預防性抗菌治療對急性缺血性卒中并發感染的效果觀察

方國棟，張麗華

（1.中南大學職工醫院 藥劑科，湖南 長沙 410083；2.中南大學湘雅醫院 衛生部納米生物技術重點實驗室，湖南 長沙 410087）

.論 著.

預防性抗菌治療對急性缺血性卒中并發感染的效果觀察

方國棟1，張麗華2

（1.中南大學職工醫院 藥劑科，湖南 長沙 410083；2.中南大學湘雅醫院 衛生部納米生物技術重點實驗室，湖南 長沙 410087）

目的 探討抗菌劑莫西沙星預防性治療對急性卒中患者感染的影響。方法 將79例嚴重、非腔隙性及大腦中動脈區域缺血性卒中患者納入本次研究。患者在卒中發生后36 h內接受莫西沙星（每日400 mg）靜脈注射或者安慰劑治療。臨床研究主要終點是卒中后11 d發生感染。次要終點包括神經系統結局、生存率及卒中導致的免疫系統抑制等。結果 卒中發生11 d內莫西沙星治療組感染率為12.8%，安慰劑組為35.0%，比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。卒中感染率與較低存活率有關。莫西沙星治療沒有明顯改善神經功能預后和患者生存率。Logistic回歸分析表明治療方式以及治療方式和單核細胞人類白細胞抗原DR（HLA-DR）表達之間的相互關系能獨立預測卒中后感染。結論 預防性抗生素莫西沙星治療抑制了大腦中動脈（MCA）區域嚴重缺血性中風患者感染率，卒中感染患者6個月隨訪期間內生存率顯著降低。

卒中；感染；莫西沙星

卒中預后主要取決于并發癥的發生率[1-2]。肺炎是卒中患者的嚴重并發癥，發生率在7%～22%之間，被認為是卒中患者預后不良和死亡的最常見原因，急性卒中患者以及大腦中動脈非腔隙性卒中患者并發肺炎的風險最高[3-5]。研究表明嗜睡、球反射受損、吞咽困難、長期臥床及侵入性醫療檢查是卒中患者的感染高危因素[6-8]。最近，有研究在小鼠卒中模型中證實抗菌性藥物莫西沙星（moxifloxacin）預防性治療能夠減少卒中模型小鼠感染率和死亡率，并提高卒中模型鼠神經功能[9]。基于此發現，本研究采用預防性抗菌劑短期治療卒中患者，并探討其對患者感染發生率的影 響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為隨機雙盲對照試驗。研究對象入選標準 ：卒中癥狀發生后9～36 h內大腦中動脈（middle cerebral artery, MCA）發生急性缺血性卒中、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）評分≥12及患者年齡＞18歲。排除標準：出血性卒中、入院時出現感染臨床癥狀、莫西沙星禁忌、在研究開始的24 h內已經接受抗生素治療及研究開始的30 d內接受免疫抑制劑治療。

1.2 治療方法及療效評價

79例患者被隨機分為治療組和對照組 。治療組39例，其中男15例，女24例；年齡68.8～76.1歲，中位年齡72歲。對照組40例，其中男14例，女26例；年齡68.6～76.9歲，中位年齡72歲。兩組患者性別年齡匹配，具有可比性。治療組在卒中發作后的5 d內每天靜脈滴注400 mg/250 ml的莫西沙星溶液，而對照組靜脈滴注含核黃素（著色劑）的0.9% 20 mg/250 ml NaCl，對照組和治療組靜滴藥物外觀無差異。所有患者入院后接受腦部電子計算機X射線斷層掃描（computed tomography,CT）以排除顱內出血、患者每天抽選檢測C-反應蛋白、記錄合并癥因素并使用NIHSS在患者入院當天和2、6和11 d分別檢測神經功能損傷。

主要臨床研究終點是中風發作之后11 d內的感染率。感染發生天數是指中風發作之后的天數而不是指治療開始的天數。感染診斷依據美國疾病控制和預防中心最新修訂標準。次要臨床研究終點采用卒中180 d后患者生存和功能性結局評價，巴氏指數（Barthel index, BI）≥60表示臨床結局較好，而＜60表示臨床結局較差。對感染患者的下呼吸道（痰，氣管或支氣管肺泡灌注液）培養物、尿及血培養物進行定量分析。

1.3 統計學方法

所有數據均使用SPSS 18.0軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料用中位數（四分位數）［M （QL， QU）］表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般特征

共有80例急性缺血性中風患者納入本次研究，1例患者在接受藥物治療前，臨時退出本次研究，79例患者進入后續治療研究，其中治療組39例，安慰劑組40例。只有冠心病治療組發病率高于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者其他基線特征相匹配，見表1。

