1例CHRNA4突變夜間發作性額葉癲癇及文獻回顧

秦娜 于修賢 王樂 葛英為 陳璇 鄧艷春

·短 篇·

710032 西安，第四軍醫大學西京醫院神經內科[秦娜 于修賢 王樂 葛英為 陳璇 鄧艷春(通信作者)]

1例CHRNA4突變夜間發作性額葉癲癇及文獻回顧

秦娜 于修賢 王樂 葛英為 陳璇 鄧艷春

夜間發作性額葉癲癇(nocturnal frontal lobe epilepsy，NFLE)是以夜間叢集性短暫運動性發作為主要特征的癲癇綜合征，呈常染色體顯性遺傳，外顯率約70%，亦稱常染色體顯性遺傳性夜間發作性額葉癲癇(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE)。兒童起病，成年后持續存在，神經系統及影像學檢查多正常。還有一部分呈散發存在。1995年確定致病基因為CHRNA4,是人類特發性癲癇綜合征中第1個被報道的。目前關于該基因與本病相關診斷的報道仍很有限，現報道1例如下：

1 病 例

患者，女，13歲，2月前患者于睡眠中出現四肢不規則動作,軀干扭動,有時有不對稱的肢體伸展,動作刻板，家人呼之有反應，可正常對話；2～3次/周，每次持續1～2 min，成簇發作，初未在意；后來又在上述癥狀后出現意識不清，雙眼向左上方凝視，頭向左偏，持續約10 s后緩解，共發作2次；無外傷、腦炎及特殊家族史。查體：發育正常，學習成績佳，問答切題，言語清晰流利，肢體活動正常。頭顱MRI示大致正常。24 h視頻腦電圖示異常腦電圖，即可見額導起始的棘慢波、多棘慢波，后累及全導(圖1)。就診后給予左乙拉西坦0.25 g，2次/d，服用1周后增至0.5 g，2次/d。隨后3個月睡眠中仍有時出現四肢不規則刻板樣動作，伴有意識不清有2次。因發作前有勞累誘因，故暫未調整藥物。并行全基因組外顯子測序，發現CHRNA4基因突變(表1，圖2)。隨后的9個月患者堅持服藥，未再有癲癇發作。

表1 患者及父母CHRNA4基因檢測

2 討 論

夜間發作性額葉癲癇(NFLE)發作與睡眠關系密切,

圖1 患者腦電圖表現

圖2 患者CHRNA4基因檢測及序列驗證 該患者全基因組外顯子序列上攜帶多個變異位點，結合患者臨床表現及腦電圖檢查，考慮CHRNA4為最可能的候選致病相關基因

其臨床特征為夜發性、叢集性、短暫性運動性發作。在臨床實踐中發現我國常染色體顯性遺傳NFLE家系罕見、散發性NFLE病例多見。目前主要有CHRNA4、CHRNA2、CHRNB2和KCNT1突變位點在散發性NFLE患者中被確認。候選基因突變的低檢出率可能造成這種疾病報道罕見，但針對這類散發疾病的基因檢測仍然是不可忽略的。

CHRNA4編碼煙堿型乙酰膽堿受體，屬于配體門控型離子通道家族，在突觸的快速信號轉導過程中發揮作用。其突變可導致受體釋放的鈣離子異常，使得突觸前釋放的GABA減少，進而癲癇發作增加。2014年Wang等報道在56例中國散發性NFLE病例中檢測了CHRNA4的5號外顯子，CHRNB2的5號外顯子和CHRNA2的6號外顯子，發現1個新生突變(c.823A>T)，位于CHRNA4基因M2跨膜區,這個突變可能改變周圍的疏水性及蛋白二級結構的輕度變化。2015年Chen等收集了257例ADNFLE患者，進行了CHRNB2，CHRNA2和CHRNA4基因外顯子測序，在CHRNA4基因上發現了6種新的SNP,分別為c.639T> C,c.678T> C,c.1209G> T,c.1227T> C,c.1659G> A,c.1629C> T；1個新的突變被發現,具體突變情況為p.D190D,c.570C> T，為同義突變，定位在CHRNA4基因的5號外顯子上。張麗梅等2006年曾在中國人CHRNA4基因的多態性分析研究中發現CHRNA4是高度多態的基因，多態位點多在第5外顯子，并且帕金森病患者第3內含子+182 Del 22 bp缺失變異者多。

本病例癲癇病史明確，發作類型為單純部分發作及部分發作繼發全身性發作，結合腦電圖上額導起始累及全導的癲癇波，同時考慮到發病多為夜間，發作形式刻板反復，癲癇綜合征考慮夜間發作性額葉癲癇可能，通過基因檢測發現了CHRNA4基因突變，文獻報道亦與夜間發作性額葉癲癇有關，且該突變位點同樣位于5號外顯子，雜合突變，與以往文獻報道類似。但位點在c.1447G>A(p.R483W),千人基因組計劃中正常人SNP未發現該位點及突變信息，排除其可能屬于基因多態性的可能。蛋白結構預測為很可能有害(PolyPhen-2預測值0.996)。進一步說明該突變可能是引起患者癲癇的致病原因。該例CHRNA4突變，突變位點經SNP檢索分析,該突變位點之前未見報道，考慮可能為1個新的致病突變。

該病例的家族其他成員并未有明確的癲癇和類似病史。本研究認為是1個NFLE的散發病例，但對其父母分別進行了CHRNA4測序驗證發現CHRNA4突變遺傳自父系，父親存在基因突變，但沒有臨床表型的體現，可能與外顯率有關，屬于存在基因突變的攜帶者。有研究認為其外顯率估計為67%～80%。因此，如需明確CHRNA4的c.1447G>A(p.R483W)的致病作用，后續還有待更多的臨床樣本觀察及相關功能驗證的基礎實驗證實。

R742.1

A

1007-0478(2017)05-0467-02

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.023

(2016-11-30收稿)