地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效和不良反應觀察

呂茹迪，楊艷麗，李佳佳，朱俊鋒，張鳳

（蚌埠醫學院第一附屬醫院血液內科，安徽 蚌埠 233000）

地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效和不良反應觀察

呂茹迪，楊艷麗，李佳佳，朱俊鋒，張鳳

（蚌埠醫學院第一附屬醫院血液內科，安徽 蚌埠 233000）

目的 探討地西他濱（DAC）治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）的臨床療效及安全性。方法 回顧性分析蚌埠醫學院第一附屬醫院血液科近3年收治的48例中高危MDS患者的臨床資料，根據治療方案的不同，32例用地西他濱單藥方案（DAC 25 mg/m2×5 d,28 d為1個療程），16例用地西他濱聯合半量CAG方案(其中DAC 25 mg/m2×3 d)，觀察其治療中高危MDS的療效及安全性。結果總48例中高危MDS患者中，CR 10例，PR 22例，ORR 66.67%,其中地西他濱單藥及地西他濱+半量CAG治療的CR率分別為12.50%和37.50%，差異有統計學意義；ORR分別為62.50%和75.00%,差異無統計學意義。兩組治療后血細胞數目均較前增加，且兩組治療后血細胞數目以血紅蛋白增加為著。主要不良反應為骨髓抑制及感染，總48例患者均發生了3～4級骨髓抑制，感染發生率約8.33%。結論 地西他濱單藥或聯合半量CAG方案治療中高危MDS患者初步療效顯著，能有效延長患者生存期，較少向白血病轉化時間，主要不良反應為骨髓抑制及感染，不良反應可耐受，安全性高，值得在臨床進一步推廣。

地西他濱；骨髓增生異常綜合征；臨床療效；不良反應

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年1月～2017年1月蚌埠醫學院第一附屬醫院血液科收治的經地西他濱治療的中高危MDS患者48例，所有患者治療前均經血常規、骨髓細胞學、遺傳學、免疫學方法確診，診斷標準符合參考文獻《血液病診斷及療效標準》[1]。其中男30例，女18例，年齡19～79歲，平均年齡（46.71±8.67）歲，病程0.2～3.6個月，平均（0.9±0.4）個月，按IPSS危險度分層，均為中高危患者，其中中危-1 36例，中危-2 10例，高危2例。據WHO 2008年修訂分型[1],MDS-ERAEB-I 24例,MDS-RAEB-II 12例,MDS-RCUD(均為MDSRA)8例,MDS-RCMD 4例,所有48例患者均為初治患者，染色體核型正常者12例，染色體核型異常者36例（其中包括復雜核型18例）。依據IPSS染色體核型分型，48例MDS患者中，分為預后良好MDS 12例，中間型MDS 6例，預后不良型MDS 30例。所有患者均無嚴重感染及肝腎功能障礙，心電圖顯示無異常，排除化療禁忌。

1.2 方法 所有患者治療前均簽署化療知情同意書。采用隨機數字表法將總48例患者分為兩種治療方案組，其中32例用地西他濱單藥方案，DAC[齊魯制藥（海南）有限公司，50 mg/支，國藥準字H20140051]25 mg/m2，qd，靜脈滴注，連用5 d，每次靜滴時間＞1 h，28 d為1個療程；16例用地西他濱聯合半量CAG方案[DAC(齊魯制藥（海南）有限公司，50 mg/支，國藥準字H20140051)25 mg/m2×(d1-d3），靜脈滴注，每次靜滴時間＞1 h；阿糖胞苷（Ara-C）（Actavis Italy S.p.A，100 mg/支，H20100594）10 mg/m2，皮下注射，q 12 h，d4-d10；阿克拉霉素（Acla）（揚州奧賽康藥業有限公司，20 mg/瓶，H20060196）10 mg/次，靜滴，qd，d4-d7；粒細胞刺激因子（G-CSF）（齊魯制藥有限公司，200 μg/支，S20063065）200μg/(m2·d)，靜滴，qd，d4-d10，28天為1個療程]，WBC＞20×109/L時停用GCSF。治療的中位療程數為4（1～19個療程）。WBC＞20×109/L時停用G-CSF。患者均住普通病房，粒缺時住無菌層流病房，每天監測患者體溫，定期監測血常規、肝腎功能，并給予保肝、護胃、止吐、營養心肌等常規支持治療，定期行胸、腹部CT了解有無胸腹感染情況。治療過程中骨髓抑制期，給予成分血輸注，應用G-CSF、IL-11、EPO及TPO刺激造血等支持治療。中性粒細胞＜1.5×109/L時應用G-CSF，Hb＜60 g/L或有貧血、乏力等癥狀時予輸注濃縮紅細胞，血小板＜20×109/L或有明顯出血時予血小板輸注。治療過程中出現發熱（體溫＞39.5℃），則經驗性給予足量廣譜抗生素抗感染及對癥支持治療，并同時行病原體檢查，如治療3～5天體溫控制不理想，有真菌感染證據則可聯合抗真菌藥物，并根據細菌培養及藥敏結果及G試驗、GM試驗、胸部CT結果及時調整敏感抗生素。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療療效 治療前后血常規、骨髓象，化療后待血象恢復正常復查骨髓細胞學檢查，評估療效。