表1 兩組患者一般資料

2.2 卒中后感染的預防

本研究接受治療的79例患者中共有19例患者（24.1%，19/79）卒中發生后11 d內發生感染，其中5例（12.8%，5/39）來自莫西沙星治療組，14例（35.0%，14/40）來自對照組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。卒中患者接受莫西沙星預防性治療后感染的相對風險下降46.4%。19 例感染患者中包含11例肺炎患者（2例來自治療組，9例來自對照組）和8例尿路感染患者（3例來自治療組，5例來自對照組）。肺炎和尿路感染發生時間分別為卒中后的（4.7±2.5）d和（5.2±2.9）d。治療組肺炎發病率（5.1%，2/39）比慰劑組肺炎發病率（22.5%，9/40）低17.4%，而兩組患者尿路感染發生率相似［（7.7%，3/39）vs.（12.5%，5/40）；P=0.459］。見表2。

表2 兩組患者感染情況比較 例（%）

2.3 C-反應蛋白含量

對照組的患者C反應蛋白（C-reactive protein,CRP）水平明顯高于治療組（P=0.019）。對CRP水平進行單因素分析發現治療組患者卒中發生3、5、6和7 d后CRP濃度顯著下降。見圖1。

圖1 治療期間兩組患者CRP含量變化情況

2.4 患者生存時間

本研究中有7例患者（8.9%，7/79）在卒中發生后11 d內死亡（3例來自治療組，4例來自安慰劑組），而在卒中發作后6個月內，13例（6 例來自治療組，7例來自安慰劑組）患者（18.1%）死亡，另有7例患者失訪。卒中發作后6個月后治療組和安慰劑組生存率差異無統計學意義（P＞0.05，圖2）。然而，在隨訪期內，感染患者和沒感染患者的累計存活率有顯著差異（P＜0.05）（圖3）。隨訪期內卒中相關肺炎患者的存活率明顯低于無感染卒中患者，比較差異有統計學意義（P＜0.05），而卒中相關尿路感染患者與無感染卒中患者累積生存率差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖2 治療組和對照組隨訪期內累積存活率比較

圖3 未感染組和感染組患者累積存活率比較

2.5 卒中患者神經系統結局

采用Barthel指數評價卒中患者神經系統功能，治療組和安慰劑組良好結局（BI≥60）率分別為35.9%（14/39）和27.5%（11/40），比較差異無統計學意義（P＞0.05）。非感染組和感染組患者的良好結局率分別為33.3%（20/60）和26.3%（5/19），比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.6 卒中感染危險因素

單因素分析表明安慰劑組卒中患者11 d內感染率與管飼、機械通風、治療和單核細胞人類白細胞抗原DR（human leucocyte antigen-DR, HLADR）水平呈顯著相關。校正入院時NIHSS，年齡，管飼及機械通風等因素后，進行多元回歸分析發現，治療方法及治療方法和HLA-DR表達的交互作用是卒中后感染的強烈獨立預測因子。

3 討論

本研究對安慰劑組卒中患者依據目前常規治療方法進行診治，而治療組則在卒中發生36 h內進行莫西沙星預防性抗生素治療，結果治療組患者大腦中動脈區域中重度缺血性卒中感染發生風險明顯下降。高達95%的患者在卒中發生后前3 個月內會出現至少1種并發癥，即使在專門卒中單元進行治療，患者卒中發生后，感染這一常見并發癥的發生率仍在21%～65%之間，其中肺炎對卒中后神經系統結局和死亡率有很大影響[10]。肺炎是卒中患者醫院死亡的主要原因，占所有死亡者的31%[11]。

雖然卒中后誤吸使得肺炎發生風險增加了7 倍，但是僅僅是誤吸不足以解釋急性卒中患者肺炎的高發生率，與卒中患者類似的是每天晚上約有50%的健康受試者吸入咽喉分泌物，然而這些受試者并沒有發展為肺炎[12]。因此，目前對卒中患者肺炎高發生率的理解仍然不全面。Prass等[13]在腦卒中模型鼠中研究證實神經內分泌調節的系統免疫抑制是抗菌防御下降的重要原因，而抗菌防御下降能夠導致急性缺血性卒中后肺炎發生。Prass等[14]還進一步研究證明急性卒中患者吸入不同的無害小細菌導致嚴重肺炎和菌血癥，這提示卒中引起的免疫缺陷和誤吸極大地增加卒中患者的感染風險。

