孤立性肺結節治療進展

方新

（銅陵市人民醫院心胸外科二病區，安徽 銅陵 244000）

孤立性肺結節治療進展

方新

（銅陵市人民醫院心胸外科二病區，安徽 銅陵 244000）

隨著高分辨影像學檢查手段的普遍應用，過去偶然發現的孤立性肺結節（Solitary pulmonary nodule，SPN）變得越來越常見。早期對SPN的良惡性鑒別顯得十分棘手。對于SPN中的惡性腫瘤患者我們需要早期診斷、早期治療；而對于良性病變的患者我們要盡可能地減少有創操作，以較小的風險獲得最大的臨床收益。本文致力于為臨床治療SPN患者提供風險分級、檢查手段、診斷和治療方面的參考總結。

孤立性肺結節；臨床策略；肺腫瘤

0 引言

孤立性肺結節（Solitary pulmonary nodule，SPN）是指：直徑≤3cm、單發的，周圍被正常肺實質包裹著的圓形或類圓形病灶，不伴有肺門及縱隔淋巴結腫大、肺不張或肺炎等其他疾病[1]。通常直徑＞3cm密度增高的肺部陰影為肺腫塊。盡管這兩者可能有著相同的組織成分，本文將重點介紹SPN的臨床策略。一旦發現肺部結節，我們需要綜合各項臨床資料來評估其惡性腫瘤可能性。對于孤立性肺結節患者，我們的最佳策略是：對于惡性病變的患者要早期診斷、早期治療；而對于無需治療的良性病變要避免侵入性操作，以減輕患者的身體和心理上的傷害。隨著薄層、高分辨CT的應用，使得SPN越來越常見，近來研究表明：低劑量CT的檢出率達到31%；而對于高危患者這一數字高達50%[2]。最新美國肺癌篩查試驗證明：通過對高危人群進行低劑量CT篩查已使肺癌死亡率從309/10萬降至247/10萬，死亡率降低了20%[3]。2016年我國的肺癌治療指南也明確指出低劑量CT是目前最有效的肺癌篩查工具，我國是人口大國，同時原發性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在高危人群中開展肺癌篩查有益于及早發現早期肺癌，提高治愈率。

需要指出的是SPN可能是良性病變，也可能是惡性病變。良性病變包括：肉芽腫、錯構瘤、機化性肺炎、肺膿腫、真菌感染、結核球、軟骨瘤、Wegener肉芽腫、動脈瘤畸形、肉狀瘤病、圓形肺不張、肺隔離征等；惡性病變包括：早期肺癌、肺轉移癌和類癌[4]。

1 惡性風險評估

通過臨床表現和影像學特征來評估患者惡性腫瘤的風險程度，進而確定進一步的治療策略。

1.1 臨床表現

研究資料顯示：吸煙史、高齡、職業暴露和其他危險因素增加了SPN惡性病變可能性，但是去除這些危險因素并不能排除惡性腫瘤可能[5]。吸煙是肺癌發生發展的獨立危險因素，對于重度吸煙患者約有30%患肺癌風險，相比較不吸煙患者這一風險降至1%[6]。研究發現日均1包煙的患者比那些很少吸煙或不吸煙的患者存在更大的風險隱患[1]。有吸煙史的患者戒煙5年以上，其患肺癌的風險降低，且隨著時間推移其風險程度逐年降低[7]。年齡的增長與惡性腫瘤風險程度呈正相關，年齡大于60歲的SPN患者最終有超過50%肺部結節被證實為惡性腫瘤；而對于小于40歲的患者，這一數值僅為3%[8]。其他增加SPN惡性變的獨立危險因素包括：COPD、石棉接觸史、肺癌家族史、以及胸外腫瘤病史等。

1.2 影像學特征

普通胸片能夠發現部分SPN，但通過低劑量CT篩查大大提高了SPN檢出率，同時CT掃描提供了更加詳細的肺結節特征。利用CT進行隨訪觀察，結合前后對比CT影像學資料，能夠較好地評估隨時間變化，肺結節大小改變情況[9]。

