新穎殺螨劑——Pyflubumide

筱 禾 編譯

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新穎殺螨劑——Pyflubumide

筱 禾 編譯

(上海市農藥研究所，上海 200032)

Pyflubumide是由日本Nihon Nohyaku公司發現和開發的一種新穎甲酰苯胺類殺螨劑，在4'-位上具有獨特的甲氧基六氟異丙基取代基(圖1)。它是唯一一個具有甲酰苯胺結構的殺螨劑，在IRAC(殺蟲劑抗性行動委員會)作用機制分類中被歸類為新亞組25B(甲酰苯胺)，為呼吸鏈線粒體復合物II的一種新穎抑制劑。該劑對包括對常規殺螨劑具有抗性的葉螨種群在內的植食性螨具有很高的防治效果。此外，pyflubumide對非靶標節肢動物(包括有益昆蟲和天敵)無害，這表明它可能適用于IPM項目。

1 研發歷史

1.1 先導化合物的發現

Pyflubumide是在抑制線粒體復合物II的甲酰胺類殺菌劑的研究過程中發現的(圖2)。自1966年萎銹靈上市以來，已開發了許多線粒體復合物II抑制劑甲酰胺類。尤其是已連續地推出了啶酰菌胺和吡噻菌胺(penthiopyrad)等許多在2'-位上具有龐大取代基的廣譜甲酰胺類2。

圖1 Pyflubumide的結構

20世紀90年代后期，2′-位具有龐大取代基的甲酰胺類引發了日本學者的研發熱情。他們分別在1998年和1999年分別發現了具有獨特的七氟異丙基的新型殺蟲劑——氟蟲雙酰胺和pyrifluquinazon。

圖2 Pyflubumide的發現

為了發現新的農藥，對這些具有這種獨特的鹵代烷基的化合物進行深入研究，合成了4'-七氟異丙基取代的甲酰胺3。該化合物僅具有較低的殺菌活性，這似乎主要是由于其的高親脂性決定的。因此，設計了較低的親脂性衍生物4。盡管六氟烷基衍生物4的殺菌活性沒有改善，但確實具有較低的殺螨活性。

由于螨蟲對農藥抗性的進化較快而問題頗多，使得人們對新殺螨劑的需求高漲，故這種意想不到的殺螨活性引起了研究人員的高度關注，由此開始了對新殺螨劑的研究。

1.2 先導化合物的優化及構效關系(SAR)

先導化合物4可分為4個部分：酸部分、苯胺部分、氟烷基取代基和酰胺部分進行優化修飾。表1為對此類化合物構效關系的總結。

表1 甲酰胺類化合物防治二斑葉螨的構效關系

取代基構效關系 X1CH3>n-Pr>H X2CH3>Cl，H X3CH3>Cl>H Y2-(1,3-Me2-Bu), 3-i-Bu>2-(3-Me-Bu)，2-(1,3-Me2-Pentyl), 3-(2-Me-Bu)>3-O-i-Pr，3-n-Pr?2-i-Bu，H ZH，OCH3>OEt>O-n-Pr?F R烷基羰基>H

1.2.1 酸部分的優化

通過引入與線粒體復合物II抑制型甲酰胺相同的酸部分發現furametpyr衍生物具有良好的殺螨活性。進一步對吡唑取代基檢測發現1,3,5-三甲基吡唑衍生物具有優異的殺螨活性。

1.2.2 苯胺部分的優化

首先檢測了2'-位取代基的作用，發現與吡噻菌胺(penthiopyrad)相同的取代基——1,3-二甲基丁基是2'-位的最佳取代基。

與線粒體復合物II抑制型甲酰胺類殺菌劑具有相同取代基的化合物顯示了優異的活性，因此由于也存在3'-位取代的甲酰胺類殺菌劑如flutolanil，隨后研究人員檢測了3'-位。檢測了與flutolanil具有相同取代基的3'-異丙酰基衍生物。如預期的一樣，氟蟲腈衍生物具有殺螨活性，活性水平為中等。進一步研究了3'-烷基衍生物，結果發現3'-異丁基衍生物與2'-(1,3-二甲基丁基)衍生物的活性相當。

從生產的角度來看，3'-異丁基衍生物具有更多的優勢，因為該衍生物的中間體3-異丁基苯胺可由較便宜的原料簡單制備，且不具有手性中心。因此，研究人員著重于優化3'-異丁基衍生物。

1.2.3 氟烷基的優化

對氟烷基的優化發現氫或甲氧基是最佳取代基，這可能是由于它們具有良好的親脂性。

1.2.4 酰胺基的優化

對酰胺修飾后，酰基衍生物具有優異的活性，低級烷基羰基衍生物具有尤為優異的活性。這些結論可經由酰基取代的衍生物作為農藥前體(propesticides)來闡明。在農業化學中，已知有幾種化合物，包括殺螨劑，充當了農藥前體。

