核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎停用后復發臨床觀察

馬燕　賀征英　王育光

【摘要】 目的：觀察HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者給予三種核苷（酸）類似物初始抗病毒治療，達到2005年版慢性乙型肝炎防治指南停藥標準，停藥1年內復發情況，分析抗病毒藥物種類、抗病毒療程與復發是否存在相關性。方法：選取2005年1月-2013年1月本院確診的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者146例為治療組，其中拉米夫定46例，阿德福韋53例，恩替卡韋47例，復發患者為復發組108例。治療組觀察病例數、年齡、性別、HBVDNA定量、ALT值、國際標準化比值（INS）及中位抗病毒療程，復發組觀察病例數、年齡、性別、中位抗病毒療程及復發率。比較三種抗病毒藥物停藥1年的復發率；復發組觀察4個時間段（3個月內，3～6個月，6～9個月，9～12個月）的復發例數；治療組以抗病毒療程（≤3年，>3年）分兩組，比較兩組復發率。結果：達到停藥標準1年的患者，拉米夫定復發率69%，阿德福韋為77%，恩替卡韋為74%。三種核苷（酸）類似物總體復發率74%，比較差異均無統計學意義（P>0.05）。復發時間段集中于3～6個月，抗病毒療程≤3年74例，復發55例（74.3%）；>3年72例，復發53例（73.6%），兩組復發率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：三種核苷（酸）類似物初治HBeAg陰性慢性乙型肝炎達到停藥標準停藥1年內復發率高，但無顯著差異，抗病毒療程與復發未發現具有相關性。

【關鍵詞】 核苷（酸）類似物； HBeAg陰性慢性乙型肝炎； 復發

【Abstract】 Objective：To observe the patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside （acid） analogues reached the withdrawal standard according to the 2005 edition of chronic hepatitis B prevention and treatment guidelines and the relapse within a year after withdrawal，also to analyse whether there is a correlation among the variety of antiviral drugs， antiviral treatment and viral relapse.Method：146 patients with HBeAg negative chronic hepatitis B diagnosed in our hospital from January 2005 to January 2013 were selected as treatment group，including 46 cases treated with Lamivudine，53 cases with Adefovi，47 cases with Entecavir. 108 recurrent patients were selected as relapse group.The number，age，gender，HBVDNA quantification，ALT value，international normalized ratio and median antiviral treatment period of patients were observed among the treatment groups，and the number，age，gender，relapse rate，median antiviral treatment period and relapse rate of patients were observed in the relapse group.Comparedthe relapse rate of three kinds of antiviral drugs for 1 years；the recurrent group to observe the 4 time periods（under 3 months，3-6 months，6-9 months，9-12 months）were observed in the relapse group，the treatment group were treated with antiviral treatment（≤3 years，>3 years） were divided into two groups，two groups were compared the recurrence rate.Result：Patients who discontinued the standard with 1 year，the recurrence rate was 69% in the Lamivudine group，77% in the Adefovi group，74% in the Entecavir group.The overall relapse rate of three kinds of nucleoside（acid） analogues was 74%，the differences were no statistically significant（P>0.05）.Relapse mainly occured in 3-6 months，the antiviral treatment course under 3 years recured of 74 cases，relepse of 55 cases（74.3%）；the antiviral treatment course over 3 years recured of 72 cases，relepse of 53 cases（73.6%），the differences were no statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside（acid） analogues reaching withdrawal standard has high relapse rate in a year after withdrawal，but there is no significant difference.There is no correlation between the antiviral treatment course and relapse.endprint

【Key words】 Nucleoside（acid） analogues； HBeAg negative chronic hepatitis B； Relapse

First-authors address：The Sixth Peoples Hospital of Huizhou，Huizhou 516211，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.009

核苷（酸）類似物是慢性乙肝的主要抗病毒藥物，其中拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋三種核苷（酸）類似物應用較廣。通過長期抗病毒治療，以達到長期抑制病毒，保護肝臟健康為目的已成共識，但停藥后復發是常見問題，可能導致病情惡化的后果，尤其在HBeAg陰性慢性乙型肝炎中更為突出。回顧性分析本院2005年1月-2013年1月HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的資料，觀察核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎停用后復發情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月-2013年1月本院確診的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者146例為治療組，其中拉米夫定46例，阿德福韋53例，恩替卡韋47例，復發患者為復發組108例。所有患者均排除乙肝肝硬化、肝衰竭、肝癌、重疊病毒感染（甲、丁、丙、戊肝病毒、人類免疫缺陷病毒）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病及藥物性肝病，均符合2005年版我國慢性乙型肝炎防治指南規定的HBeAg陰性慢性乙肝抗病毒治療指征[1]。分別給予拉米夫定（商品名：賀普丁）、阿德福韋（商品名：賀維力）、恩替卡韋（商品名：博路定）三組核苷（酸）類似物抗病毒初始治療。所有病例均達到停藥標準，停藥標準參考2005年版[1]、2010年版慢性乙型肝炎防治指南[2]，HBeAg陰性患者達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常后至少鞏固1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變，且總療程至少已達到2年半，可考慮停藥。三組中位抗病毒療程比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。復發：達到了治療結束時應答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉，有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高[1]。

1.2 方法 達到停藥標準停藥后3個月內至少每1個月檢測1次肝功能、HBVDNA定量、乙肝兩對半，如有病情變化，則縮短隨訪間隔。未出現變化，以后每3個月監測以上指標，所有患者停藥后觀察達1年。

