EGFR基因突變對靶向治療非小細胞肺癌患者的療效影響及生存分析

趙振波

EGFR基因突變對靶向治療非小細胞肺癌患者的療效影響及生存分析

趙振波

目的探討表皮生長因子受體(EGFR)基因不同染色體上外顯子突變對靶向治療非小細胞肺癌患者的療效影響及生存分析。方法選取76例EGFR基因敏感突變非小細胞肺癌患者，根據EGFR基因檢測結果分為四組：A組，EGFR基因18號染色體上外顯子突變型組(18例)；B組，EGFR基因19號染色體上外顯子突變型組(20例)；C組，EGFR基因20號染色體上外顯子突變型組(19例)；D組，EGFR基因21號染色體上外顯子突變型組(19例)。同時選取同期住院治療的20例EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細胞肺癌患者作為E組(對照組)。各組患者均給予吉非替尼(250 mg/d)治療。結果與E組比較，A、B、D組的總有效率和疾病控制率均升高，差異均有統計學意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總有效率和疾病控制率均降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)。與E組比較，A、B、D組PFS、OS和QOL均升高，差異均有統計學意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的PFS、OS和QOL均降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)。與E組比較，A、B、D組總不良反應發生率均降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總不良反應發生率升高，差異有統計學意義(P<0.05)。結論采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18、19和21號染色體上外顯子突變的非小細胞肺癌患者效果較好，同時延長患者生存時間，降低不良反應；相反，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號染色體上外顯子突變的非小細胞肺癌患者因出現耐藥而效果不佳。

靶向治療；EGFR基因突變；非小細胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1641～1644)

非小細胞肺癌是臨床上較為常見的癌癥疾病，其具有較高的發病率和死亡率。目前研究證實[1]，以表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TK1)為代表的分子靶向藥物吉非替尼能使EGFR基因突變陽性的非小細胞肺癌患者生存時間得到明顯延長。研究報道[2]，EGFR-TKI類分子靶向藥物治療腫瘤的機制可能是該類藥物抑制了外周血循環腫瘤細胞(CTC)、圍術期的微轉移病灶和術中的微殘存病灶，但確切的機制有待進一步的研究。鑒于此，本文將探討靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因不同染色體上外顯子突變的非小細胞肺癌患者的療效，旨在為臨床EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者的治療提高參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2012年1月間我院收治的EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌患者76例，納入標準[3]：①肺部病理診斷結果均為非小細胞肺癌患者，且均存在EGFR基因敏感突變；②依從性好，可以定期進行隨訪的患者；③體力狀況(performance status，PS)評分0～2分，預計生存期>3個月。排除標準[4]：①妊娠女性；②曾使用EGFR-TAI類藥物治療的患者；③合并精神障礙的患者。同時選取同期住院治療的20例EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細胞肺癌患者作為對照研究。采用蝎形探針擴增阻滯突變系統(scorpions amplification refractory mutation system，Scorpions，ARMS法，目前肺癌分子生物學研究領域比較認可的檢測方法)測定癌組織EGFR基因突變情況[5]，檢查結果顯示：EGFR基因18號染色體上外顯子點突變18例、19號染色體上外顯子點突變20例、20號染色體上外顯子點突變19例，21號染色體上外顯子點突變19例。其中男性38例，女性38例，年齡40～86歲，平均(58.3±2.9)歲，體力狀況評分：0～1分40例，2分36例。腫瘤直徑1.8～16.0 cm，平均直徑(6.65±1.91)cm；腫瘤分級：Ⅰ級19例，Ⅱ級19例，Ⅲ級20例，Ⅳ級18例。本研究通過我院倫理委員會審核，所有患者在治療前均知情同意并簽署同意書。

1.2 治療方法[6]

根據EGFR基因檢測結果分為四組：A組，EGFR基因18號染色體上外顯子突變型組(18例)；B組，EGFR基因19號染色體上外顯子突變型組(20例)；C組，EGFR基因20號染色體上外顯子突變型組(19例)；D組，EGFR基因21號染色體上外顯子突變型組(19例)。同時選取同期住院治療的20例EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細胞肺癌患者作為E組(對照組)。各組患者均給予吉非替尼(250 mg/d)治療，各組患者均治療至出現疾病進展或患者無法耐受藥物不良反應為止。

1.3 觀察指標

比較各組患者療效[7]，療效評價分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(panial response，PR)，疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。療效評價標準：①CR，肺癌病灶完全消失，且維持時問>1個月；②PR，肺癌病灶體積縮小>50%，且維持時間>1個月；③SD，肺癌病灶縮小25%～50%；④PD，肺癌病灶增大>25%或出現新的病灶。以(CR+PR)計算總體有效率，以(CR+PR+SD)計算疾病控制率(DCR)。

比較各組患者的腫瘤無進展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)和患者生活質量評分(quality of life，QOL)[8]。比較各組患者不良反應發生情況，包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、消化道反應和凝血異常等[9]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 各組實體腫瘤療效比較

與E組比較，A、B、D組的總有效率和疾病控制率均升高，差異均有統計學意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總有效率和疾病控制率均降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

2.2 各組患者PFS、OS和QOL分析

與E組比較，A，B，D組的PFS、OS和QOL均升高，差異均有統計學意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的PFS、OS和QOL均降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表2。

