口服降糖藥物對初診T2DM胰高血糖素樣肽1及相關因素的影響

馬淑芳* 王運興 王玉宵 侯冰潔

（河北省唐縣人民醫院內分泌科，河北 唐縣072350）

口服降糖藥物對初診T2DM胰高血糖素樣肽1及相關因素的影響

馬淑芳* 王運興 王玉宵 侯冰潔

（河北省唐縣人民醫院內分泌科，河北 唐縣072350）

目的觀察二甲雙胍、格列吡嗪聯合降糖對初診2型糖尿病（T2DM）的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及相關因素的影響。方法以初診T2DM 40例為試驗組，分別于口服藥物治療前及治療4周后，均進行OGTT試驗（需禁食10 h），測定0、30、120 min各時間點的血糖水平，并檢測相應的血清GLP-1、C肽、胰島素等指標，以健康者30例作為對照組，觀察兩組各指標差異，計算HOMA胰島素分泌及抵抗指數，并比較試驗組治療前后的各指標變化，分析口服藥物聯合降糖治療對初診2型糖尿病（T2DM）的GLP-1水平的影響。結果試驗組的GLP-1水平低于對照（P＜0.05）。口服降糖治療各時間點前后比較，血糖及其曲線下面積（AUCg）降低（P＜0.05）；胰島素、C肽及其曲線下面積（AUCins、AUCc-p）升高（P＜0.05）；HOMA-IR（胰島素抵抗指數）降低（P＜0.05），HOMA-IS（胰島素分泌指數）、△INS30/G30、 △INS120/G120升高（P＜0.05）。與治療前比較，治療組各時間點GLP-1水平及AUCglp（GLP-1曲線下面積）升高（P＜0.05），接近對照組曲線。結論初診T2DM GLP-1水平低于正常；口服降糖治療后其水平升高，接近正常水平。胰島素、C肽及AUCins、AUCc-p、HOMA-IS、HOMA-IR等明顯改善，提示β細胞功能恢復，胰島素抵抗減輕。筆者認為，β細胞功能明顯改善及胰島素抵抗減輕，可能與高糖毒性的解除等因素有關。

2型糖尿病；胰高血糖素樣肽-1；β細胞功能；二甲雙胍

T2DM發病率逐年升高，并有年輕化趨勢，近年倍受關注。GLP-1是一種腸促胰島素，由葡萄糖等營養物質刺激釋放，可促進胰島素合成及分泌，改善早期胰島素應答能力；抑制胰高血糖素分泌等作用。近年GLP-1類似物或受體激動劑，廣受關注，已成為治療糖尿病的主要藥物之一。

T2DM患者的GLP-1分泌水平及影響因素尚不十分明確，存在較多爭論。臨床常用的口服降糖藥格列吡嗪、二甲雙胍聯合治療對GLP-1影響如何？GLP-1是否與β細胞功能有關？對此尚無研究報道。本文通過分析二甲雙胍、格列吡嗪的作用，探討其與GLP-1及相關因素關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：隨機抽取2010年4月至2013年8月就診于本院的初診T2DM 40例，其中男18例，女22例；以同期本院健康體檢者30例作為對照組，男15例，女15例。經我院醫學倫理委員會批準及患者知情同意后進行此次研究。通過年齡、體質量指數、收縮壓、舒張壓、總膽固醇等進行同質化比較，無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

糖尿病診斷及分型采用1999年WHO標準，均為初診T2DM患者，未服用任何降糖藥物，未行飲食及運動治療。排除標準：①厭食、營養不良及近段時間體質量明顯改變；②急性應激、嚴重感染、創傷、手術等及病情危重者；③嚴重肝腎疾病及肝腎功能不全者；④嚴重胃腸道疾病，曾行胃腸手術患者；⑤伴其他內分泌代謝及全身性系統性疾病，如甲亢、SLE、血液病、腫瘤等；⑥應用糖皮質激素等誘發內分泌紊亂的藥物。