SPN大小的動態變化，能夠評估其惡性的風險。大量研究表明肺結節的大小持續性增長與其惡性變風險密切相關[10-11]。詳情見表1。

表1 肺結節大小與惡性度可能的關系

肺結節的持續性增大高度提示其惡性腫瘤可能。SPN的倍增時間常被用來評估其潛在的惡性風險，多數惡性腫瘤的倍增時間在20d至400d[12-13]。而在更短時間內迅速增大的可能是感染所致；而較長時間內保持大小不變的肺結節可能是良性病變。研究發現這些特點通常適用于實性結節，但對于半實性結節可能漏診生長緩慢的早期腺癌[13]。對孤立性實性肺結節2年內未有明顯進展則考慮是良性病變，但對于半實性結節則要隨訪3年未見明顯變化，才認為是良性病變[14]。

通過低劑量CT篩查能夠更好地區別實性肺結節和亞實性肺結節，其中亞實性肺結節可進一步分為純的亞實性肺結節和部分實性肺結節。雖說實性肺結節比較常見，但部分實性肺結節更可能進展為肺癌[10]。直徑小于8mm的肺結節是惡性結節的可能性比較小；亞實性肺結節則比較復雜，普通病理切片上表現多樣，在功能成像上也不穩定。一般認為直徑小于10mm純的磨玻璃樣變是惡性病變的概率較小，但惡性腫瘤的發生發展隨著其結節大小和實質性成分的增加而顯著增加。有研究發現通過低劑量CT篩查：部分實性肺結節與惡性病變密切相關[10]。SPN的其地某些特征也有助于評估其惡性風險：相比較光滑的邊緣，不規則邊緣更傾向于惡性病變；但如果該患者有癌癥既往史，則這一圓形、光滑的SPN考慮是通過血液轉移的肺轉移瘤。偏心型鈣化灶更可能是惡性，而分散、中央型或“爆米花”樣鈣化灶更可能是良性病變，肉芽腫或錯構瘤[15]。

2 臨床策略

臨床醫生需要綜合各種臨床資料來評估SPN患者的惡性腫瘤的風險程度，并給出個體化的治療方案。但由于缺乏權威性、循證醫學的指南，如何制定最佳診療方案還要考慮患者的風險承受力。雖然侵入性手術能夠確切地治愈早期腫瘤，但同時也使患者承受潛在的手術風險。同樣若采取隨訪觀察的保守策略，可能導致惡性腫瘤的進展，錯過了最佳治療時機。這就要求我們臨床醫生比較前后影像學資料，以評估SPN在隨訪時間段里的結節大小及形態學變化。

2.1 低風險患者

有資料顯示對于肺小結節及低風險因素的患者應長期隨訪；美國Fleischner學會關于SPN的臨床策略：實性肺結節及亞實性肺結節有關結節大小和風險分級以供參考[16]（表2、表3）。相對較小的肺結節可適當延長隨訪時間，而對于較大的肺結節則要求短期內隨訪。若在多次隨訪中肺結節無明顯變化，對于實性小結節要求隨訪2年，亞實性結節則至少隨訪3年[14]。若在隨訪期間出現結節增大則提示惡性腫瘤風險增大。

表2 Fleischner學會關于SPN的臨床策略（實性肺結節）

2.2 中度風險患者

臨床表現或影像檢查中懷疑有中度風險的患者須進一步完善PET-CT，或進行組織活檢。

2.2.1 功能成像

功能成像最常見的是使用FDG-PET進行探測成像，惡性腫瘤由于代謝旺盛，對葡萄糖需求增加，核醫學通過FDG（葡萄糖天然類似物）的攝取作為葡萄糖代謝的標記物。雖然惡性腫瘤表現為高代謝，同樣不能忽略假陽性可出現在感染或炎癥反應中。對于大于8mm的肺結節，FDG-PET對于惡性腫瘤有高度靈敏度（72%-84%）[17]。此外，PET能夠就縱隔淋巴結及遠處轉移情況進行腫瘤學分期；然而在一些低代謝的腫瘤同樣存在假陰性（如良性腫瘤、微浸潤腺癌、原位腺癌）。對于小于8mm的SPN和半實性結節則不推薦常規使用PET。

