢復。相關(guān)研究認為不同時期CML患者二代TKI治療效果不一，且不同時期患者二代TKI一線、二線治療效果也存在一定的差異，本研究尚未對患者病情具體分期，為本研究不足。

綜上所述，二代TKI治療CML療效及預后均較好，安全性高，相比二代TKI二線治療，一線治療CML更有優(yōu)勢。

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ClinicalStudyonSecond-generationTyrosineKinaseInhibitorsintheFirst-lineandSecond-lineTreatmentofChronicMyeloidLeukemia

CHENHeng,JIANGYuanqiang,SHENYunfeng,etal

(ThePeople'sHospitalofWuxi,JiangsuWuxi214000,China)

Objective:To investigate the clinical effect of second-generation tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML).MethodsA total of 64 patients with CML treated between January 2013 and December 2016 were selected as study subjects and treated with second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI). Among them, there were 41 cases treated with Nilotinib and 23 cases with Dasatinib. In patients treated by TKI, there were 13 cases receiving first-line medication and 51 cases receiving second-line medication. All were followed up for 6 ～ 54 months, median 18 months. The overall complete hematologic remission (CHR) rate, CCyR rate, rate of major cytogenetic response (MCyR), MMR rate, follow-up overall survival rate (OS) and event free survival rate (EFS) were observed; Meanwhile, the responses of first-line and second-line treatment and adverse drug reactions were compared.ResultsAt the end of follow-up, 43 cases continued second-generation TKI treatment, 14 cases died, 2 cases stopped medication, 2 cases were lost to follow up and 3 cases changed the medication regimen; In terms of overall responses to treatment, the rates of CHR, MCyR, CCyR and MMR were 98.44%, 64.00%, 59.37% and 43.75% respectively; In terms of overall survival status, OS and EFS decreased with duration of the disease. The rates of CCyR, MCyR and MMR of first-line treatment were significantly higher than the second-line treatment (P < 0.05); There were no significant differences in the incidence of adverse drug reactions between Nilotinib and Dasatinib (P > 0.05).ConclusionThe effect of Nilotinib and Dasatinib second-generation TKI in the treatment of CML is clear. The prognosis is good and safety is better; The effect of second generation TKI first-line treatment is better than second-line treatment in treating CML.

Chronic myeloid leukemia; Second-generation tyrosine kinase inhibitors; Clinical effect

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.10.003

1006-6233(2017)10-1591-04

沈云峰

江蘇省衛(wèi)生廳資助基金項目，(編號：20130105)