1.3.2 不良反應發生情況 治療期間間隔1日檢查血常規，每1周復查肝腎功能、心功能，記錄不良反應發生情況，如骨髓抑制、感染、出血等以及胃腸道反應、過敏反應、黏膜炎等。

1.4 療效及不良反應評價標準 療效評定標準依據《血液病診斷及療效標準》[1],MDS療效分為：完全緩解（CR），臨床癥狀完全消失，血象正常，骨髓增生程度恢復正常或接近正常，原幼細胞＜5%。部分緩解（PR），臨床癥狀減輕，血常規部分恢復正常，原幼細胞5%～20%。未緩解（NR），臨床癥狀未減輕或加重，血常規陰性，原幼細胞＞20%。總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。

不良反應依據WHO化療藥物不良反應分級標準判斷。

1.5 生存評價 PFS（無進展生存期）以首次用藥至第一次出現疾病進展或死亡的時間，計算治療后無疾病進展生存時間。OS（總生存期）以首次用藥至任何原因死亡的時間。

1.6 隨訪情況 應用醫院登記系統、電話等方式進行隨訪，隨訪時間截止至2017年01月，中位隨訪時間16個月（3～40個月）。

1.7 統計學方法 應用SPSS 21.0進行統計學處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效總48例患者中，CR10例,PR 22例,NR 16例,CR 21.27%,ORR 65.95%,其中地西他濱單藥治療的32例患者中，CR 4例,PR 16例,NR 12例,完全緩解率12.50%,ORR 62.50%。地西他濱+半量CAG治療的16例患者中，CR 6例，PR 6例，NR 4例，完全緩解率37.50%，ORR 75.00%。聯合治療組完全緩解率高于地西他濱單藥組，且兩組治療后較治療前血細胞數均升高，差異有統計學意義。兩組治療療效及治療前后血細胞情況見表1、表2。

表1 48例MDS患者的療效觀察Table 1 Observation of curative effect on 48 cases of MDS

2.2 毒副反應發生情況

2.2.1 骨髓抑制 總48例患者均發生了3～4級骨髓抑制，其中DAC組IV度骨髓抑制24例，III度骨髓抑制8例，DAC+半量CAG組中16例均為IV度骨髓抑制。粒缺平均持續時間（16.79±1.67）d,血小板小于20×109/L平均持續時間為（14.27±1.38）d，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.2.2 感染及出血 總48例患者中，4例（每種治療方案組各2例）患者出現感染并發熱，其中2例為肺部感染，2例為上呼吸道感染。經抗感染及皮下注射G-CSF治療后好轉。地西他濱組2例出現出血并感染，分別為鼻出血及皮膚黏膜出血，經應用止血藥物及輸注血小板、造血細胞生長因子應用后出血癥狀均可控制，地西他濱+半量CAG組無出血患者，兩組相比，差異無統計學意義。