表3 Fleischner 學會關于CT篩查發現SPN的治療策略的建議

FDG的活性水平是通過測定標準吸收值（SUV），其中高SUV與惡性腫瘤風險有關。盡管沒有特定的數值界限區別惡性腫瘤與良性病變，多數研究表明SUV值大于2.5倍則患惡性腫瘤可能性較大，SUV值在2.6-4之間的病灶，80%被證實為惡性病變，而SUV值大于4的，有95%的病灶被證實為惡性腫瘤[14-18]。

2.2.2 組織活檢

通過多項技術手段制定SPN個體化檢查和定位方法，最終獲得病理學診斷。

a.中央型病變

支氣管鏡檢查適用于中央型病變，能夠進行支氣管灌洗，支氣管涮片，經支氣管針吸活組織檢查，其診斷陽性率達65%-88%[19]。若SPN無支氣管內病灶，則其診斷陽性率降至30%-40%[20]。支氣管鏡檢查結合活檢有其特有的優勢，可以在患者清醒狀態下完成操作，且并發癥較少。

支氣管超聲內鏡適用于病變位于遠端氣管，主支氣管以及遠端較低的肺葉的中央型病灶，尤其是當內鏡醫生使用中央支氣管鏡超聲探頭，通過結合支氣管內鏡氣道可視化和超聲引導的病灶活檢。支氣管腔內超聲檢查，使中央型病變的診斷陽性率達到75%-85%[21]。若組織活檢提示是惡性腫瘤，支氣管超聲內鏡，同樣可用于縱隔淋巴結的分期。

b.周圍型病變

肺穿刺活檢包括經皮針吸活檢術，和SPN的組織芯活檢，通常是通過CT引導下經皮穿刺，病人處于清醒狀態，通過鎮靜和局麻。針吸活檢的優勢在于其診斷準確性高達88%[22]，敏感性高達90%，假陰性率僅為22%[23]。相比較細針穿刺活檢，SPN的組織芯活檢則要求較大的組織樣本，通過遺傳學、免疫組化技術對結節構成進行組織學評價。值得一提的是肺穿刺活檢使得氣胸的風險從17%增至50%，有一半的病例需要放置胸管，甚至住院治療[24]。尤其老年患者或肺氣腫患者氣胸風險顯著增大，不僅增大了胸壁與病灶之間的距離，更易引起胸膜反應。

通過引導支氣管鏡穿刺活檢，能夠進行SPN精確定位。組織采樣包括：穿刺活檢、組織刷檢、鉗取活組織檢查。目前流行的電磁導航支氣管鏡檢查是最受歡迎的選擇之一。通過薄層CT進行肺和氣管的三維重建，電磁導航支氣管鏡檢查，在手術室中通過脈沖磁場，結合支氣管鏡檢查進行實時計算機成像。直接引導進入靶目標肺結節[25]，在CT成像中較大的肺結節以及靠近氣道的SPN增大了診斷的成功率[26]。這項技術同樣可用于精準定位于手術指證不強的肺癌患者，進行亞肺葉切除或立體定位放療。

2.3 高風險患者

此類患者SPN惡性率較高，臨床策略在于是否適合于手術切除病灶。常規的術前檢查應包括肺功能測定和心臟功能評估，保證基礎疾病穩定前提下，還需進一步完成功能成像。非急診手術，最好常規完善縱隔淋巴結的分期。

對于術前檢查或基礎疾病不適合手術的患者同樣需要病理診斷，來明確是否存在惡性腫瘤，條件允許，最佳選擇是完善分子生物學診斷。臨床醫生要考慮的是如何以最小的侵入性操作，使患者獲得最大的臨床收益。同樣這類患者需進行多學科腫瘤學討論，然后推薦患者進行腫瘤內科學和腫瘤放療相關治療，從而選擇最優的治療方案。

