白癜風皮損浸潤T細胞亞群的研究進展

戴遠洋+宋鵬飛+王京

摘要：白癜風是一種常見獲得性、進展性、色素脫失性皮膚病，本病為因表皮黑素細胞被破壞導致的皮膚黏膜白斑，進展可造成毛發的色素脫失。關于白癜風發病的機制存在多種學說，其中以T淋巴細胞介導的細胞免疫學說最為人接受。T細胞是在胸腺中發育成熟的淋巴細胞，主要介導細胞免疫應答。近年關于白癜風發病的相關T細胞亞群的研究主要集中在CD8+T細胞、CD4+T細胞、Th17細胞和調節性T細胞（Treg）等。這些細胞在功能和（或）數量的變化，與白癜風病情的發生發展有密切聯系。

關鍵詞：白癜風；自身免疫疾病；細胞免疫；T細胞；T細胞亞群

中圖分類號：R758.4+1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）21-0020-03

Advances in the Study of Infiltrating T Cell Subsets in Skin Lesions of Vitiligo

DAI Yuan-yang1，SONG Peng-fei2，WANG Jing2

（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China；

2.The Eighth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Shenzhen 518000，Guangdong，China）

Abstract：Vitiligo is a common acquired，progressive，depigmentation of the skin，the skin leukoplakia disease is due to melanocytes destruction，can cause hair depigmentation progress.Mechanism of vitiligo has many kinds of theories，the theory of cellular immunity mediated by T lymphocytes is the most accepted.T cell is a mature cell development in the thymus，mainly mediated by cellular immunity.Recent studies related to T cell subsets on the pathogenesis of vitiligo is mainly focused on CD8+T cells，CD4+T cells，Th17 cells and regulatory T cells（Treg）.These cells in function and（or）the number of change is closely related with the occurrence and development of vitiligo disease.

Key words：Vitiligo；Autoimmune diseases；Cellular immunity；T cells；T lymphocyte subsets

白癜風是一種以進行性的色素脫失為主要特征的一類常見皮膚病。我國發病率在0.1%～2.7%， 多于兒童期或青年期發病，50%的患者發病年齡在20歲以內，25%的患者發病小于14歲[1]。具體發病機制尚不清楚，大量研究表明，細胞免疫在白癜風的發病機制中起著重要的作用，且以T淋巴細胞參與的細胞免疫研究最為突出[2]。T細胞是皮膚細胞免疫的主要效應細胞，臨床上觀察到白癜風患者常有皮損區T細胞及其亞群的數量和功能的變化。為進一步探究白癜風發病與T細胞亞群的關系，復習近年文獻，現將相關研究進展總結如下。

1 白癜風與CD8+T 細胞

CD8+T細胞效應受自身主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類分子的限制，進一步刺激活化為細胞毒性T細胞，可特異性殺傷黑素細胞，在白癜風發病中占有重要的地位。

在白癜風皮損區，皮膚黑素細胞喪失的同時，常伴隨CD8+T淋巴細胞的浸潤，白癜風患者皮損區CD8+T淋巴細胞數量、CD8+/CD4+比值均高于對照組[3]。在白癜風患者皮損處進行皮膚活檢發現：皮損中T細胞比率高于非皮損處，主要由CD8+T細胞和少量CD4+T細胞組成，大多存在于色素消退的邊緣，并同時存在CD8+T/CD4+T比值升高[4]。Vanden等[5]利用激光掃描共聚焦顯微鏡，觀察到CD8+T淋巴細胞浸潤到白癜風皮損區表皮及真皮層，致使表-真皮連接受到損害及黑素細胞的丟失，直觀地論證了CD8+T淋巴細胞在白癜風發病中起重要作用。

