耐氟喹諾酮類藥物的耐多藥結(jié)核病患者預(yù)后影響因素分析

朱翠云，孫 峰，張文宏，盧洪洲,*

1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科，上海 201508 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

·論著·

耐氟喹諾酮類藥物的耐多藥結(jié)核病患者預(yù)后影響因素分析

朱翠云1，孫 峰2，張文宏2，盧洪洲1,2*

1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科，上海 201508 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

目的調(diào)查耐氟喹諾酮類藥物的耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的治療預(yù)后，以指導(dǎo)臨床治療方案的制定和監(jiān)測(cè)。方法入組的99例MDR-TB患者中，屬氟喹諾酮耐藥株引起的71例，屬氟喹諾酮敏感株引起的28例，對(duì)MDR-TB患者的臨床治療效果進(jìn)行回顧性研究。所有MDR-TB患者均采取個(gè)體化治療方案，隨訪時(shí)間為24個(gè)月。統(tǒng)計(jì)分析患者的臨床療效、痰涂片、痰培養(yǎng)檢查結(jié)果和臨床結(jié)局，使用logistic回歸法分析療效影響因素。結(jié)果MDR-TB患者的總體治愈率為51.5%，個(gè)體化治療完成后仍有8.5%的患者復(fù)發(fā)。MDR-TB患者接受個(gè)體化治療12個(gè)月后，痰檢陽(yáng)性者治療失敗率為93.5%，治愈率6.5%；而痰檢陰性者的治愈率為90.6%，治療失敗率9.4%。單因素logistic回顧分析顯示：MDR-TB治療失敗的危險(xiǎn)因素包括患者年齡大于40歲(P=0.034)、氟喹諾酮耐藥(P<0.001)和不含氟喹諾酮方案(P=0.031)。多因素logistic回歸分析顯示：MDR-TB治療失敗的危險(xiǎn)因素為氟喹諾酮耐藥(P=0.001，OR值為7.06)，治療方案含氟喹諾酮是保護(hù)因素(P=0.025，OR值為0.40)。結(jié)論MDR-TB的總體治愈率不理想，個(gè)體化治療完成后治愈患者仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；MDR-TB患者接受個(gè)體化治療12個(gè)月的痰檢結(jié)果對(duì)預(yù)后有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值，該時(shí)間點(diǎn)可能是調(diào)整治療方案的重要時(shí)機(jī)；氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而治療方案中加用氟喹諾酮是MDR-TB治療成功的關(guān)鍵因素。

耐多藥結(jié)核；結(jié)核分枝桿菌；氟喹諾酮類；預(yù)后

多藥耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指由耐異煙肼和利福平的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病。由于對(duì)價(jià)格低廉的最有效的一線抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平耐藥，故MDR-TB病死率高，可在人與人之間傳播，而且其治療費(fèi)用比藥物敏感性結(jié)核病的費(fèi)用高50～200倍[1-2]。氟喹諾酮類藥物是治療MDR-TB的主要藥物[3-6]。由于氟喹諾酮類藥物在我國(guó)已被廣泛使用，其耐藥率不斷提高，但目前缺乏對(duì)其耐藥率與預(yù)后的相關(guān)性研究。因此，本研究對(duì)99例MDR-TB患者的預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，探討MDR-TB預(yù)后影響因素，以期為MDR-TB治療方案的制定及優(yōu)化提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年9月—2010年4月上海市公共衛(wèi)生臨床中心、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院肺結(jié)核住院患者，對(duì)其病歷資料進(jìn)行回顧性分析。所有入組患者需符合以下條件：(1)痰涂片抗酸桿菌培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性，經(jīng)生化鑒定為結(jié)核分枝桿菌；(2)結(jié)核分枝桿菌藥敏提示多藥耐藥性；(3)所有菌株均行氟喹諾酮類藥物(氧氟沙星)藥敏試驗(yàn)；(4)HIV抗體檢測(cè)陰性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 分 組 據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，所有患者分為氟喹諾酮耐藥性MDR-TB組和氟喹諾酮敏感性MDR-TB組。兩組患者均采用個(gè)體化治療方案(依據(jù)個(gè)體既往用藥史和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果而設(shè)計(jì)的方案)，此兩組患者再分別使用氟喹諾酮類藥物和不使用氟喹諾酮類藥物。

