益氣養陰經驗方治療非增生型糖尿病視網膜病變的臨床研究

高瑋 ，陸駿 ，秦瑜 ，李春霞

益氣養陰經驗方治療非增生型糖尿病視網膜病變的臨床研究

高瑋1，陸駿2，秦瑜2，李春霞2

目的 觀察在視網膜光凝的基礎上，聯合服用益氣養陰經驗方對中、重度非增生型糖尿病視網膜病變的臨床療效。方法 證屬氣陰兩虛、血瘀阻絡的中、重度非增生型糖尿病視網膜病變患者80例（80只眼），隨機分為治療組和對照組，各40例（40只眼）。兩組均予次全視網膜光凝或標準全視網膜光凝治療，治療組加服益氣養陰經驗方，以4周為1個療程，共3個療程。同期比較兩組患者視力、眼底、黃斑中心平均厚度以及血清TNF-α、IL-6水平的變化。結果 3個療程后治療組的黃斑中心平均厚度以及血清TNF-α、IL-6水平均較治療前降低（P＜0.05），并好于同期對照組（P＜0.05）。治療組的眼底療效及中醫證侯療效（87.5%和87.5%）好于對照組（67.5%和50.0%）（P＜0.05）。兩組治療后的視力改善情況無明顯差異（P＞0.05）。結論 益氣養陰經驗方聯合視網膜光凝治療中、重度非增生型糖尿病視網膜病變效果優于單純光凝治療，療效差異可能與該組方下調患者血清炎癥因子水平有關。

益氣養陰經驗方；非增生型糖尿病視網膜病變；視網膜光凝治療；炎癥

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病最嚴重的并發癥之一，是工業化國家主要的致盲性眼病[1]。臨床上根據DR的病程，分為非增生型糖尿病視網膜病變 （non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR）和增生型糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy,PDR）。 NPDR 的特征性改變是明顯的微血管異常和血-視網膜屏障的破壞，若得不到有效改善將會發展為PDR，引起新生血管形成或玻璃體積血，導致視力嚴重下降或喪失。

近年來，炎癥因子通路學說在DR發病中的作用日益受到關注。研究發現促炎因子和其他炎癥介質引起DR發生持續的慢性低度炎癥反應，與視網膜水腫和血管功能障礙密切相關[2]。持續高血糖狀態引起腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin 1,IL-6）等炎癥因子的表達增加，促進血管內皮生長因子的釋放和視網膜血管系統的損傷，進而加速DR的發展進程。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是影響糖尿病患者視力的主要原因之一，DR患者中DME的發病率達到19%～65%[3]。DME是指慢性高糖引起的黃斑區毛細血管滲漏導致視網膜增厚，血-視網膜屏障破壞。炎癥反應引起白細胞聚集，血管擴張、滲漏導致黃斑水腫。因此基于炎癥角度可以為DR提供有效的檢測指標和治療策略，本次研究通過檢測NPDR患者血清中炎癥因子TNF-α、IL-6水平的變化及黃斑中心凹厚度的改變，在進行視網膜光凝的基礎上，探討益氣養陰經驗方治療中、重度NPDR的臨床療效，并進行對比分析，觀察該組方對炎癥因子的影響，從而為防治早期DR提供臨床依據和治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2014年7月至2016年6月我院眼科就診中、重度NPDR患者，共納入受試者80例（80只眼），其中男 36例，女 44例，年齡36～75歲。隨機分為兩組，治療組40例（40只眼），男17例，女23 例，平均年齡（46.9±7.5）歲；中度 NPDR 29 例（29只眼），重度NPDR 11例(11只眼）；對照組40例（40只眼），男 19 例，女 21 例，平均年齡（47.7±8.1）歲；中度NPDR 27例 （27只眼），重度NPDR 13例（13只眼）。兩組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

DR診斷標準 采用2002年糖尿病性視網膜病變的國際臨床分級標準[4]。輕度NPDR：僅有毛細血管瘤樣膨出改變；中度NPDR：介于輕度到重度之間的視網膜病變，可伴有視網膜出血、棉絮斑。重度NPDR：無增生性糖尿病視網膜病變的體征，并出現以下任一改變：四象限中每一象限內出現20處以上的視網膜內出血；兩個象限或以上出現靜脈串珠樣改變；至少一個象限有明顯的視網膜內微血管異常。