2.2.3 其他不良反應 地西他濱組中，患者出現肝臟、腎臟、心肌損害者各2例，地西他濱+半量CAG組中有2例出現腎功能損害，1例患者出現輕度胃腸道反應，給予對癥處理后好轉。所有患者均未出現藥物過敏反應及黏膜炎，無治療相關死亡患者。兩種治療方案患者毒副反應發生情況及支持治療見表3。

表2 兩種不同治療方案前后血細胞情況比較（±s）Table 2 Comparison of blood cell status before and after two different treatment regimens(±s)

表2 兩種不同治療方案前后血細胞情況比較（±s）Table 2 Comparison of blood cell status before and after two different treatment regimens(±s)

組別治療前治療后t值P值DAC單藥（n=32）白細胞（×109/L）2.94±0.22 3.11±0.26 2.824 0.006血紅蛋白（g/L）74.86±0.16 85.65±0.57 103.099 0.000血小板（×109/L）69.21±1.13 80.47±3.56 17.054 0.000 DAC聯合半量CAG（n=16）白細胞（×109/L）3.34±0.21 4.68±0.13 30.691 0.000血紅蛋白（g/L）57.71±0.22 69.85±0.36 162.773 0.000血小板（×109/L）44.85±1.15 46.57±2.18 3.948 0.000

表3 兩組治療過程中毒副作用發生情況（x±s）Table 3 The incidence of side effects of two groups with treatment(x±s)

2.3 生存分析 隨訪至2017年1月，中位隨訪時間16個月（3～40個月）。地西他濱單藥組平均總生存時間(17.3±9.6)個月，聯合治療組(11.2±6.8)個月。兩組平均無進展生存期分別為(9.5±6.7)個月及(5.3±4.2)個月，兩組比較，差異均有統計學意義，見表4。

表4 兩組治療后生存相關指標分析（s,個月）Table 4 Analysis of survival-related indicators after treatment in both groups(±s，month)

表4 兩組治療后生存相關指標分析（s,個月）Table 4 Analysis of survival-related indicators after treatment in both groups(±s，month)

無進展生存時間9.5±6.7 5.3±4.2 2.286 0.027組別DAC單藥DAC聯合半量CAG t值P值例數32 16總體生存時間17.3±9.6 11.2±6.8 2.268 0.028

3 討論

相關調查顯示，約有55%～70%的MDS患者為50歲以上的老年人，很多患者因骨髓衰竭并發癥如感染、出血導致死亡，總體預后欠佳[4]。MDS臨床表現多樣，自然病程和預后差異很大，約20%的MDS患者最終可轉為急性髓系白血病（AML）,中位生存期僅3個月[5]。目前國內外一致主張對MDS確診患者進行危險度分層（IPSS/WPSS）,并結合年齡、體能狀況及MDS分型進行分層治療。相對低危MDS患者，進展到AML機率較小，主要采用以支持治療、促造血和免疫抑制劑為主的治療方案，從而改善生活質量。相對高危MDS患者，尤其是骨髓原始細胞接近白血病的患者，預后較差，易進展為AML,應積極進行化療或造血干細胞移植，但標準化療副反應大，骨髓抑制作用嚴重，老年人難以耐受，而小劑量化療對中高危MDS患者而言，療效低，復發率高，唯一能治愈的方法是異基因造血干細胞移植，但對大多數人而言，基于年齡、配型及體能狀態、經濟條件限制，進行異基因造血干細胞移植亦較困難[6]。

通常，細胞惡性轉化早期以DNA甲基化異常為特征，表現為特殊基因的高甲基化以及總體基因組的低甲基化，此異常修飾往往造成抑癌基因失活或其他關鍵基因突變，進而導致腫瘤的發生[7]。表觀遺傳學研究發現，與MDS/AML發生、發展密切相關的基因啟動子區CpG島甲基化會抑制部分抑癌基因及DNA修復基因，導致正常細胞生長、分化失去正常調控，形成腫瘤。因此，逆轉DNA異常甲基化可能成為血液性腫瘤疾病治療的新選擇。DAC作為特異性的DNA甲基化轉移酶抑制劑，具有去甲基化作用，其可通過抑制DNA甲基化轉移酶，使抑癌基因恢復正常的去甲基化狀態，并誘導腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡[8]。與阿糖胞苷一同被第53屆美國血液病學會議推薦為中高危MDS患者的一線治療用藥。