表1 各組療效比較(例，%)

注：與E組比較，*為P<0.05。

表2 各組患者PFS、OS和QOL分析

注：與E組比較，* 為P<0.05。

2.3 各組患者治療后不良反應情況比較

主要不良反應包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、消化道反應和凝血異常。與E組比較，A，B，D組的總不良反應發生率均降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總不良反應發生率升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組患者治療后不良反應情況比較(例，%)

注：與E組比較，*為P<0.05。

3 討論

近些年來，非小細胞肺癌的發病率和死亡率在全球范圍內均不斷升高，大部分患者在就診時已處于晚期，失去了手術根治的最佳機會。但是近些年來發現，越來越多的非小細胞肺癌患者存在EGFR基因突變現象[10-11]。EGFR基因突變情況包括19號染色體上外顯子的缺失突變；21號染色體上外顯子L858R突變，即858位亮氨酸被精氨酸替代的突變；21號染色體上外顯子L861Q突變，即861位絲氨酸被異亮氨酸替代的突變； 20號染色體上外顯子T790M突變，即790位蘇氨酸被甲硫氨酸替代的突變；18號染色體上外顯子G719X突變，包括G719A、G719C、G719S的3種突變，即719位甘氨酸被丙氨酸、半胱氨酸或者絲氨酸替代的突變[12-13]。對于EGFR基因突變陽性的非小細胞肺癌患者，傳統的化療模式遠期治療效果并不理想，并且該類患者的生存時間較短。目前隨著分子靶向藥物特別是EGFR-TKI的出現，為EGFR突變陽性的非小細胞肺癌的治療開辟了一條新的路徑，多項研究[14-16]證實了分子靶向藥物可延長EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者的生存時間。

國外對于非小細胞肺癌的分子靶向治療藥物做了大量研究，Johnson等[17]研究結果表明，分子靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18，19，21號染色體上外顯子突變陽性的非小細胞肺癌患者，能夠顯著提高患者客觀緩解率，并且延長患者的生存時間。而Lynch,TJ等[18]研究結果表明，分子靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號染色體上外顯子突變陽性的非小細胞肺癌患者，反而降低患者治療效果，縮短生存時間。由此看來，分子靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因突變陽性非小細胞肺癌患者因EGFR基因的不同染色體上外顯子突變而療效不同。但在國內，關于非小細胞肺癌患者EGFR基因的不同染色體上外顯子突變類型與分子靶向藥物治療效果的研究不多。本文將探討靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因的不同染色體上外顯子突變的非小細胞肺癌患者的療效，旨在為臨床EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者的治療提高參考依據。

本文研究表明，與EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細胞肺癌患者比較，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18，19，21號染色體上外顯子突變陽性患者的總有效率、疾病控制率、PFS、OS和QOL均升高，不良反應發生率均降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)；而與EGFR基因野生型非小細胞肺癌患者比較，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號染色體上外顯子突變陽性患者的總有效率、疾病控制率、PFS、OS和QOL均降低，不良反應發生率升高，差異均有統計學意義(P均<0.05)，此結果與Paez等[19]研究報道一致，Paez等[19]的研究結果表明，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號染色體上外顯子突變的非小細胞肺癌患者，由于出現耐藥性問題，其治療效果反而降低。綜上所述，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18、19和21號染色體上外顯子突變的非小細胞肺癌患者效果較好，同時延長患者生存時間，降低不良反應；相反，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號染色體上外顯子突變的非小細胞肺癌患者因出現耐藥而效果不佳。

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EffectofEGFRMutationsonTargetedTherapyintheTreatmentofPatientswithNon-smallCellLungCancerandPrognosisAnalysis

ZHAOZhenbo.

XinxiangCentralHospital,Xinxiang,453000

ObjectiveTo investigate the effect of EGFR mutations on targeted therapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer and prognosis analysis.Methods76 cases patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation were analyzed,and divided into four groups.A group (18 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 18.B group (20 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 19.C group (19 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 20.D group (19 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 21.All patients were treated with gefitinib (250 mg/d).After treatment,clinical efficacy,survival and toxicity were compared in all groups.ResultsCompared with E group,the total effective rate and the disease control rate in A,B and D groups were all higher (Pall<0.05).Compared with E group,the total effective rate and the disease control rate in C group were all lower (Pall<0.05).Compared with E group,the levels of PFS,OS and QOL in A,B and D groups were all higher (Pall<0.05).Compared with E group,the levels of PFS,OS and QOL in C group were all lower (Pall<0.05).Compared with E group,the levels of adverse reactions in A,B and D groups were all lower (Pall<0.05).Compared with E group,the level of adverse reactions in C group was higher (Pall<0.05).ConclusionTargeted therapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer with EGFR mutation in exon 18,19,21 can effectively improve the clinical symptoms and prognosis,reduce the rate of adverse reactions.On the contrary,targeted therapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer with EGFR mutation in exon 20 can effectively reduce the clinical symptoms and prognosis,reduce the rate of adverse reactions.

Targeted therapy;EGFR mutations;Non-small cell lung cancer

4530000 河南省新鄉市中心醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.022

R734.2

A

1001-5930(2017)10-1641-04

2017-03-24

2017-05-23)

(編輯吳小紅)