1.3 隨訪指標(biāo) 每月對(duì)患者進(jìn)行痰涂片抗酸桿菌及痰培養(yǎng)分枝桿菌陰轉(zhuǎn)分析，并常規(guī)復(fù)查肝功能、血常規(guī)和尿常規(guī)等；另外，每3個(gè)月復(fù)查胸片或胸部CT。隨訪時(shí)間為24個(gè)月，前12個(gè)月每月隨訪1次，后12個(gè)月每3個(gè)月隨訪1次。

1.4 治愈及治療失敗標(biāo)準(zhǔn)[4,7]痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間以治療開(kāi)始后8個(gè)月的結(jié)果來(lái)界定。符合下列2項(xiàng)中1項(xiàng)者，即認(rèn)為治愈：(1)治療的最后12個(gè)月內(nèi)，至少5次連續(xù)痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性，每次間隔30 d；(2)如果有1次陽(yáng)性結(jié)果且不伴有臨床癥狀加重，則此后至少應(yīng)連續(xù)3次痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性，每次間隔至少30 d。符合下列3項(xiàng)中1項(xiàng)者，則認(rèn)為治療失敗：(1)治療的最后12個(gè)月內(nèi)，至少5次連續(xù)痰培養(yǎng)中2次或2次以上結(jié)果為陽(yáng)性；(2)治療最后的3次痰培養(yǎng)結(jié)果中有任何一次是陽(yáng)性；(3)臨床決定提前終止治療者(如因嚴(yán)重不良反應(yīng))。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Fisher’s 精確檢驗(yàn)；治療失敗的危險(xiǎn)因素分析采用單因素和多因素logistic回歸法；痰涂片和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間分析采用log-rank檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 MDR-TB患者預(yù)后的總體概況 本研究共納入99例MDR-TB患者，其中氟喹諾酮耐藥的MDR-TB患者71例，氟喹諾酮敏感的MDR-TB患者28例。99例MDR-TB患者中，治愈51例，治愈率為51.5%；失敗48例，失敗率為48.5%。治療時(shí)間方面，完成24個(gè)月療程者62例，占比62.6%；完成21個(gè)月療程者14例，占比14.2%；完成18個(gè)月療程者2例，占比2.0%；完成12個(gè)月療程者10例，占比10.1%；其他短程患者11例，占比11.1%。

2.2 痰菌培養(yǎng)/涂片陰轉(zhuǎn)情況 99例MDR-TB患者的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間為(15.3±8.1)個(gè)月，其中治愈組為(8.0±3.4)個(gè)月，治療失敗組為(23.0±2.5)個(gè)月(P<0.001)。99例MDR-TB患者的痰涂片陰轉(zhuǎn)時(shí)間為(12.9±8.7)個(gè)月，其中治愈組為(6.0±3.2)個(gè)月，治療失敗組為(20.2±6.2)個(gè)月(P<0.001)。

2.3 療程12個(gè)月末的痰檢結(jié)果 療程12個(gè)月末的痰檢陽(yáng)性者為46例(46.5%)，其中93.5%治療失敗，6.5%治療成功；療程12個(gè)月末痰檢陰性者53例(53.5%)，其中9.4%治療失敗，90.6%治療成功(兩組P<0.000 1)。