1.3 觀察指標 治療組統計三種核苷（酸）類似物治療前的病例數、年齡、性別、HBVDNA定量、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、國際標準化比值（INS）、中位抗病毒療程，復發組統計三種核苷（酸）類似物停藥1年內病毒學復發的病例數、年齡、性別、復發率及中位抗病毒療程，分析兩組中三種核苷（酸）類似物的復發特點及復發率是否存在統計學差異；復發組統計4個時間段的復發例數，3個月內（滿3個月）、3～6個月（滿6個月）、6～9個月（滿9月），9～12個月（滿12個月），觀察復發的時間特點；治療組以抗病毒療程分為≤3年及>3年兩組，分別統計復發例數及復發率，分析抗病毒療程與復發的相關性。復發率=復發例數/總例數×100%。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件對所得數據進行統計分析。計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 所有符合入選條件患者146例，復發108例。服用拉米夫定46例，男36例，女10例；年齡21～68歲，平均（42.7±11.3）歲；療程2.5～7.2年，平均（4.5±0.8年）年。拉米夫定復發32例，男24例，女8例；年齡26～58歲，平均（42.3±10.3）歲；療程2.7～5.9年，平均（4.2±0.9）年。服用阿德福韋酯53例，男45例，女8例；年齡19～67歲，平均（41.1±11.5）歲；療程2.8～8.5年，平均（4.9±0.9）年。阿德福韋復發41例，男36例，女5例；年齡28～55歲，平均（40.1±10.7）歲；療程3.7～7.5年，平均（4.6±1.1）年。服用恩替卡韋者47例，男40例，女7例；年齡20～64歲，平均（45.3±13.8）歲；療程3.0～6.8年，平均（4.7±0.8）年。恩替卡韋復發35例，男30例，女5例；年齡25～56歲，平均（44.7±12.6）歲；

療程2.8～5.5年，平均（4.1±1.0）年。結果顯示，治療組在服藥達到停藥標準1年內的復發情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1、2。

2.2 三種核苷（酸）類似物在4個時間段的復發情況 三種核苷（酸）類似物初治HBeAg陰性慢性乙型肝炎達到停藥標準后1年內復發的時間段集中在3～6個月，見表3。

2.3 治療組在不同抗病毒療程的復發情況比較 結果顯示，病程≤3年及>3年的復發情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

核苷（酸）類似物已經廣泛應用于慢性乙型肝炎抗病毒治療，但耐藥問題日益成為臨床的難點及熱點[3]。我國2015年最新發布的指南HBeAg陰性慢性乙型肝炎停藥標準，達到HBsAg消失，且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月），可考慮停藥[4]。新指南對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者停藥制定更漫長的療程。由于HBVDNA復制模板ccc DNA半衰期較長，并可隨肝細胞再生進入子代細胞中，現有的抗病毒藥物難以將其從體內徹底清除，故導致停藥后復發率較高，因此應用核苷（酸）類似物只能希望通過延長療程使之耗竭[5]。按照原有指南的嚴格停藥標準，44%～61.4%的患者在1年內復發[6-7]，即使HBsAg陰性，HBV DNA檢測不到，也可能因免疫抑制劑或細胞毒性藥物使用后導致乙肝病毒（HBV）再激活而復發[8]。況且有些患者因依從性、生育、費用等各種原因而自行或強烈要求停藥。因此停藥復發問題終究無法避免。對于三種核苷（酸）類抗病毒藥停藥復發以往研究較少，得出的結論也不一致[9-11]。國內梁延秀等[12]研究未發現抗病毒藥物種類及停藥后復發無相關性，但Jeng等[13]的研究HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，恩替卡韋停藥1年內累積的復發率低于拉米夫定及替比夫定。本研究顯示，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋初治HBeAg陰性慢性乙型肝炎達到2005年版、2010年版停藥標準后1年內復發無顯著差異[1-2]，總體復發率74%。陳尚軍等[14]研究79例慢性乙型肝炎病例使用核苷（酸）類似物在達到2010年版停藥標準停藥1年內HBVDNA及ALT復發隨著時間延長而遞增[2]，而本研究發現，停藥1年內復發相對集中于停藥3～6個月內。Pan等[15]報道HBeAg陽性患者發生HBeAg血清學轉換鞏固治療的療程與復發具有相關性。關于HBeAg陰性抗病毒治療療程與病毒復發是否也存在相關性，國內外指南及近期研究結果，HBeAg陰性最基本的停藥原則是HBsAg消失，而且必須繼續鞏固治療，延長療程可減少復發[9，16]。本研究按照2005年版、2010年版停藥標準[1-2]，所有病例并未出現HBsAg消失，結果顯示，抗病毒療程≤3年與>3年的患者于停藥1年內復發比較，差異均無統計學意義（P>0.05），未發現療程與復發率存在相關性。但研究的是停藥觀察1年的病例，對于停藥1年以后復發的情況還需要進行后續觀察及對照。病毒學復發可伴臨床復發，甚至有可能出現慢加急性肝衰竭，延長療程也未必能改善發生慢性加急性肝衰竭生存率[17]。因此停藥密切監測是非常必要，尤其在停藥的早期。endprint

對于初治，治療有效且達到停藥標準的復發患者一般建議繼續選用初治藥物治療，但因國內外多項研究提示，已經嚴格執行停藥標準仍然復發，說明再治療療程較長，考慮到長期治療耐藥風險，推薦首選強效低耐藥物（恩替卡韋或替諾韋諾）長期治療[18-22]。

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（收稿日期：2017-04-11） （本文編輯：周亞杰）endprint