低劑量沙利度胺用于原發性骨髓纖維化治療的可行性研究

朱秋娟　王麗娜　衛芬

【摘要】 目的：探討低劑量沙利度胺用于原發性骨髓纖維化治療的臨床效果及不良反應。方法：選取筆者所在醫院收治的25例原發性骨髓纖維化患者為研究對象，隨機分為低劑量組（50 mg/d）和常規劑量組（首次50 mg/d，7 d后增加劑量至100 mg/d），其中低劑量組15例，常規劑量組10例。分析比較兩組的總有效率，血紅蛋白及脾臟大小等相關指標治療前后變化情況及治療后的不良反應。結果：低劑量組的總有效率60.0%，明顯優于常規劑量組50.0%；治療前，兩組的血紅蛋白、脾臟大小對比差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組的血紅蛋白和脾臟大小均優于治療前（P<0.05），且低劑量組的脾臟大小優于常規劑量組，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05）；低劑量組在治療過程中不良反應發生率為13.3%（2/15），常規劑量組并發癥發生率為50.0%（5/10），差異有統計學意義（P<0.05）；但均未經處理便自行消失。結論：低劑量沙利度胺用于原發性骨髓纖維化治療的臨床效果顯著，不良反應少，具有明顯的臨床效果，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 低劑量； 沙利度胺； 原發性骨髓纖維化

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.21.012 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）21-0022-03

原發性骨髓纖維化（IMF）又稱原發性慢性骨髓纖維化，是一種原因不明的克隆性造血干細胞異常所致的慢性骨髓增殖性疾病，多見于中老年人，中位發病年齡約在60歲，患者病程進展緩慢，多數患者在確診時都有明顯的脾大、血細胞異常等臨床特征[1]。目前異基因造血干細胞移植（Allo-SCT）術是唯一可能治愈IMF的方法，但由于供體的來源、年齡、移植后并發癥以及費用等各種原因的限制，甚少被患者接受[2]。近些年，相關醫療和研究機構都提出反應停（又名沙利度胺）在治療原發性骨髓纖維化中有一定的療效[3]，為此本研究回顧性分析了筆者所在醫院收治的25例原發性骨髓纖維化患者使用不同劑量反應停后的臨床效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇筆者所在醫院2011年9月-2015年10月收治的25例IMF患者作為研究對象，所選病例均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[4]，入院病理診斷明確，存在脾大、貧血等癥狀，藥物依從性較好，均經患者及家屬同意簽字。并排除妊娠、腫瘤及相關藥物過敏者。隨機分為低劑量組和常規劑量組，其中低劑量組15例，男9例，女6例；最小年齡57歲，最大年齡72歲，平均（67.7±1.9）歲；常規劑量組10例，男5例，女5例；最小年齡58歲，最大年齡71歲，平均（66.4±2.1）歲。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均經血常規、骨髓象、骨髓基因、骨髓染色體、骨髓活檢能確診為IMF的患者。在常規治療的基礎上，兩組分別口服反應停（批準文號：國藥準字H32026129；生產廠家：常州制藥廠有限公司；規格：25 mg*20片），其中低劑量組患者每日給藥50 mg；常規劑量組首次給藥50 mg/d，7 d后增加劑量至100 mg/d。嚴格監測兩組患者在用藥期間出現的不良反應癥狀并及時給予處理。以3個月為一療程。兩組患者根據病情需要使用干擾素-α、羥基脲及腎上腺糖皮質激素等。

1.3 療效判定標準

（1）好轉：患者臨床癥狀明顯減輕，脾臟縮小大于一半以上，血紅蛋白上升30 g/L以上；（2）進步：患者臨床癥狀改善，脾臟縮小不足1/2，血紅蛋白上升小于30 g/L；（3）無效：患者臨床癥狀無明顯改善或惡化。總有效率=好轉率+進步率。

1.4 統計學處理

應用SPSS 19.0版軟件對本次研究數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較用字2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

低劑量組的總有效率60.0%，高于常規劑量組的50.0%，差異有統計學意義（字2=6.7640，P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后相關指標變化比較

治療前，兩組的血紅蛋白、脾臟大小對比差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組血紅蛋白、脾臟大小均優于治療前（P<0.05）；且低劑量組的脾臟大小優于常規劑量組，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3 不良反應比較