2.4 氟喹諾酮耐藥與氟喹諾酮敏感組MDR-TB患者的預(yù)后比較 氟喹諾酮耐藥性MDR-TB組患者治愈率為39.4%(28/71)，較氟喹諾酮敏感性MDR-TB組治愈率[82.1%(23/28)]低(P<0.000 1)。氟喹諾酮耐藥組12個(gè)月末痰檢結(jié)果陰性率為42.3%(30/71)，較氟喹諾酮敏感組的陰性率[82.1%(23/28)]低(P=0.000 3)。療程結(jié)束后，氟喹諾酮耐藥組復(fù)發(fā)率為8.5%(6/71)，而氟喹諾酮敏感組無(wú)復(fù)發(fā)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.178 9)。氟喹諾酮耐藥組的痰涂片和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間均較氟喹諾酮敏感組延長(zhǎng)[(14.5±8.5)個(gè)月vs(8.8±7.7)個(gè)月，(17.1±7.8)個(gè)月vs(10.7±6.9)個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003，P=0.003，圖1)。

按氟喹諾酮藥敏與治療方案分組的治愈率比較，氟喹諾酮敏感以及治療方案中含有氟喹諾酮類藥物的患者治愈率高，反之失敗率高(圖2)。

圖1 氟喹諾酮耐藥與氟喹諾酮敏感MDR-TB患者的痰涂片陰轉(zhuǎn)時(shí)間和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間的比較

圖2 按氟喹諾酮類藥物敏感性與治療方案分組的MDR-TB患者治愈率的比較

2.5 MDR-TB治療失敗的危險(xiǎn)因素分析 單因素logistic回歸分析結(jié)果(表1)顯示：年齡大于40歲(P=0.034)和氟喹諾酮敏感(P<0.001)是與MDR-TB治療結(jié)局顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素；而治療方案中含氟喹諾酮類藥物是MDR-TB治療成功的相關(guān)因素(P=0.031)。

多因素logistic回歸分析結(jié)果(表2)顯示：排除了混雜因素(年齡大于40歲、不含氟喹諾酮方案)后，氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比值比(odds ratio，OR)值為7.06[95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)2.86～50.04]；而治療方案中加用氟喹諾酮是MDR-TB治療成功的相關(guān)因素，OR值為0.33(95%CI 0.12～0.87)。

3 討 論

目前，全球耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，MDR-TB是一個(gè)全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，廣泛耐藥結(jié)核的治療更是全球難題。我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，也是全球27個(gè)耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。我國(guó)結(jié)核病疫情嚴(yán)重，影響因素復(fù)雜：首先，肺結(jié)核患病率高，以農(nóng)村、西部地區(qū)和老年人疫情最為嚴(yán)重；其次，MDR-TB、TB/HIV雙重感染和流動(dòng)人口結(jié)核病問(wèn)題突出；另外，結(jié)核病的流行病學(xué)和發(fā)病學(xué)問(wèn)題復(fù)雜；最后，結(jié)核分枝桿菌流行狀況等生物因素，糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良和器官移植等個(gè)人因素，以及貧困等社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素繁多。我國(guó)初治結(jié)核患者中有5.7%為MDR-TB，復(fù)治結(jié)核患者中有25.6%為MDR-TB[8]，而且我國(guó)人口基數(shù)大，MDR-TB病例數(shù)多。因此，對(duì)MDR-TB的研究顯得尤為迫切。

表1 MDR-TB患者治療失敗危險(xiǎn)因素的單因素分析 n (%)

表2 MDR-TB患者治療失敗危險(xiǎn)因素的多因素分析 n(%)

