衰老和運動誘導細胞外基質變化對骨骼肌重塑的研究進展

金 晶，馮祎中，楊 洲，馮 燕，陳彩珍，盧 健

(1.華東師范大學 體育與健康學院，上海 200241；2.浙江農林大學 體育軍訓部,浙江 臨安 311300)

·運動人體科學·

衰老和運動誘導細胞外基質變化對骨骼肌重塑的研究進展

金 晶1、2，馮祎中2，楊 洲1，馮 燕1，陳彩珍1，盧 健1

(1.華東師范大學 體育與健康學院，上海 200241；2.浙江農林大學 體育軍訓部,浙江 臨安 311300)

我國“人口老齡化”問題日漸突出，衰老導致骨骼肌衰減綜合征的發生嚴重影響老年人自理生活能力。骨骼肌衛星細胞是骨骼肌干細胞，對肌肉修復和骨骼肌重塑過程起到重要作用。骨骼肌細胞外基質為衛星細胞提供結構支撐和信號傳遞，衰老誘導的細胞外基質的惡性變化直接影響衛星細胞的激活、增殖、分化等骨骼肌重塑功能的正常發揮。通過文獻綜述的形式，總結細胞外基質概況、細胞外基質對骨骼肌重塑調控、衰老對細胞外基質的影響、運動對衰老誘導的惡性方向逆轉等方面，為延緩骨骼肌衰減尋找新的治療靶點，以期實現“健康老年化”戰略。

衰老；抗阻訓練；細胞外基質；衛星細胞；骨骼肌衰減綜合征；骨骼肌重塑

0 前 言

至2050年，我國將面臨較長時期的經濟、社會難題——“人口老齡化”問題。衰老導致骨骼肌質量持續減少和骨骼肌重塑能力的下降，即骨骼肌衰減綜合征(Sarcopenia)的出現嚴重影響老年人自理生活能力，因而實現“健康老年化”戰略的重要突破口是如何有效延緩骨骼肌衰減的發生發展[1]。

骨骼肌衛星細胞(Muscle Satellite Cell，MuSCs)是一種具有自我更新能力和特異性分化能力的專能干細胞，亦稱之為骨骼肌干細胞(Muscle Stem Cell)，對于骨骼肌損傷(Injury/damage)后的修復和骨骼肌重塑，預防骨骼肌衰減癥等生理和病理過程有重要應用價值[2,3]。衛星細胞包裹在微環境niche中，其成分的變化直接影響衛星細胞的激活、增殖、分化和融合等功能，所以骨骼肌重塑與niche息息相關[4,5]。盡管衰老小鼠骨骼肌衛星細胞會產生鈍化激活的作用，但將衰老鼠的衛星細胞移植進入年輕鼠的niche中，無論是離體實驗還是活體實驗均發現外界環境對細胞狀態有重要影響，引起衰老與對照組小鼠衛星細胞激活所發生的骨骼肌重塑能力的不同，是由于衰老導致細胞外基質發生改變而造成的[6]。

衰老促進骨骼肌細胞外基質的結構、生化、組織成分和功能等發生不利變化[7]。衰老是如何引起細胞外基質惡化的具體機制還不清楚。本文擬通過衰老所造成細胞外基質的變化、衛星細胞的改變和運動干預改善衰老細胞外基質的現狀等方面進行綜述，以期為延緩骨骼肌發生發展提供新的靶點和方向。

1 細胞外基質(ECM)概況

細胞外基質(Extracellular matrix，ECM)是由動物細胞合成并分泌到胞外的由細胞表面和細胞之間的多糖、蛋白質或蛋白聚糖等物質所構成。這些物質不屬于任何細胞，但可為細胞生存提供重要的結構支架和組織連接，并通過信號傳導系統影響細胞的形態、增殖、分化、遷移、代謝等功能[8]。骨骼肌ECM根據物理位置可以分為三個相互作用的薄層：肌外膜、肌束膜和肌內膜，它們主要是由膠原蛋白結構構成的，通過分子間的相互作用，聚集大量的其他結締組織蛋白如彈性纖維、蛋白聚糖和其他細胞[7]。