氣陰兩虛、血行瘀滯辨證標準 參照文獻[5]的“中藥新藥治療糖尿病視網膜病變的臨床研究指導原則”制定。主癥：視物昏花，目睛干澀、面色晦暗、倦怠乏力、五心煩熱、氣短懶言、口干咽燥；次癥：心悸失眠、口渴多飲、肢體麻木、大便干結、肌膚甲錯；舌脈：舌體胖大，暗紅少津，或有瘀斑瘀點，脈細無力或細數，或脈澀或細澀。具備上述主癥并同時具備次癥2項以上，參考舌脈即可診斷。

病例納入標準 （1）2型糖尿病患者；（2）年齡在30～75歲之間，單眼入組；（3）符合糖尿病視網膜病變新的國際臨床分級標準診斷為中、重度非增生型糖尿病視網膜病變者；（4）中醫辨證屬氣陰兩虛、血行瘀滯證；（5）納入眼日常生活視力≥0.1；（6）觀察前未服用其他中藥者。

病例排除標準 （1）肝、腎功能異常；（2）合并有青光眼、嚴重白內障、葡萄膜炎、視網膜脫離等其他眼病的患者；（3）合并有急性腦梗塞、心力衰竭等其他嚴重疾病的患者；（4）妊娠、哺乳期婦女；（5）精神異常不能配合者。

1.2 治療方法

所有患者受試期間均監控血糖、血壓等全身情況，包括血肌酐、血尿素以及糖化血紅蛋白。對照組予次全視網膜光凝或標準全視網膜光凝治療（中度NPDR行次全視網膜光凝治療，重度NPDR行全視網膜光凝治療），治療組在此基礎上加服益氣養陰經驗方。組方為黃芪30 g、石斛15 g、生地黃20 g、葛根 15 g、丹參 15 g、知母 15 g、炒大黃 10 g、炙甘草10 g。視網膜內有新鮮出血者加用白茅根、仙鶴草各12 g，黃斑水腫明顯者加茯苓、澤瀉各12 g。每日1劑，水煎取200 ml，早晚各服100 ml，4周為1個療程，共3個療程。

1.3 觀察指標與療效標準

以治療前后最佳矯正視力（國際標準E字視力表）、眼底（直接眼底鏡或90D前置鏡+眼底彩照）、黃斑中心凹平均厚度（光學相干斷層掃描）、中醫證候、以及血清TNF-α、IL-6水平為觀察指標。同時觀察糖化血紅蛋白，血肌酐、血尿素以及眼壓變化。

視力療效 顯效：視力提高4行以上；有效：視力提高2行～＜4行；無效：視力提高＜2行、視力未變或視力下降。

眼底療效 顯效：微血管瘤數明顯減少，眼底出血量或滲出明顯減輕；有效：微血管瘤數、眼底出血量、滲出其中一項明顯減輕；無效：微血管瘤數、眼底出血量、滲出均無明顯改善。

中醫證候療效 顯效：主癥及體征絕大部分改善；有效：主癥及體征基本得到改善；無效：主癥及體征有一定改善或無改善。

1.4 統計學方法

應用SPSS 12.0軟件進行統計學處理。計量資料以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后組內比較采用配對t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 視力

治療前兩組最佳矯正視力比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后治療組40只眼，顯效3只眼，有效15只眼，無效22只眼，無視力下降眼，總有效率45.0%；對照組40只眼，顯效0只眼，有效12只眼，無效28只眼，包括視力下降者8只眼，總有效率30.0%。兩組視力療效差異無統計學意義（χ2=1.920，P=0.166）。

2.2 眼底療效

治療組40只眼，顯效12只眼，有效23只眼，無效5只眼，總有效率87.5%；對照組40只眼，顯效8只眼，有效19只眼，無效13只眼，總有效率67.5%。治療組眼底改善情況優于對照組 （χ2=4.588，P=0.032）。

2.3 中醫證侯療效

治療組40例，顯效10例，有效25例，無效5例，總有效率87.5%；對照組40例，顯效2例，有效18例，無效20例，總有效率50.0%。治療組中醫證侯的改善明顯優于對照組（χ2=13.091，P＜0.001）。

2.4 TNF-α水平

治療前，兩組 TNF-α 水平接近（P＞0.05），治療后治療組血清TNF-α水平較治療前明顯降低（P＜0.05），并低于同期對照組（P＜0.05），對照組血清 TNF-α 前后變化不明顯（P＞0.05）（表 1）。

表1 兩組中、重度NPDR患者治療前后血清TNF-α比較（ˉ±s，fmol/ml）

表1 兩組中、重度NPDR患者治療前后血清TNF-α比較（ˉ±s，fmol/ml）

注：我院檢驗科TNF-α正常范圍0～30 fmol/ml。組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗 NPDR：非增生型糖尿病視網膜病變 TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值治療組對照組-17.112<0.001<0.001 0.222 t值P值40 40 34.72±6.056 35.14±9.863 19.098±4.626 32.98±5.730 12.396 1.242-0.362 0.719