本研究對(duì)99例MDR-TB患者的預(yù)后進(jìn)行回顧性分析。所有MDR-TB患者均采取個(gè)體化治療方案，隨訪時(shí)間為24個(gè)月，對(duì)患者的臨床療效、痰涂片及痰培養(yǎng)檢查結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MDR-TB 總體治愈率51.5%。Laniado-Laborín等[9]報(bào)道，墨西哥2006年6月—2010年12月入組42例MDR-TB患者，治愈率為47.5%，病死率為7.5%，失訪率為2.5%，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間為(3.4±1.6)個(gè)月。Kakchapati等[10]報(bào)道，尼泊爾國(guó)家結(jié)核病中心477例MDR-TB患者的治愈率僅32%。而WHO 2013年報(bào)告，全球有34個(gè)國(guó)家的MDR-TB治愈率達(dá)75%[11]。因此，本組數(shù)據(jù)中MDR-TB治愈率僅為51.5%，并不理想；而且個(gè)體化治療完成后，仍有 8.5%患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。基于我國(guó)當(dāng)前的流行趨勢(shì)和治療效果，Mehra等[11]模擬預(yù)測(cè)，中國(guó)到2050年，敏感結(jié)核病因其高治愈率而發(fā)病率會(huì)降低32%，相反MDR-TB的發(fā)病率將上升60%。因此，亟需進(jìn)行MDR-TB的診斷和治療策略研究。

Zhao等[8]報(bào)道，初治結(jié)核病患者中氟喹諾酮耐藥率為2.7%，復(fù)治結(jié)核患者中氟喹諾酮耐藥率為8.7%；這是基于整體人群的研究。而本研究是基于MDR人群的回顧性研究，因此本研究中氟喹諾酮耐藥患者比例較高。

本研究發(fā)現(xiàn)，MDR-TB患者隨訪過(guò)程中痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)時(shí)間往往遲于痰涂片的陰轉(zhuǎn)時(shí)間。痰涂片檢查的陽(yáng)性率不高會(huì)使得依靠痰涂片結(jié)果評(píng)估MDR-TB療效存在隱患，這與檢測(cè)方法的靈敏度有關(guān)。因此，靈敏、價(jià)廉的早期耐藥診斷技術(shù)是控制MDR-TB疫情的關(guān)鍵[6,12-15]。

本研究顯示，MDR-TB患者個(gè)體化治療12個(gè)月的痰菌檢查結(jié)果對(duì)預(yù)后有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。12個(gè)月這一時(shí)間點(diǎn)可能是調(diào)整治療方案的重要時(shí)機(jī)，如治療12個(gè)月痰菌仍陽(yáng)性，則治療失敗率高達(dá) 93.5%。因此，MDR-TB治療12個(gè)月的痰檢結(jié)果可為臨床制定后續(xù)的治療方案提供依據(jù)。

本研究中，單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡大于40歲和氟喹諾酮耐藥是與MDR-TB治療結(jié)局顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，排除了混雜因素后，氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而治療方案中加用氟喹諾酮類藥物是MDR-TB治療成功相關(guān)的因素。Cavanaugh等[16]分析了俄羅斯192例MDR-TB患者與療效有關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致治療失敗的獨(dú)立因素有治療強(qiáng)化期出現(xiàn)3次或以上治療中斷、酗酒或有藥癮者，建議應(yīng)提高患者依從性，保證強(qiáng)化期治療的順利進(jìn)行，同時(shí)給予患者正確的宣傳教育，糾正不良習(xí)慣。Bl?ndal等[17]進(jìn)行了前瞻性研究，2001年8月1日—2003年7月31日入選211例MDR-TB及XDR-TB患者，隨訪到2010年12月31日，結(jié)果顯示治愈率為61.1%，治療中斷率為22.3%，失敗率為8.5%，死亡率為8.1%；在治愈患者中有8.5%復(fù)發(fā)，XDR-TB和MDR-TB兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；復(fù)治、對(duì)所有注射劑耐藥以及對(duì)絕大多數(shù)藥物耐藥會(huì)增加MDR-TB和XDR-TB的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Kurbatova等[18]回顧性分析了愛(ài)沙尼亞、拉脫維亞、菲律賓、俄羅斯和秘魯?shù)?個(gè)國(guó)家2000—2004年1 768例MDR-TB患者與治療不良結(jié)局有關(guān)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)治愈/完成治療率為65%，與死亡有關(guān)的獨(dú)立因素為患者年齡大于45歲、HIV感染、肺外結(jié)核、既往有氟喹諾酮用藥史、對(duì)硫胺類藥物耐藥、基線痰涂片陽(yáng)性和治療3個(gè)月末痰培養(yǎng)陽(yáng)性，與治療失敗有關(guān)的因素有結(jié)核空洞形成、對(duì)氟喹諾酮類及硫胺類藥物耐藥以及治療3個(gè)月末痰培養(yǎng)陽(yáng)性；與治療中斷有關(guān)的獨(dú)立因素有失業(yè)、無(wú)家可歸、監(jiān)禁、酗酒和基線痰涂片陽(yáng)性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，MDR-TB 總體治愈率不理想，個(gè)體化治療完成后治愈患者仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；MDR-TB患者個(gè)體化治療12個(gè)月的痰菌檢查結(jié)果對(duì)預(yù)后有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值，該時(shí)間點(diǎn)可能是調(diào)整治療方案的重要時(shí)機(jī)；單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡大于40歲和氟喹諾酮耐藥是與MDR-TB治療結(jié)局顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，排除了混雜因素后，氟喹諾酮耐藥是MDR-TB治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而治療方案中加用氟喹諾酮是MDR-TB治療成功有利的因素。