在酰基衍生物中，最終選擇了pyflubumide(1)來開發。

2 合 成

3-異丁基苯胺(5)與七氟異丙基碘在自由基條件下反應生成七氟異丙基衍生物6。化合物6芐基位置上的氟原子在甲醇鈉作用下轉化為甲氧基，得到苯胺化合物7。用酰氯化合物8對化合物7進行酰胺化得到甲酰苯胺9，然后酰化，得到pyflubumide(圖3中1)。

3 物化性質

通用名：pyflubumide，研發代號；NNI-0711，CAS登錄號：926914-55-8，化學名稱：3'-異丁基--異丁酰基-1,3,5-三甲基-4'-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]吡唑-4-甲酰苯胺。該劑為白色粉末，熔點86 ℃，水中溶解度：0.27 mg/L(20 ℃)，分配系數logo/w=5.34(25 ℃)。

4 生物活性

4.1 pyflubumide的殺蟲殺螨譜

Pyflubumide對于所有生育階段的二斑葉螨、神澤氏葉螨(kanzawa spider mite)、柑橘紅蜘蛛等農業重要害螨類具有特異性和高效性(表2)，但對跗線螨和癭螨等其他害蟲的活性相對較低。

4.2 pyflubumide對有益節肢動物和天敵的影響

Pyflubumide對傳粉昆蟲和天敵(包括可商購并被人工引入各種耕作體系的捕食性螨和寄生蜂)等有益節肢動物毒性極低(表3)。研究結果表明，這種甲酰胺化合物是防治園藝作物害螨的優異防治劑，極適于IPM方案。

5 毒 性

Pyflubumide對哺乳動物急性經口毒性極低，有效成分(TGAI)及20% SC對眼睛和皮膚無刺激，對皮膚無致敏性。因此，在全球化學品統一分類和標簽制度(GHS)中被評為“非此類(not classified)”(有充分可靠的數據證明物質“沒有危害性”或“低危害性”，即危害性低于急性、慢性水生危害最低類別標準的閾值)。經致癌性、致突變性、致畸性、繁殖等的各種研究證實該化合物不會引起人類健康問題。Pyflubumide對水生生物毒性低，在環境中生物降解性好，魚類體中生物富集度低，這表明該化合物在GAP框架下對環境影響小。

圖3 pyflubumide的合成路線

表2 pyflubumide的殺蟲殺螨譜

6 作用機制

鑒于pyflubumide與甲酰胺類殺菌劑的結構相似性，預測pyflubumide的作用方式亦為抑制線粒體復合物II。因此，研究人員研究了pyflubumide對線粒體復合物II的抑制作用。Pyflubumide沒有明顯的抑制活性，但-異丁基化的化合物9，即pyflubumide的NH形式，對害螨的線粒體復合物II具有有效的抑制活性。此外，分析化學研究表明，pyflubumide可在螨類勻漿組織中快速代謝成其的NH-形式。上述結果表明，pyflubumide可能是一種農藥前體，其通過代謝為活性形式在害螨體內表現殺螨活性。另一方面，它對除害螨以外的生物的線粒體不具有抑制作用(表4)。因此，離體選擇性會導致活體的選擇性毒性。

表3 pyflubumide對有益節肢動物和天敵的影響

表4 pyflubumide(1)及其NH-形式(9)對各物種的線粒體復合物II的抑制活性

已有報道-酮腈殺螨劑也可抑制線粒體復合物II。研究人員使用雙重抑制劑滴定測定法研究了pyflubumide和-酮腈衍生物之間的生化差異。NH-型Pyflubumide和OH-型腈吡螨酯的抑制作用不是相加的(圖4A)，這與使用相同化合物(OH-型腈吡螨酯與OH-型腈吡螨酯)幾乎達到相加的抑制作用(圖4B)的情況相反。

從上述關于作用方式和交互抗藥性的活體評價結果的角度來看，近來在市場上推出的線粒體復合物II抑制劑根據國際殺蟲劑行動委員會(IRAC)作用方式分類可分為以下幾個亞組：25A(-酮腈衍生物：氰戊菊酯、丁氟螨酯)和25B(甲酰苯胺類：pyflubumide)。

注：(A)在0(●)，20 nM(■)或35 nM(▲)NH-型pyflubumide存在時，以OH-型腈吡螨酯進行滴定；(B)在0(●)，5 nM(■)或6.5 nM(▲)OH-型腈吡螨酯存在時，以OH-型腈吡螨酯滴定。

7 結 語

過去線粒體復合物II抑制型甲酰胺類的用途主要限于病害防治。但日本學者通過引入獨特的氟代烷基獲得了一種新穎殺螨活性，最終發現了pyflubumide。

目前pyflubumide以商品名Dani-Kong、Noblesse?(單劑)和Double-Face(與唑螨酯的混劑)已在日本、韓國登記和上市，在其他國家的登記很快將提上日程。作為一種具有獨特性質的殺螨劑，pyflubumide必將為農業生產的穩產、增產做出貢獻。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.05.12

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1009-6485(2017)05-0059-04

筱禾，女，工程師。Tel: 021-64387891-201。

2017-10-09。