2.5 IL-6水平

治療前兩組受試者的血清IL-6數值接近（P＞0.05），治療后治療組IL-6水平明顯低于較治療前 （P＜0.05），也明顯低于同期的對照組（P＜0.05），對照組血清中IL-6 水平治療前后變化不大（P＞0.05）（表 2）。

表2 兩組中、重度NPDR患者治療前后血清IL-6比較（ˉ±s，pg/ml）

表2 兩組中、重度NPDR患者治療前后血清IL-6比較（ˉ±s，pg/ml）

注：我院檢驗科IL-6正常范圍＜7 pg/ml。組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗 NPDR：非增生型糖尿病視網膜病變 IL-6：白細胞介素-6

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值治療組對照組-6.365<0.001<0.001 0.229 t值P值40 40 6.39±0.996 6.61±1.136 4.89±0.676 6.43±0.700 8.643 1.222-1.259 0.216

2.6 黃斑中心凹厚度

治療前兩組受試者黃斑中心凹平均厚度無明顯差異（P＞0.05），治療后治療組黃斑中心厚度較前降低（P＜0.05），并低于同期對照組（P＜0.05），對照組治療后黃斑中心厚度無明顯變化（P＞0.05）（表 3）。

表3 兩組中、重度NPDR患者治療前后黃斑中心凹平均厚度比較（ˉ±s，μm）

表3 兩組中、重度NPDR患者治療前后黃斑中心凹平均厚度比較（ˉ±s，μm）

注：我院黃斑中心凹厚度的正常參考范圍：148-198 μm。組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗 NPDR：非增生型糖尿病視網膜病變

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值治療組對照組2.274 0.026<0.001 0.127 t值P值40 40 252.80±4.077 257.20±4.028 241.30±4.309 253.80±3.609 10.06 1.558 0.683 0.496

2.7 安全性觀察

在治療過程中，對所有患者監測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素以及眼壓變化。治療期間治療組患者的平均空腹血糖為（7.36±1.27）mmol/L，對照組為（7.61±1.42）mmol/L；治療組患者的平均糖化血紅蛋白為7.64%±0.98%，對照組的糖化血紅蛋白為7.67%±1.08%，治療前后兩組的空腹血糖及糖化血紅蛋白無明顯變化（P＞0.05）。治療期間兩組患者眼壓波動均在正常范圍 （10~21 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）內。治療前后治療組與對照組的血肌酐（正常范圍：57～111 μmol/L）與血尿素（正常范圍：3.6～9.5 mmol/L）均處于正常水平。

3 討論

糖尿病中醫學屬“消渴”范疇，DR主因消渴日久，精血虧損致氣陰兩虛，久致血行瘀滯，目睛失養。長期高糖環境可引起視網膜結構與功能改變，包括血-視網膜屏障破壞，血管滲透性增加，微動脈瘤和無細胞毛細血管形成。NPDR是DR病變的早期階段，其特征性改變是微血管瘤形成，中、重度NPDR可出現視網膜內出血、滲出。適當的干預治療是延緩DR病程發展的重要切入點，可減緩病變快速發展為PDR，避免視網膜新生血管形成、玻璃體積血以及牽引性視網膜脫離等。

目前，對于中、重度NPDR的治療方法，主要包括激光光凝術、抗血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物治療及手術治療。其中激光光凝是經過多中心、長期臨床研究驗證的治療DR的有效方法。激光光凝通過減少周邊視網膜內代謝活躍的色素上皮細胞，促進脈絡膜向內層視網膜的氧供給，可以改善視網膜缺氧狀態，減少血管內皮生長因子的產生，預防新生血管的形成[6]。激光治療雖然是目前臨床治療DR的主要手段，但其主要機制是破壞視網膜耗氧高的視網膜色素上皮細胞，并不能有效改善視網膜微循環障礙，減輕黃斑水腫。DR屬慢性炎癥性疾病，其炎癥改變主要包括視網膜毛細血管滲透性增強，VEGF、IL-6、TNF-α、核轉錄因子 κB （nucleartranscriptionfactorkappaB,NF-κB）等促炎因子表達增多，破壞血-視網膜屏障，可引起視網膜血管改變，黃斑區視網膜液體積聚，繼而導致黃斑水腫[7]。實驗發現抑制TNF-α的上調可以減輕高糖引起的白細胞瘀滯和血-視網膜屏障破壞[8]。因此本次研究希望通過觀察受試者血清中TNF-α、IL-6水平以及黃斑中心平均厚度的變化，從DR炎癥機制角度探討益氣養陰經驗方治療NPDR的臨床療效。