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Prognosis analysis of fluoroquinolone-resistant multidrug-resistant tuberculosis patients

ZHU Cui-yun1, SUN Feng2, ZHANG Wen-hong2, LU Hong-zhou1,2*

1. Department of Infectious Diseases, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508， China 2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

Objective： To investigate the prognosis of fluoroquinolone-resistant multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients so as to guide the development and monitoring of clinical treatment plans.MethodsOf the 99 MDR-TB patients, 71 were caused by fluoroquinolone-resistant strains, and 28 were caused by fluoroquinolone-sensitive strains. The clinical treatment effects of MDR-TB patients were retrospectively studied. All MDR-TB patients were treated with individualized plans and followed up for 24 months. The clinical efficacy, sputum smear, sputum culture test results and clinical outcomes were statistically analyzed, and the influencing factors were analyzed by logistic regression analysis.ResultsThe overall cure rate of MDR-TB patients was 51.5%, and the disease relapsed in 8.5% of the patients after individualized treatment was completed. After 12 months of individualized treatment for MDR-TB patients, the failure rate of sputum smear positive patients was 93.5%, the cure rate was only 6.5%, while the cure rate of sputum negative patients was 90.6%, and the failure rate was only 9.4%. Single factor logistic regression analysis showed that the risk factors for MDR-TB treatment included the age of patients older than 40 years (P=0.034), fluoroquinolone resistance (P<0.001) and fluoroquinolone-free program (P=0.031). Multivariate logistic regression analysis showed that the risk factor for MDR-TB treatment was fluoroquinolone resistance (P=0.001, OR=7.06), and fluoroquinolone treatment was a protective factor (P=0.025, OR=0.33).ConclusionsThe overall cure rate of MDR-TB infection is not ideal. The cured patients who accepted and completed individualized treatment still have a high risk of recurrence. The results of sputum examination after 12 months of individualized treatment in patients with MDR-TB have a high predictive value for prognosis, and this time point may be an important opportunity to adjust the treatment plan. Fluoroquinolone resistance is an independent risk factor for the failure of MDR-TB infection, while fluoroquinolone-included plan is the key factor for the success of MDR-TB treatment.

multidrug-resistant tuberculosis;Mycobacteriumtuberculosis; fluoroquinolones； prognosis

2017-05-11接受日期2017-09-04

上海市衛(wèi)計(jì)委科研課題面上項(xiàng)目(201440621). Supported by Fund of Shanghai Health and Family Planning Commission (201440621).

朱翠云，博士，副主任醫(yī)師. E-mail:zhucuiyun8899@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel:021-57248758, E-mail: luhongzhou@fudan.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170371

R 521

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[本文編輯] 葉 婷， 張藝?guó)Q