中高危MDS患者預后極差，接受最佳支持治療者中位生存期為8.5個月，中位PFS為3個月。Lubbert[9]等應用低劑量地西他濱和最佳支持治療對比治療不能耐受強化療的高危老年MDS患者，2組總體生存期無顯著差別（10.1個月VS 8.5個月，P=0.38），但是地西他濱明顯延長了向白血病轉變時間，減少了轉白率，改善了患者生存質量。Steensma[10]研究表明，MDS患者99例（其中6例死亡），平均年齡72歲，使用DAC 20 mg/m2,連用5天，＞1 h/d，4周為1個療程，CR17%，ORR51.5%，中位生存期19.4個月。82%MDS患者最初出現改善的時間在第二個療程后，中位時間1.7個月。臨床試驗表明，DAC治療高危MDS，ORR為30%～73%，完全緩解率9%～31%。且大量研究證明，地西他濱20 mg/(m2×d)連用5天方案療效最佳。Klepfish A[11]等研究顯示，DAC單藥20 mg×(d1～d5)治療中高危MDS，28天為1個療程，ORR 26%。謝偉成[12]用DAC治療高危 MDS患者，發現DAC治療組總有效率達72.7%，不良反應發生率27.3%，證實DAC治療MDS的有效性和安全性。目前國內外對地西他濱25 mg/m2，連用5天方案及DAC 25 mg/m2×3 d聯合半量CAG方案的研究很少，因此本研究患者應用上述兩種方案治療。接受DAC單藥治療的患者，CR 12.50%,ORR 62.50%，與Lee[13]等研究結果相似。平均無疾病進展生存時間（9.5±6.7)個月，平均總生存時間(17.3±9.6)個月，表明地西他濱可延長向AML轉化及生存時間。

然而，DAC抗腫瘤活性具有劑量相差的雙重機制，低濃度具有去甲基化作用，高濃度則具有細胞毒作用[14]。中高危MDS患者易轉化為AML，故常應用預激方案[15]。目前使用最多的是CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF）預激方案，國內研究多采用DAC聯合CAG方案治療[16]。相關研究顯示，CAG方案可提高白血病患者的有效率及緩解率，但對于減少疾病復發，延長患者生存時間上無明顯效果[17]。且有關研究證實，DAC與 Ara-C可協同作用于髓系原始細胞，認為DAC聯合CAG方案可能比單藥治療療效確切[18]。標準劑量DAC被推薦與化療合用于IPSS評分中的中高危、復發難治性MDS以及MDS轉化的AML患者[10]。徐瑜[4]等用DAC聯合小劑量CAG方案治療中高危MDS及AML療效相近，但比國內單用全量HAG或DAC單藥在完全緩解率及總有效率方面均有所提高。本研究中，DAC聯合半量CAG方案，ORR 75.0%，CR 37.5%，平均無疾病進展生存時間（5.3±4.2)個月，平均總生存時間(11.2±6.8)個月，與地西他濱單藥相比，完全緩解率較高，差異有統計學意義。且兩種治療方案總有效率均較高，兩組患者治療后血細胞數目較治療前均上升明顯，且差異顯著，說明地西他濱為主的治療方案治療中高危MDS療效確切。其中地西他濱聯合半量CAG方案生存時間較地西他濱單藥組短，分析其原因，可能與該組中患者腫瘤負荷大，如合并高危染色體核型及白細胞數目較高等不良因素有關。