此次研究中OCT檢查顯示兩組黃斑水腫均有所減輕，治療組黃斑厚度下降程度明顯優于對照組（P＜0.05），表明在視網膜光凝的基礎上聯合服用益氣養陰經驗方，能更有效地促進視網膜微循環的改善，減輕黃斑水腫。

益氣養陰經驗方中以黃芪和石斛為君藥，黃芪補中益氣、益衛固表，石斛滋陰補腎、清肝明目，二者共奏益氣養陰、健脾固腎之功效；生地黃滋陰補血，葛根生津止渴、化瘀散結共為臣藥；丹參活血通絡，知母生津潤燥，炒大黃解熱抗炎為佐藥；炙甘草調和諸藥為使藥。諸藥合用有益氣養陰、化瘀通絡之功效。在治療前后治療組與對照組患者血肌酐、血尿素均未出現異常改變（P＞0.05），表明該組方對患者的肝腎功能無異常影響。兩組患者空腹血糖及糖化血紅蛋白均控制在規定范圍內，治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）。 兩組患者視力療效無明顯差異（P＞0.05），可能與觀察時間較短，糖尿病患者恢復周期長有關，需要以后進一步隨訪觀察。治療組血清TNF-α、IL-6水平較治療前降低，同期檢測數據低于對照組（P＜0.05），表明益氣養陰經驗方在抗炎方面有一定作用。有研究表明，石斛多糖可降低DR大鼠視網膜及血清中炎癥因子IL-6、TNF-α的表達，進而抑制VEGF的表達上調[9]；此外在小鼠結腸炎模型中發現黃芪多糖可以抑制NF-κB磷酸化活性，下調TNF-α和IL-1α，β、IL-6、IL-17的表達，發揮有效的抗炎活性[10]。益氣養陰經驗方對DR患者血清TNF-α、IL-6的影響可能與此有關，其具體作用機制仍有待進一步研究。

綜上所述，我們認為在激光光凝術治療的基礎上聯合服用益氣養陰經驗方可以下調患者血清中炎癥因子的表達，減輕黃斑水腫，提高療效，對改善中、重度NPDR有積極的意義。

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Clinical study of Yiqi Yangyin empirical formula on non-proliferative diabetic retinopathy

GAO Wei,LU Jun,QIN Yu,et al.Bengbu Medical College,Bengbu 233000,China

OBJECTIVE To observe the clinical effect of Yiqi Yangyin empirical formula combined with laser photocoagulation treatment on non-proliferative diabetic retinopathy(NPDR).METHODS Eighty moderate-to-severe NPDR patients(80 eyes)in Qi-Yin deficiency syndrome or blood stasis blocking syndrome were randomly divided into treatment group and control group,each group consisted of 40 patients(40 eyes).All patients underwent laser photocoagulation treatment,in addition to that,subjects in treatment group were administrated with Yiqi Yangyin empirical formula.These patients were treated for 3 courses in regimen of 4week per course.Variations of eyesight,average thickness of macula central fovea,TNF-α,IL-6 in two groups were observed and compared.RESULTSAfterthree courses of treatment, the average thickness ofmacular center and the level of TNF-α and IL-6 in the treatment groupdecreasedsignificantly(P＜0.05)andwereallbetterthancounterpartsincontrolgroup(P＜0.05). Theeffectiverateoftheocularfundusdisease and Traditional Chinese Medicine syndrome (87.5%and 87.5%) in the treatment group were better thancounterparts in control group which were 67.5%and 50.0%respectively (P＜0.05). After treatment, eyesight of two groupsshowednodifference(P＞0.05).CONCLUSIONSTheYiqiYangyinempiricalformulainassociationwithnon-proliferativediabetic retinopathy yielded better result than retinal laser photocoagulation alone and itmight be linked to its suppressingeffectsoninflammatoryfactorsinserum.

Yiqi Yangyin empirical formula;non-proliferative diabetic retinopathy;laser photocoagulation treatment;inflammation

R774.1

B

1002-4379（2017）04-0236-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.04.006

上海市衛生和計劃生育委員會中醫藥科研基金課題（2014LP068A）

1.蚌埠醫學院（現在上海中西醫結合醫院眼科），安徽蚌埠233000

2.上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院眼科，上海200082

李春霞， E-mail：cxli_66@163.com