根據結構與功能的不同，ECM分為兩大類：細胞間隙的疏松結締組織和基底膜的薄片狀組織。前者形成疏松的網狀結構，作用是連接間充質細胞或成纖維細胞，由形成纖維的膠原蛋白(Collagens)如I、II、III、V、XI型膠原蛋白和非膠原蛋白的糖蛋白如細胞粘合素(Tenascin)、纖維連接蛋白(Fibronectin)、玻璃體結合蛋白(Vitronectin)、等蛋白多糖(Proteoglycans)組成，各種組分協同使基質具有一定的彈性和抗拉強度，同時還調節其他基質分子、生長因子和細胞因子的相互作用。后者基底膜是一層連接緊密的糖蛋白網絡，其成分主要是IV型膠原蛋白形成的支架結構，通過乙酰肝素蛋白多糖(Heparan sulfate proteoglycan)、基底膜聚糖(Perlecan)、巢蛋白(Nidogens)等與層粘連蛋白(Laminins)相互連接，將組織細胞隔開[9]。

肌衛星細胞是未分化、單能性肌肉干細胞依附于基底膜與肌纖維膜之間的空隙中。ECM表面肌纖維由膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白和葡糖氨基葡聚糖(Glycosaminoglycans，GAGs)，短的多糖鏈結合于蛋白中心形成蛋白聚糖組成。基質的基膜(Basement membrane，BM)有兩層結構分為：基底膜(Basalt lamina，BL)和網狀膜(Reticular lamina)，各成分之間的具體交聯關系如圖1所示[4]。

圖1 衛星細胞niche的示意圖[31]

2 骨骼肌重塑過程及其骨骼肌ECM調控

骨骼肌重塑是一個復雜的過程，包括肌纖維、肌衛星細胞和各種其他鄰近細胞的參與，可以分為靜息、激活、增殖、自我更新、分化和融合等階段構成。骨骼肌衛星細胞內部與外部通過niche(微環境)實現各種信號分子進行交流[3,10]。

2.1衛星細胞的開關調節：靜息與激活

通常情況下，衛星細胞是沉默的，機體受到外界的刺激(包括低氧條件、氧化應激、炎癥反應、肌肉損傷、運動訓練及衰老等)后，引起肌衛星細胞重編程進而激活肌衛星細胞導致其增殖、分化和自我更新的發生[11]。成熟骨骼肌中，衛星細胞處于一個長期休眠的狀態，稱為靜息狀態或者可逆的G0期，正常生理狀態下衛星細胞始終保持靜息的狀態，維護細胞池數量，靜息狀態以表達Pax7+和Myf5為特征[12]。靜息狀態是一個預備狀態，可以為細胞激活作充分的準備，靜息狀態與激活狀態是是可逆的，但當進入分化階段，則不可逆。當骨骼肌損傷時肌衛星細胞進入增殖狀態[2,3]。激活的肌衛星細胞不僅仍然表達Pax7+和Myf5，而且還表達MyoD[12]，最重要的是代謝方式從氧化磷酸化向無氧糖酵解轉變。

2.2肌衛星細胞的命運選擇：自我更新與分化、肌纖維融合

肌衛星細胞作為骨骼肌的干細胞，具有自我更新和特異性分化的能力。干細胞的極性與紡錘絲方向都關系到子細胞的命運：對稱分裂與不對稱分裂[13]。當肌衛星細胞進行橫向的對稱分裂產生兩個相同的子細胞，填補干細胞池為之后進入細胞周期作準備；相反的，當細胞進行縱向的分裂即不對稱分裂，一個子細胞與肌膜接觸返回細胞池，另一個子細胞靠近基底膜進行分化和肌纖維融合[13]。近期研究[4]認為所處的niche中細胞外基質對衛星細胞分裂方式起到決定性作用。頂端的子細胞表達m-cadherin(粘蛋白)受體，它允許細胞與肌纖維相互作用，進而促進細胞的定向分化和細胞融合，而底部的子細胞表達層粘連蛋白受體整合素α7β1，回補細胞池。