目前臨床常規治療措施并不能有效地預防卒中后感染，根據卒中后感染的病理生理解釋[15]的臨床前研究數據[13]，預防性抗菌治療作為潛在的治療策略吸引了越來越多的關注。Prass等[13-14]的臨床前研究表明莫西沙星預防性抗菌治療能夠有效降低卒中后感染率，而且還能顯著地降低死亡率，并且改善神經系統預后。本研究的主要目的是預防卒中相關嚴重感染的發生，尤其是肺炎。已有研究證實卒中患者感染主要在卒中發作后的2～7 d之間[15]，為了有效地彌補這一關鍵時段，本研究治療方案在卒中發作后9～36 h開始，并持續5 d。為了確保預防性抗菌治療沒有將感染發生轉移至治療后的某個時間點，本研究還評價了卒中后11 d的感染率。本研究結果證明莫西沙星預防性抗感染治療能夠有效防止卒中患者感染發生，標準治療組（安慰劑組）和莫西沙星預防性抗感染治療組的感染率分別為35.0%和12.8%。莫西沙星治療組中CRP顯著減少進一步證實了莫西沙星預防性抗感染的有效性。

中風相關的感染導致較差預后,但是卒中患者感染和神經系統較差結局之間的因果關系越來越受到廣泛質疑。本研究結果表明感染與生存率的顯著降低有關。但是本研究結果并不能證實接受莫西沙星治療的卒中患者卒中發生6個月后臨床結局更好，患者生存率更高，這提示卒中相關的感染不是神經系統結局差的原因，而是其標記物。

Chamorro等[16]首次探討了預防性抗生素治療對卒中患者預后的影響，其在136例患者卒中發生后24 h內開始使用500 mg/d左氧氟沙星治療，連續3 d。左氧氟沙星既不能避免中風后感染也不能改善缺血性或出血中風患者預后，因而這一方案被叫停，該治療方案甚至發現治療組死亡率非顯著性升高。雖然本研究和Chamorro等研究設計類似，但是兩組方案的一些細微差異可以解釋結果不一致。本研究方案治療時間為5 d，而Chamorro等的方案只有3 d，而大多數與卒中相關感染在卒中后的5 d內發生,因此本研究較長的治療周期可能是一個重要的優勢。此外，本研究選用的莫西沙星具有良好的抗需氧菌效果，而本省流行病學調查表明卒中相關肺炎患者的病原菌以革蘭陽性為主，因而莫西沙星能夠有效預防感染發生。

總之，預防性抗生素莫西沙星治療抑制了MCA區域嚴重缺血性中風患者感染。此外，本研究還發現卒中感染患者6個月隨訪期間內生存率顯著降低。盡管用莫西沙星治療患者感染率降低，但是與安慰劑組比較生存率和神經系統結局并沒有顯著提高。

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（胥洪娟 編輯）

Effect of preventive antibacterial therapy on infection rates of acute ischemic stroke

FANG Guodong1, ZHANG Lihua2
(1. Department of Pharmacy, Staff Hospital of Central South University, Changsha, Hunan 410083, China;2. Key Laboratory of Nanobiotechnology of Ministry of Health, Xiangya Hospital of Central South University,Changsha, Hunan 410087, China)

【Objective】To investigate the effect of preventive antibacterial therapy with moxi fl oxacin on infection rates of acute ischemic stroke.【Methods】Preventive antibacterial therapy in acute ischemic stroke is a randomized, double-blind, placebocontrolled trial in 79 patients with severe, non-lacunar, ischemic stroke in the middle cerebral artery (MCA) territory. Patients

either intravenous moxi fl oxacin (400 mg daily) or placebo for 5 days starting within 36 hours after stroke onset. Primary endpoint was infection within 11 days. Secondary endpoints included neurological outcome, survival and development of strokeinduced immunodepression.【Results】On intention-to-treat analysis (79 patients), the infection rate at day 11 in the moxi fl oxacin treated group was 12.8% compared to 35.0% in the placebo treated group (P＜0.05). Stroke associated infections were associated with a lower survival rate. In this study, neurological outcome and survival rate were not signi fi cantly in fl uenced by treatment with moxi fl oxacin. On logistic regression analysis, treatment arm as well as the interaction between treatment arm and monocytic human leucocyte antigen-DR (HLA-DR) expression (a marker for immunodepression) at day 1 after stroke onset was independently and highly predictive for post-stroke infections.【Conclusion】Preventive antibiotic therapy with moxi fl oxacin reduces the infection rate in patients with severe ischemic stroke in the MCA territory. A signi fi cant lower survival rate is found during 6 month follow-up for patients with infections.

stroke; infection; moxi fl oxacin

R456.2

A

10.19338/j.issn.1672-2019.2017.08.005

2017-04-20