高風險SPN患者可能進一步發展為惡性腫瘤，強烈建議手術切除病灶，明確病理學檢查，通常我們選擇經胸腔鏡下肺葉的楔形切除，術中進行快速冰凍病理。如果快速冰凍病理提示肺結節是惡性的，患者需進行肺葉或肺段切除，并進行縱隔淋巴結的清掃。如果楔形切除的病灶與胸外轉移灶是一致的，楔形切除既是診斷也是治療。倘若楔形切除的病灶是良性的，這樣患者獲得了明確診斷，無需進一步擴大切除和治療，也沒有必要進行影像學隨訪。這種方法對于周圍型肺結節患者來說比較好。但在中央型肺結節患者中，定位技術包括電磁導航支氣管內鏡標記，彈簧圈定位，透視定位或超聲定位都有助于肺結節的定位，有助于術中進行針吸活檢以明確診斷[27]

3 多學科合作

進行多學科討論孤立性肺結節病例是至關重要的，多學科腫瘤學討論將影響最初制定者的方案[28]。

4 總結

隨著健康體檢的不斷增多以及高分辨CT的廣泛應用，SPN變得越來越常見，系統的評價SPN是十分必要的。進行個人風險因素的評估，通過隨訪影像學特點，肺結節的大小及形態學改變，評估惡性風險的分級。對于低風險惡性腫瘤患者，要進行CT的隨訪，直至長期隨訪后SPN保持穩定。對于中危人群，需要進一步評估功能成像和組織活檢。而對于高危惡性腫瘤患者，需要進一步評估手術適應癥，若適合手術，應進行胸腔鏡下病灶楔形切除術，術中根據冰凍病理結果，指導進一步治療。所有的患者都必須經過多學科討論，科學的評價以制定SPN治療策略，在早期肺癌患者進行確診并進行個體化治療方案。同時避免一些無需治療的良性病變患者接受侵入性檢查。爭取以最小的風險獲得最大的臨床收益。

[1] Ost DE, Gould MK. Decision making in patients with pulmonary nodules[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,185(4):363-372.

[2] Gould MK, Tang T, Liu IL, et al. Recent trends in the identification of incidental pulmonary nodules[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,192(10):1208-1214.

[3] National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM,et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med, 2011,365(5):395-409.

[4] Schmidt RL, Witt BL, Lopez-Calderon LE, et al. The influence of rapid onsite evaluation on the adequacy rate of fine-needle aspiration cytology: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Clin Pathol, 2013,139(3):300-308.

[5] Fontaine-Delaruelle C, Souquet PJ, Gamondes D, et al. Negative predictive value of transthoracic core-needle biopsy: a multicenter study[J]. Chest, 2015,148(2):472-480.

[6] Takeshita J, Masago K, Kato R, et al. CT-guided fine-needle aspiration and core needle biopsies of pulmonary lesions: a singlecenter experience with 750 biopsies in Japan[J]. AJR Am J Roentgenol, 2015,204(1):29-34.

[7] Peto R, Darby S, Deo H, et al. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies[J]. BMJ, 2000,321(7257):323-329.

[8] Edell E, Krier-Morrow D. Navigational bronchoscopy: overview of technology and practical considerations-new Current Procedural Terminology codes effective 2010[J]. Chest, 2010,137(2):450-454.

[9] Gould MK, Fletcher J, Iannettoni MD, et al, American College of Chest Physicians. Evaluation of patients with pulmonary nodules:when is it lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)[J]. Chest, 2007,132(3):108S-130S.

[10] McWilliams A, Tammemagi MC, Mayo JR, et al. Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT[J]. N Engl J Med, 2013,369(10):910-919.

[11] Mehta HJ, Ravenel JG, Shaftman SR, et al. The utility of nodule volume in the context of malignancy prediction for small pulmonary nodules[J]. Chest, 2014, 145(3):464-472.

[12] Song YS, Park CM, Park SJ, et al. Volume and mass doubling times of persistent pulmonary subsolid nodules detected in patients without known malignancy[J]. Radiology,2014,273(1):276-284.