然而，地西他濱在發揮其臨床療效的同時，仍具有一定的毒副作用，主要表現為骨髓抑制及其引起的感染和出血。中高危MDS患者應用標準劑量DAC 20 mg/(m2×d)×5 d治療后，III～IV度貧血、中性粒細胞減少、血小板減少發生率分別為51.5%，80.2%，53%。嚴重感染發生率19.8%，III度出血發生2.66%[11]。本研究中，所有患者均發生III～IV度骨髓抑制，其中IV度骨髓抑制發生率83.33%。地西他濱組96%患者發生IV度骨髓抑制，粒細胞缺乏、血小板下降例數所占比例DAC單藥組與聯合治療組相同，粒缺、血小板下降持續時間分別為（14.72±1.58）d和（11.37±1.07）d,這與高蘇[19]等應用地西他濱25 mg×5 d方案平均粒缺時間15 d相近，低于聯合用藥組，但治療發現，兩組紅細胞、血小板輸注量均較少，比較差異無統計學意義。III～IV度感染發生率8.33%，低于Steensma[10]等報道的11%感染率，嚴重出血發生率低，分析原因可能與及時地積極對癥支持治療有關。所有患者經積極對癥治療后，如抗感染、輸血、刺激造血等治療后可安全過骨髓抑制期，且心臟、腎臟、胃腸道及過敏等副反應發生率低，不良反應可耐受。說明地西他濱為主的治療方案可減輕輸血依賴及感染、出血風險，最終改善患者生存質量。

綜上所述，DAC為主的治療方案治療中高危MDS療效確切，可延長患者生存時間，改善自然病程，有利于提高患者生活質量。且血液學毒性等不良反應可耐受，經對癥處理后患者反應良好。但目前關于地西他濱治療MDS的最佳給藥方案尚無統一標準。本研究例數較少，觀察時間短，對DAC的合適劑量、給藥間隔及用藥療程等尚需擴大樣本量進行長時間隨訪研究，對于地西他濱最佳給藥方案仍在進一步探索中，未來MDS治療前景值得期待。

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Clinical efficacy and adverse reactions of decitabine in the treatment of myelodysplastic syndrome

Lv Ru-di,Yang Yan-li,Li Jia-jia,Zhu Jun-feng,Zhang Feng
(Department of Hematology,The FirstAffiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu,Anhui,233000,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes(MDS).Methods The clinical date of 48 cases of medium and high-risk MDS during the past three years in the first affilicated hospital of Bengbu Medical College were analyzed Retrospectively.According to the different treatment options,32 cases with MDS were treated with decitabine monotherapy(25 mg/m2×3 d),during the first day to the fifth day,twenty-eight days a course and 16 patients with MDS were treated with decitabine combined with a half dose of CAG monotherapy.Among which 16 patients,the use of decitabine was 25mg/(m2×3 d),during the first day to the thirth day.To observe the treatment results of patients with medium and high-risk MDS，which including efficacy and safety.Results Of all the patients,ten patients achieved complete remission,twenty-two patients achieved partial remission and the total efficiency rate was 66.67%.The complete remission rate in the group treated with decitabine monoherapy was 12.50%and in the group treated with decitabine combined with half dose CAG regimen was 37.50%,which were statistically significant differences.The ORR in the group treated with decitabine monoherapy was 37.50%while the other group was 75.00%.There were no statistically significant differences between them.The hemogram indexes were all improved after the treatment of decitabine,and the hemoglobin were improved significantly.The major adverse events were myelosuppression and infection.Grade III to IV hematological toxicities were observed in overall 48 cases.Infection occured in 8.33%of treatment courses.Conclusion The treatment of moderate and high-risk MDS with single dose of decitabine or a combined dose of CAG is significant.The utility model can effectively prolong the survival time of the patients and reduce the time for the transformation to the Acute Myeloid Leukemia.The major adverse events were myelosuppression and infection.It is worthy of further promotion in clinic on account of tolerable adverse reactions and high security.

Decitabine;Myelodysplastic syndrome;Clinical effect;Adverse reaction

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.31.015

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，表現為無效造血、難治性血細胞減少，以髓系細胞發育異常、病態造血、高風險向急性髓系白血病轉化為特點，老年人多發，且隨年齡增高，年發病率有逐年增加趨勢[1]。MDS發病機制尚不完全明確，相關研究表明，DNA甲基化異常是MDS發病原因之一[2]。地西他濱是目前唯一批準用于臨床的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可通過逆轉DNA甲基化進程，誘導腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡[3]。蚌埠醫學院第一附屬醫院血液科近年來采用地西他濱單藥及聯合半量CAG方案治療中高危MDS，并對其近期療效以及毒性、安全性進行總結，現報道如下。

張鳳,E-mail:13855281898@163.com