聚膦腈藥物控釋釋放載體的機理應用及展望

閆鑫慧(駐馬店高級中學， 河南 駐馬店 463000)

聚膦腈藥物控釋釋放載體的機理應用及展望

閆鑫慧(駐馬店高級中學， 河南 駐馬店 463000)

聚膦腈是由磷、氮原子以單雙鍵排列為主鏈，每個P上連接兩個氯原子為側基的一種無機聚合物，具有良好的生物相容性、可生物降解性以及側基功能化特性。聚磷腈作為藥物控制釋放載體材料，越來越多的受到藥物學和生物材料科學工作者的廣泛研究。本文介紹了聚磷腈作藥物控制釋放載體的載藥降解原理以及聚磷腈在藥物控釋方面的應用研究及未來的展望。

聚膦腈，生物可降解， 藥物控釋

1 引言

目前，臨床醫學上廣泛使用的小分子藥物存在選擇性低，副作用大，治療時間短等不可避免的缺陷。為了解決這一困難，研究人員利用高分子生物材料作為小分子藥物的載體或介質，制成一定的劑型，形成高分子藥物控制釋放體系，使載體上的低分子藥物以合適的速率和劑量進行定時、定點釋放，從而克服小分子藥物的缺點[1]。

聚膦腈是一類主鏈由交替的磷、氮原子連接，側鏈由生物相容性良好的有機側基組成的有機-無機雜化聚合物，具有良好的生物相容性、可生物降解性及選擇性[2]，是一種極具潛力的高分子藥物載體材料[3]。聚二氯磷腈(PDCP)是合成制備聚磷腈藥物載體材料的活性中間體，其結構與性能的研究對聚磷腈類材料的研究具有很重要的意義。對PDCP進行側基功能化取代，即可得到聚磷腈藥物載體材料，且該載體材料的降解速率決定了藥物的釋放速率。目前，對聚磷腈在藥物載體材料方面的應用做了很多的研究。由于聚磷腈獨特的結構及其側基多樣性，聚磷腈在藥物控制釋放載體方面具有很大的應用前景。

2 聚膦腈藥物控制釋放載體

2.1 聚膦腈的結構與性質

聚膦腈是一類主鏈由交替的磷、氮原子連接，側鏈由有機側基組成的有機-無機雜化高分子，其化學結構如圖1所示。調節側基R1和R2的結構和比例可以得到理化性質變化范圍很廣的聚合物材料[4]。此外，聚膦腈的降解產物為無毒的氨鹽、磷酸鹽等小分子，合適的取代基可以將聚膦腈優化為性能優良的藥物控制釋放載體材料。

圖1 聚膦腈的化學結構式

2.2 低分子藥物與聚磷腈載體的連接

藥物載體材料對低分子藥物的負載，首先需要低分子藥物與載體材料結合，其結合的方式有兩類：第一類是藥物中本身含有親核官能團，可以直接與聚膦腈的活性氯原子反應形成藥物緩釋體系[5]；另一類是藥物與聚膦腈通過一個短臂間接地相連。

根據低分子藥物在體內是否能從聚合物載體材料上脫落下來，又分為暫時連接和永久連接[6]。藥物控制釋放體系的結構較通常的低分子藥物復雜的多，幾乎所有的藥物都可以與高分子載體暫時結合，在結合狀態仍能保持其原來活性。

2.3 聚膦腈載體的降解

聚膦腈藥物載體材料的生物降解包括兩個過程[7]：首先，當載有藥物的聚膦腈進入體內時，人體內會分泌水解酶和材料表面結合，通過水解切斷高分子鏈，生成銨鹽、磷酸鹽等小分子化合物；然后，降解產物被微生物攝入體內，經過種種的代謝路線，最終都轉化為水和二氧化碳[8]被人體吸收或排出體外。

2.4 聚膦腈載體的降解速率

聚磷腈的降解速度由鍵的穩定性、側基的水解性、降解產物的溶解性、環境溫度和pH值等因素綜合決定[9]。聚膦腈的主鏈結構相對較穩定，在降解過程中聚膦腈的側鏈首先水解斷裂，其次是膦腈骨架的裂解。因此，對聚膦腈側鏈的選擇是調控聚膦腈降解速率的主要手段，同時也是調節藥物釋放速率的重要方式。

向PDCP中引入親水性的聚醚側基和易于水解的氨基酸類側基可加速聚膦腈載體材料的降解[10]；相反地，向PDCP中引入水解不敏感的取代基，可增加聚膦腈的降解周期。因此，通過調節親水性側基和水解不敏感側基的取代比率可實現聚膦腈降解速率的調控[11]，從而實現對藥物釋放速率的調控。

2.5 聚膦腈藥物載體的定向運輸

人體內的每個部位的組織結構和物質成分是不一樣的，因此可以通過藥物載體來識別體內的組織細胞，將藥物定向運輸至病變組織和細胞，然后降解釋放藥物，實現定向治療。

向PDCP中引入病變組織處的蛋白受體，制備對病變組織和細胞具有特殊的親和性的聚膦腈藥物載體，誘使負載藥物的聚膦腈載體準確到病理部位，然后藥物載體降解，釋放藥物進行治療。

3 聚膦腈在藥物控釋方面的應用

3.1 聚磷腈前藥

聚膦腈前藥是指藥物聚膦腈載體結合后，在攝入體內之前無藥物活性或活性較小，但進入體內后，在體內經酶或非酶的轉化后釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。小分子藥物連接在聚磷腈載體上，可增加藥物的水溶性或脂溶性、減少藥物在小腸和肝臟內的分解，提高藥物的靶向性。通過芳氧基將藥物和聚膦腈載體相連會得到水解穩定的聚膦腈前藥，反之，采用烷氧基鍵接會得到易水解的聚合物前藥[12]。

3.2 載藥聚膦腈微球

載藥微球是將載體材料制備成包裹藥物的球形或類球形微粒。聚膦腈作為載體材料時，可以通過引入不同種類的側基來改變聚合物載體的組成，從而實現藥物的不同釋放速率。聚合物中水解性側基含量越高，聚合物降解越快，水更容易滲透進入，藥物的釋放越快，隨著基材中載藥量的增加，藥物釋放速率增加。

3.3 聚膦腈埋植劑

制備埋植劑是為了實現藥物的長期釋放和治療，因此需要載體材料的降解周期長。向聚膦腈側基上引入水解不敏感的側基可降低載體材料的降解速率，從而降低藥物的釋放速率，實現藥物長期釋放和治療。例如，用含有咪唑基的聚膦腈做藥物載體材料，負載萘普生、孕酮，實現類風濕性關節炎的長期治療和永久避孕[13]。

4 展望

聚磷腈由于其良好的生物相容性、降解可控性及其側基多樣性，使得其在生物醫學領域中，尤其是在藥物載體方面受到廣泛的關注。對聚磷腈的側基種類及多種取代基取代比例的控制，可以調控聚磷腈藥物控制釋放載體的定向識別、藥物釋放速率延長藥物作用時間。然而，聚磷腈的合成技術和中間體的穩定存放存在一定的難度。鑒于聚磷腈側基的功能化特性，通過其側基的調控可新型側基結構設計，可實現多種藥物對人體多種慢性疾病的定向長期治療，聚磷腈在藥物控制釋放載體領域具有廣闊的發展前景。

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