[13] Thalanayar PM, Altintas N, Weissfeld JL,et al. Indolent, potentially inconsequential lung cancers in the Pittsburgh lung screening study[J]. Ann Am Thorac Soc,2015,12(8):1193-1196.

[14] Gould MK, Donington J, Lynch WR, et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer?-diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest,2013,143(5):e93S-120S.

[15] Wahidi MM, Govert JA, Goudar RK,et al. Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer?: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)[J]. Chest, 2007,132(3):94S-107S.

[16] Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H, et al. Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society[J]. Radiology,2013,266(1):304-317.

[17] Grgic A, Yuksel Y, Gr?schel A, et al. Risk stratification of solitary pulmonary nodules by means of PET using 18 F-fluorodeoxyglucose and SUV quantification[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2010,37(6):1087-1094.

[18] Bryant AS, Cerfolio RJ. The maximum standardized uptake values on integrated FDG-PET/CT is useful in differentiating benign from malignant pulmonary nodules[J]. Ann Thorac Surg,2006,82(3):1016-1020.

[19] Ost DE, Ernst A, Lei X, et al, A QuIRE Bronchoscopy Registry.Diagnostic yield and complications of bronchoscopy for peripheral lung lesions: results of the AQuIRE Registry[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016,193(1):68-77.

[20] Kothary N, Lock L, Sze DY, et al. Computed tomography-guided percutaneous needle biopsy of pulmonary nodules: impact of nodule size on diagnostic accuracy[J]. Clin Lung Cancer, 2009,10(5):360-363.

[21] Paone G, Nicastri E, Lucantoni G, et al. Endobronchial ultrasounddriven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions[J]. Chest,2005,128(5):3551-3557.

[22] Choi SH, Chae EJ, Kim JE, et al. Percutaneous CT-guided aspiration and core biopsy of pulmonary nodules smaller than 1 cm: analysis of outcomes of 305 procedures from a tertiary referral center[J]. AJR Am J Roentgenol, 2013,201(5):964-970.

[23] Rivera MP, Mehta AC, Wahidi MM. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2013,143(5):e142S-165S.

[24] Lee SM, Park CM, Lee KH, et al. C-arm cone-beam CT-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of lung nodules: clinical experience in 1108 patients[J]. Radiology, 2014,271(1):291-300.

[25] Pearlstein DP, Quinn CC, Burtis CC, et al. Electromagnetic navigation bronchoscopy performed by thoracic surgeons: one center’s early success[J]. Ann Thorac Surg, 2012,93(3):944-949.

[26] Seijo LM, de Torres JP, Lozano MD, et al. Diagnostic yield of electromagnetic navigation bronchoscopy is highly dependent on the presence of a Bronchus sign on CT imaging: results from a prospective study[J]. Chest, 2010,138(6):1316-1321.

[27] Zaman M, Bilal H, Woo CY, et al. In patients undergoing videoassisted thoracoscopic surgery excision, what is the best way to locate a subcentimetre solitary pulmonary nodule to achieve successful excision?[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2012,15(2):266-272.

[28] Schmidt HM, Roberts JM, Bodnar AM, et al. Thoracic multidisciplinary tumor board routinely impacts therapeutic plans in patients with lung and esophageal cancer: a prospective cohort study[J]. Ann Thorac Surg, 2015,99(5):1719-1724.

The Recent Advance in the Treatment of Solitary Pulmonary Nodule

FANG Xin
(The Second Department of Cardiothoracic Surgery,the People’Hospital of Tongling,Tongling, Anhui, 244000)

With the widespread application of high resolution imaging examination means, in the past came across the solitary pulmonary nodule has becomed more and more common.For early identification of benign and malignant SPN is very tricky . the patient with a solitary pulmonary nodule entails early diagnosis and appropriate treatment for patients with malignant tumors,and minimization of unnecessary interventions and procedures for those with ultimately benign nodules, This paper committed to provide guidance to clinicians involved in the management of patients with a solitary pulmonary nodule,including aspects of risk stratification, workup,diagnosis and management.

Solitary pulmonary nodule; Clinical management; Lung tumor

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.16.17