1.2 方法：受試者均于清晨禁食水10 h以上，測量身高及體質量，行OGTT試驗，采集空腹及餐后30 min、120 min靜脈血液標本，分別檢測血糖、GLP-1、C肽及胰島素水平。采用ELISA法檢測活性GLP-1、C肽水平，化學發光法測定胰島素（INS）水平；氧化酶法檢測血糖。根據公式計算HOMA-IS=20×INS0/（G0-3.5）；HOMA-IR＝G0×INS0/22.5；AUCC-P C肽曲線下面積=25（C0+4×C30+3×C120）；AUCg=0.25×（G0+4×G30+3×G120）；AUCins=0.25×（INS0+4×INS30+3×INS120）；AUCglp=0.25×（GLP0+4×GLP30+3×GLP120）；早相胰島素分泌△INS30/△G30=INS30-INS0/G30-G0；△INS120/△G120=INS120-INS0/G120-G0。

表1 T2DM治療組與對照組的同質化比較（±s）

表1 T2DM治療組與對照組的同質化比較（±s）

注：通過年齡、體質量指數、收縮壓、舒張壓、總膽固醇等進行同質化比較，無統計學意義（P＞0.05）

組別 年齡(歲) 體質量指數(kg/m2) 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg) 總膽固醇(mmol/L)T2DM治療組 50.5±2.8 26.32±2.33 119.8±24 78.6±6.04 4.39±0.61對照組 50.1±3.8 27.3±3.39 120.7±7.15 77.47±5.80 4.59±0.45

表2 T2DM組治療前后β細胞功能各指標的比較（±s）

表2 T2DM組治療前后β細胞功能各指標的比較（±s）

注：*表示治療前后對比差異有統計學差異，P＜0.05（IRT 胰島素釋放試驗，CRT C肽釋放試驗）

0’ 30’ 120’ 0’ 30’ 120’DM組治療前 8.11±1.72 30.69±8.645.19±9.791.47±0.46 3.89±1.15 5.65±2.05 61.47±11.7 8.78±2.35 50.81±13.23 2.70±0.46 3.92±1.14 9.76±3.45 DM組治療后 9.98±2.22*39.33±9.4*53.47±8.22*2.36±0.55*5.58±2.21*9.34±2.67*72.54±14.6*14.6±3.98*86.65±15.40*1.64±0.35*6.72±2.72*21.50±4.51*P值 0.048 0.027 0.038 0.047 0.046 0.024 0.011 0.019 0.004 0.042 0.035 0.009組別 IRT CRT Insulin AUC C肽AUC HOMA-IS HOMA-IR △INS30/△G30△INS120/△G120

表3 T2DM組治療前后與CG組OGTT試驗中GLP-1水平的變化（±s）

表3 T2DM組治療前后與CG組OGTT試驗中GLP-1水平的變化（±s）

注：各組之間比較：*表示T2DM組與CG組的比較 P＜0.05，#表示T2DM組治療前后之間的比較 P＜0.05，T2DM組治療后與CG組比較，P＞0.05

組別 GLP-1 0 min GLP-1 30 min GLP-1 120 min GLP-1 AUC T2DM治療組 Pre-Tx 4.22±1.22* 5.65±1.31* 8.14±2.0* 14.93±2.87*Post-Tx 5.78±1.34# 6.66±1.63# 10.35±2.25# 16.45±2.16#CG組 CG 6.71±1.38 9.85±0.75 15.87±1.36 19.93±1.64

1.3 統計學處理：應用SPSS17.0軟件進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用方差分析，降糖治療前后指標比較用配對t檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 T2DM組治療前與對照組的比較：與對照組相比，T2DM組治療前各時間點的血糖顯著升高，胰島素、C肽（表2）及GLP-1明顯降低（P＜0.05）（表3）。

2.2 T2DM組降糖治療后的胰島功能及胰島素抵抗變化：與治療前比較，經格列吡嗪、二甲雙胍治療4周后，患者OGTT各時間點血糖濃度均明顯下降、葡萄糖曲線下面積（AUCg）減少；反映胰島功能的胰島素、C肽及其曲線下面積（AUCins、ACUc-p）增加，反映胰島素抵抗的HOMA-IR均較治療前降低，HOMA-IS及△INS30/G30、△INS120/G120明顯升高（P＜0.05），見表2。

2.3 口服降糖藥物治療T2DM后GLP-1水平的變化：與治療前比較，降糖治療4周后OGTT試驗各時間點的GLP-1水平及AUCglp均明顯升高（P＜0.05），接近對照組曲線（P＞0.05），見表3。