2.3鄰近細胞與骨骼肌重塑

大量研究證明鄰近細胞(損傷相關/恢復性的巨噬細胞、纖維生脂祖細胞、內皮細胞及周邊內皮細胞等)對肌衛星細胞參與骨骼肌重塑過程有促進作用[3]。

利用心臟毒素誘導小鼠脛骨前肌重塑的實驗中可以觀察到。損傷后的第1天，肌纖維受到一定程度的破壞，與損傷相關的巨噬細胞進入到受傷區域。第2天，大量的免疫細胞產生特別是與損傷相關的巨噬細胞，吞并壞死的殘留物和受損的肌纖維，與此同時肌衛星細胞和纖維生脂祖細胞被激活和增殖。第4天后，衛星細胞進行分化和融合形成新的肌纖維，大量的巨噬細胞可以在重塑的肌纖維周邊觀察到，這些與吞噬作用相關的巨噬細胞轉變為恢復性巨噬細胞。損傷7天后，脂肪生脂祖細胞和巨噬細胞數量開始下降，重塑形成肌纖維。實驗1個月后，骨骼肌恢復到正常的表型而肌細胞核處于肌纖維的正中，成熟的肌核是在肌纖維的周邊，兩個月后骨骼肌功能回復至損傷前狀態[3]。

損傷相關的巨噬細胞和纖維生脂祖細胞參與衛星細胞的激活狀態[5]，恢復性巨噬細胞和內皮細胞參與衛星細胞的分化階段[14]，恢復性巨噬細胞參與肌纖維融合階段[15]，各種細胞均參與骨骼肌重塑過程。

2.4細胞外基質對重塑的調控

ECM的主要作用是為肌衛星細胞提供一個結構完整的niche環境，物理的將肌衛星細胞與其他組織細胞和間隙基質分開[4]。改變ECM亦改變了衛星細胞的niche，進而影響了衛星細胞的靜息、激活、分化、融合和自我更新[16]。

干細胞的niche在維持細胞靜息狀態和激活狀態的平衡上有重要作用，一方面，當衛星細胞增殖受到抑制重塑過程嚴重受阻，另一方面，肌衛星細胞增值過度，導致niche中細胞泛濫甚至導致瘤變擴增。為了更好地在可控環境下研究細胞基質的作用，自行設計特殊成分或已知成分的培養基來做實驗進行驗證，結果發現添加天然膠原蛋白VI的人工基底膜上衛星細胞表達Pax7顯著高于對照組，所以ECM直接調控著衛星細胞的狀態[17,18]。

在各種人工基底膜作為底物的培養下，衛星細胞分化過程陸續開啟轉錄因子表達，有Myf-5、MyoD、desmin(結蛋白)和肌細胞生成素，隨后與成肌細胞融合或融入相鄰的肌管中[19]。為了更好地尋找類似于活體ECM成分的理想SC培養體外模型，鼠類SC培養在ECL底物，膠原蛋白IV，多聚賴氨酸(poly-D-lysine)和層粘連蛋白中，結果發現在多聚賴氨酸或層粘連蛋白底物上發現有很高的肌管融入率[20]。

3 衰老對衛星細胞的激活：是鈍化還是耗盡？

動物實驗證實衛星細胞的數量及其重塑能力有增齡性衰弱現象發生[8, 21, 22]。

相關文獻對衰老衛星細胞功能和數量的下降沒有達成共識有以下兩種不同的猜想：①認為衰老的肌衛星細胞發生鈍化激活作用[22]。針對老年人和青年人經過同等強度急性抗阻運動訓練，結果發現老年組衛星細胞的數量沒有有效的提高[23]。將實驗動物的衛星細胞分為青年組、老年組、更老組，通過移植各組衛星細胞生長在年輕的niche環境中觀察生長情況，研究結果顯示老年組衛星細胞進行激活參與骨骼肌重塑，而更老組的衛星細胞無法進行激活態的轉變[22]。以上實驗顯示衛星細胞存在衰老發生，導致衛星細胞激活現象的受阻，進而產生鈍化激活的作用。