兩組在治療中，均未出現嚴重不良反應癥狀，如嚴重血栓及末梢神經炎，低劑量組出現便秘1例，皮膚瘙癢1例；常規劑量組出現口干1例，輕度水腫1例，頭暈1例，便秘1例，皮疹1例。兩組的不良反應發生率分別為13.3%、50.0%，常規劑量組不良反應率明顯高于低劑量組，差異有統計學意義（P<0.05）。但均未經處理便自行消失。

3 討論

IMF是一種慢性骨髓增殖性疾病，有研究表明原發性骨髓纖維化患者的髓系細胞由克隆性干細胞分化而成[5]。其中血小板、巨核細胞和單核細胞所分泌的諸如轉化生長因子β（TGF-β）、血小板來源的生長因子（PDGF）、白細胞介素1（IL-1）、表皮生長因子（EGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等可以導致成纖維細胞生成和細胞外基質的增殖[6]。同時，TGF-β和bFGFβ會導致血管內皮細胞增殖和骨髓微血管生長，文獻[7]報告大約3/4的IMF患者骨髓中存在高密度分布的微血管。

沙利度胺，20世紀50年代便在德國上市，作為鎮靜劑和止痛劑在全球臨床應用，但60年代因“海豹胎事件”，就被禁止作為孕婦止吐藥物使用，如果使用也要在醫師的嚴格指導下才能進行[8]。沙利度胺的主要成分是α-苯酞茂二酰亞胺，它可以調節細胞因子的分泌，減少bFGF的生成，從而抑制纖維細胞生成和細胞外基質的增殖，本研究結果顯示兩組患者的血紅蛋白、貧血癥狀及脾臟大小均在治療后出現明顯改善，因此提示該藥物在治療IMF上有一定的效果，這也得到了王凱[9]的研究證實。endprint

但常規劑量下使用會出現困倦、頭暈、頭痛，便秘、口干、皮疹、皮膚干燥、四肢水腫等一般不良反應，長期大劑量使用本品，副作用發生率也會提高，這點本研究中可得到了證實，常規劑量組不良反應發生率高達50.0%，明顯高于低劑量組的13.3%。因此，筆者認為低劑量使用相對于臨床劑量更具有安全性，這一點與張曉南[10]的觀點相一致，而且可以減輕患者的經濟負擔。

綜上所述，低劑量沙利度胺用于原發性骨髓纖維化治療有一定的臨床效果，不良反應少，具有臨床推廣意義。

參考文獻

[1]譚栩，楊澤松，彭曦，等.原發性骨髓纖維化的治療進展[J].疑難病雜志，2014，32（5）：542-545.

[2]閆志凌，YanZhiling.造血干細胞移植在原發性骨髓纖維化治療中的應用[J].白血病·淋巴瘤，2016，25（5）：314-317.

[3]高輝，王建榮，胡鳳霞，等.小劑量沙利度胺聯合潑尼松治療原發性骨髓纖維化14例[J].中國藥業，2014，23（17）：96-98.

[4]張之南.血液病診斷及療效標準[M].北京：科學出版社，2007：379.

[5]羅文豐，趙攀，魏錦，等.不同劑量硼替佐米BDT方案治療新診斷多發性骨髓瘤的近期療效及安全性[J].中國醫學創新，2016，13（7）：7-11.

[6]蔡敏.沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤的療效分析[J].中外醫學研究，2014，12（16）：35-36.

[7]徐俊卿，徐澤鋒，秦鐵軍，等.小劑量沙利度胺和潑尼松聯合或不聯合達那唑治療原發性骨髓纖維化患者貧血的療效比較[J].中華血液學雜志，2014，35（8）：698-702.

[8]王瑞娟.沙利度胺在治療原發性骨髓纖維化患者中的療效觀察[J].中國醫學工程，2016，24（2）：95-96.

[9]王凱.小劑量沙利度胺治療原發性骨髓纖維化效果觀察[J].河南職工醫學院學報，2014，26（3）：305-307.

[10]張曉南.低劑量反應停治療原發性骨髓纖維化的效果及對白細胞、血小板的影響[J].中外醫療，2014，36（32）：107-108.

（收稿日期：2017-03-04）endprint