3 討 論

GLP-1作為一種多肽類腸促胰素，能改善早期胰島素應答，促進β細胞增殖、抑制凋亡，可由進餐誘導分泌。糖尿病患者餐后120 min的GLP-1分泌有明顯下降[1]；血漿總GLP-1水平，在OGTT試驗30～120 min各時間點明顯低于正常糖耐量及糖耐量減低組[2]，其類似物已用于臨床治療T2DM，并獲較好療效。本研究顯示：初診T2DM患者降糖治療前，空腹及OGTT糖負荷后0、30、120 min的GLP-1水平均低于正常人。

格列吡嗪、二甲雙胍聯合口服治療T2DM臨床應用廣泛。然而，兩藥治療T2DM與GLP-1水平是否有關，具體如何影響GLP-1分泌，未見報道。本研究結果顯示聯合口服降糖藥物治療可提高血清GLP-1水平，在120 min達峰值，接近正常人。反映β細胞功能的胰島素、C肽及其曲線下面積（AUCins、AUCc-p）等指標升高，HOMA-IS明顯升高，提示β細胞功能明顯改善，HOMA-IR降低，提示胰島素抵抗減輕。GLP-1分泌模式受損狀態也有改善。二甲雙胍提高GLP-1的具體機制至今未明，推測二甲雙胍不但影響膽汁酸腸肝循環，促進內源性GLP-1分泌[3-4]；誘導β細胞GLP-1受體表達，提高外周組織對GLP-1的敏感性[5-8]；抑制DPP-4活性[9]，直接和（或）間接延長其半衰期，從而發揮更好的降糖作用。目前尚無格列吡嗪對GLP-1影響的報道。

本研究證實格列吡嗪、二甲雙胍聯合口服治療初診T2DM患者血糖控制滿意，GLP-1水平升高，胰島素分泌增加、胰島素抵抗減輕，可作為格列吡嗪、二甲雙胍降糖作用機制的補充，為探索血糖-胰島-腸促胰素軸之間的相互關系，GLP-1相關的藥物臨床應用提供理論依據。但本研究未分別分析各口服藥物的具體作用，尚需進一步研究。

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Effects of Oral Antidiabetic Treatments on GLP-1 and Function of β Cells in Newly Diagnosed T2DM

MA Shu-fang, WANG Yun-xing, WANG Yu-xiao, HOU Bing-jie
(Department of Endocrinology, The Tangxian People’s Hospital, Tangxian 072350, China)

ObjectiveTo observe the effect of oral glucose lowering drugs (glipizide and metformin) on the GLP-1 level of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its relationship with the function of β cells.MethodsAs 40 cases of newly diagnosed T2DM to be experimental group, OGTT (to be fast 10h) were tested before and after oral antidiabetic treatment. Levels of blood glucose, GLP-1, C-peptide and insulin were measured at 0, 30, 120 minutes with 30 healthy subjects served as the control group. Then,we analyzed each index of the experimental group, calculated HOMA insulin secretion and insulin resistance index.Testing of GLP-1 levels and comparation in newly diagnosed T2DM were done before and after treatment.ResultsGLP-1 levels of the treatment group were significantly lower than the control (P＜0.05). Before and after four weeks treatment of Glipizide and metformin, blood glucose at each time point, and glucose area under the curve (AUCg) were statistically significant decreased (P＜0.05). Insulin and C-peptide at each time point, and the AUC(AUCins, AUCc-p) were increased (P＜0.05). HOMA-IR was statistically decreased compared with pretherapy (P＜0.05). HOMA-IS and △INS30/G30, △INS120/G120were significantly increased (P＜0.05). Compared with pretherapy, GLP-1 levels at each time point and AUCglp (area under the GLP-1 curve)elevated in the experimental group (P＜0.05), closed to the control group curve.ConclusionsThe level of GLP-1 was lower than normal in newly diagnosed T2DM. After oral hypoglycemic therapy, the level of GLP-1 increased, which was closed to normal level. Insulin, C-peptide and AUCins, AUCc-p, HOMAIS and HOMA-IR were significantly improved, suggesting that β-cell function recovery, insulin resistance. The author believes that improvement of β-cell function and insulin resistance, may be related to the removal of high glucose toxicity and other factors.

Type 2 diabetes; GLP-1; β cell function; Metformin

R587.1

B

1671-8194（2017）29-0001-02

河北省衛生廳青年科技項目（20100547）

*通訊作者：E-mail:shufang002@126.com