②認為衛星細胞存在耗盡理論，增齡性的變化會誘發靜息狀態衛星細胞的耗盡，促使衛星細胞向增殖、分化方向轉化[4, 24]。衰老小鼠與正常對照組(24月齡vs4月齡)肌纖維中衛星細胞的含量進行比較衰老組顯著低于對照組。對照組衛星細胞的靜息狀態始終保持在95%左右，而衰老組為77%左右，同時還發現衰老衛星細胞進行分化狀態相比顯著高于對照組[24]，與衛星細胞池大量耗盡相一致[4]。有趣的是，損傷后衰老小鼠和對照鼠骨骼肌重塑的對比實驗發現，衰老組與對照組的靜息狀態占15%±2% vs 8%±1%、增殖狀態比例為29%±2% vs 59%±2%、分化的比例為55%±3% vs 33%±2%。在受到外界刺激的情況下，兩組衛星細胞均發生大量的激活，對照組進行大量的增殖反補細胞池，而衰老組衛星細胞增殖比例較低，反而擴大分化、融合的比例。衰老導致肌肉力量的下降更容易損傷，由于衰老所誘導衛星細胞大量的分化，耗盡細胞池中的原材料，最終形成無法進行骨骼肌修復和重塑的惡性循環。

總體而言，衰老對衛星細胞的影響不僅僅發生在數量上的降低，還對其功能的發揮有強相關性。

4 衰老導致骨骼肌ECM的改變

衛星細胞所處的微環境niche不單單是一個解剖學位置，而且還有物理傳遞和化學信號傳播的重要作用，衰老所造成ECM的增齡性變化會負調控衛星細胞的正常功能。將衰老小鼠衛星細胞移植進入年輕鼠的niche環境中，無論是離體實驗還是活體實驗都發現外界環境是影響衛星細胞功能的主要條件[6, 22]。另有實驗選取衰老鼠和對照鼠的骨骼肌纖維放入培養基進行培養，在外界環境相同的情況下，沒有在兩種肌纖維間觀察到任何增值潛能的差異。下一步還測定了骨骼肌融合成肌纖維融合指數和分化蛋白等指標，都沒有差異性[22]。實證性的實驗證明了衛星細胞的功能發揮主要是受限于細胞外基質的影響，在骨骼肌中ECM的結構、生化指標、細胞組成和功能都隨著年齡的增加而發生惡性改變[7]。

骨骼肌ECM并非是一成不變的，各組成要素之間相互交叉形成信號傳遞和交流的動態平衡網絡，包括ECM的沉積、重構和降解[7]。骨骼肌ECM的沉積物決定其剛性，駕馭衛星細胞的命運[25]。利用(Young’s modulus)測定成年鼠和衰老鼠，研究顯示衰老骨骼肌有3倍的剛性增加，衰老鼠的ECM中總體膠原蛋白和晚期糖基化終產物明顯升高[26]。有研究通過原子顯微鏡測定對照組和衰老組衛星細胞的剛性分別為(0.4±0.1 vs1.9±0.3 kPa)現取的衛星細胞成年鼠與衰老鼠比較為(2.3±0.4 vs 10.4±1.6 kPa)，損傷的細胞模型為(2.0±0.2 vs 16.2±1.2 kPa)[24]。衰老引起的骨骼肌細胞外基質結構改變將增加骨架的剛性和減弱力學傳導。

除了ECM的剛性增加意外，檢測出衰老骨骼肌的基底膜有明顯的增厚片層結構，變得不規則和不定型[27]。衰老小鼠實驗顯示基底膜中膠原蛋白IV型和集聚蛋白顯著增加，其他哺乳動物實驗也進行分析發現ECM上膠原蛋白總體上升，而且膠原蛋白I/III型的比率升高[8]。在衰老的條件下，肌生成的TGF-β的通路和Wnt通路受到負向調控，抑制骨骼肌重塑的進行[28]。近期兩篇Nature Medicine文章顯示衰老的衛星細胞中，細胞表面受體β1-整合素和ECM蛋白纖連蛋白失調，抑制衛星細胞的再生能力[8]。衰老導致基質金屬蛋白(Matrix Metalloproteinases，MMPs)的活性顯著下降，對蛋白質降解的能力大大減弱[29]。綜上所述，衰老對細胞外基質造成膠原蛋白、纖連蛋白等網狀結構增多增厚，下調MMPs的表達阻礙其他信號高效傳遞和衛星細胞的遷徙[29]，導致ECM的剛性升高，使得衛星細胞孤立在網狀結構中抑制衛星細胞參與骨骼肌重塑過程(圖2)。

圖2 激活態衛星細胞與衰老衛星細胞細胞外基質的比較[31]

5 運動改善衰老對ECM的改變

抗阻訓練一直被認為是刺激骨骼肌蛋白質合成，促進衛星細胞池的擴增、增殖和分化最終導致肌纖維肥大的經典方法[30]。機械負荷和運動訓練對骨骼肌提供強刺激引起ECM的合成和退變[21]。

抗阻運動后基底膜上膠原蛋白I型、IV型顯著下調，而去粘附著蛋白上調，細胞剛性的下降整體向改善衰老引起的ECM進行正向轉變[31]。Ogasawara[32]等證實抗阻訓練能提升MMP-9，促進Akt/mTOR信號通路和骨骼肌肥大的上調，Deus[33]等發現pro-MMP-2和MMP-2活性經過8周的抗阻訓練后顯著提升。基底膜中的MMP-2和MMP-9，分別依賴鋅和鈣蛋白水解酶，目標是膠原蛋白IV和層黏連蛋白，抗阻訓練后MMPs的上調正好加速降解衰老所引起的膠原蛋白[21]?？棺栌柧毢土α烤毩暣蟠鬁p弱了衰老所引起的ECM的變化，因而可以有效地阻止衰老促使骨骼肌細胞外基質的改變。

6 總結與展望

人口老齡化伴隨著肌肉衰減癥的發生發展，引起生活自理能力下降，造成嚴重的經濟、社會問題，是我國將要面臨的巨大挑戰。因此，近年來骨骼肌衛星細胞的研究也逐漸成為體育科學、康復醫學以及再生醫學等學科的研究熱點。

骨骼肌ECM的變化決定衛星細胞的狀態和骨骼肌重塑過程?，F階段我們只知道氧化應激、低氧、損傷、運動訓練和衰老能激活衛星細胞，但是具體的機制還不清楚。衰老的過程是錯綜復雜和循序漸進的，衰老造成ECM改變與衛星細胞功能缺失之間存在疑問，是衰老改變ECM進而引起衛星細胞功能的惡性變化，還是衰老誘導衛星細胞的混亂表達導致結構修飾的錯誤？從實驗角度，衛星細胞在骨骼肌中含量較少，對實驗技術要求較高。并且當前對衛星細胞的研究都是從哺乳動物中證實證明，后續需要大量的人體實驗進行補充加以佐證。

衰老是人生的重要階段和必經之路，如何讓個體在老年生活中享受自我、健康生活實現“健康老年化”戰略是體育科學、運動醫學工作者的義務和責任。

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AdvanceofAging&Exercise-InducedExtracellularMatrixChangesonSkeletalMuscleRegenerationStudy

JIN Jing1、2，FENG Yi-zhong2，YANG Zhou1，FENG Yan1,CHEN Cai-zhen1，LU Jian1

(1.School of Sports and Health， East China Normal University， Shanghai 200241， China;2.Sports and Military Training Department, Zhejiang A&F University, Linan 311300, China)

Population Aging problem increasingly prominent in our country, the aging causeattenuation syndrome of skeletal muscle occurred seriously affect the elderly life self-care ability. Skeletal muscle satellite cells also called skeletal muscle stem cells, for muscle repair and skeletal muscle regeneration process play an important role.Extracellular matrix of the skeletal muscle provides structural support and signal transmission, the aging-induced of the extracellular matrix by malignant changes directly affect the activation, proliferation and differentiation of skeletal muscle satellite cells to restore function of normal play.In this article, through the form of a literature review, summarizes the extracellular matrix, extracellular matrix in skeletal muscle regeneration regulation, the influence of the aging of the extracellular matrix, exercise-induced malignant direction reverse by aging, etc., looking for new therapeutic targets for slow attenuation of the skeletal muscle, in order to implement the strategy of healthy aging.

aging；resistance；extracellular matrix；satellite cells；sarcopenia；regeneration

2017-06-20

金 晶(1987-)，男，講師，在讀博士，主要研究方向：運動與衰老.

盧 健

1004-3624(2017)06-0091-06

G804.21

A