進一步觀察發現，皮膚歸巢細胞毒性T細胞（skin-homing cytotoxic T cells，即CD8+-CLA+T 細胞）在白癜風患者外周血中明顯減少[6]。當CD8+細胞毒性 T 淋巴細胞表達 CLA 時，在白癜風皮損邊緣的表皮及真皮中CD8+-CLA+T 細胞明顯增加。在針對 Melan-A/MART1、酪氨酸酶及特異性細胞毒性T細胞反應的血液檢測中發現，所有患者循環黑素細胞特異CD8+T細胞以高頻率出現，此類細胞表面表達皮膚歸巢受體（CLA）和IL-2受體，可表達穿孔素和顆粒酶，同時具有破壞黑素細胞以及歸巢能力[7]。

皮損局部浸潤的CD8+T淋巴細胞能特異性識別黑素細胞分化抗原， Mandelcorn-Monson 等[8]發現CD8+T淋巴細胞對黑素細胞抗原gp100的反應性與白癜風的活動進展呈正相關性。Lang等[9]觀察發現人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-A2限制性黑素細胞特異性CD8+T 淋巴細胞與白癜風的活動進展相關，可直接針對自身抗原Melan-A/MART-1 產生細胞毒性作用，致使黑素細胞缺失。endprint

此外，通過對白癜風患者的相關血清抗體檢測發現，抗黑素細胞抗體、抗酪氨酸酶抗體、抗酪氨酸酶相關蛋白-1抗體、黑素濃集素受體1（MCHR 1）抗體的水平升高，說明了存在體液免疫的異常 [10]。研究發現，患者皮損基底膜帶上觀察到IgG和C3的沉積，在培養的黑素細胞中加入IgG會促進疾病的進展[11]。以上過程由CD8+T 淋巴細胞抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibody dependent cell cytotoxicity，ADCC）造成黑素細胞的破壞。

2 白癜風與CD4+T細胞

CD4+T 細胞效應受 MHCⅡ類分子的限制，活化后即為效應 Th 細胞，其生物學作用主要由分泌的細胞因子決定。針對白癜風患者行細胞因子檢測，發現白癜風主要是以TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-12為主的Th 1型分泌模式。

IFN-γ通過增加細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達提高T細胞歸巢能力，同時IFN-γ所誘導產生的CXCL 10可募集和激活T細胞[12]。CXCL 10作為趨化因子，介導Th1型淋巴細胞的歸巢并分泌IFN-γ和TNF-α[13]，這些產物又會促進CXCL 10的產生，從而形成放大環路。

白癜風患者皮膚組織中TNF-α水平與白癜風病情活動呈線性相關[13]。TNF-α通過各種凋亡途徑誘導和破壞黑素細胞并抑制黑素細胞干細胞的分化，提示抗TNF劑（如英夫利昔一類藥物）可能對白癜風的治療有效[14]。

白癜風患者血清可溶性IL-2 受體表達比正常人群高，病程越短增高越明顯，提示IL-2 的敏感性在早期診斷白癜風有重要指示作用[15]。相反，白細胞介素-2 可溶性受體在白癜風患者中降低，泛發型及活動期的白癜風患者降低更明顯，可能預示白癜風患者 IL-2 SR 水平與疾病活動的嚴重程度相關[16]。

3 白癜風與 Th17細胞

Th17細胞是CD4+T細胞亞群的一種，可以表達特征性轉錄因子ROR-γT并分化成產生IL-17等細胞因子而參與殺傷黑素細胞炎癥反應，在白癜風的發病中發揮作用[17]。有研究證明， 白癜風患者血清IL-17水平顯著增高，并且其升高水平與白癜風累及面積成正相關[18]，解釋了皮損區黑素細胞破壞并伴隨生成減少的現象。

免疫組化發現白癜風患者皮損邊緣組織中IL-17A mRNA水平表達增強，結合免疫熒光發現同時存在IL-17A陽性T細胞的增多，提示白癜風患者皮損處黑素細胞缺失與Th17活化相關，為兩者的聯系提供了直接的組織學證據[19]。

4 白癜風與調節性 T 細胞

調節性T細胞（Treg 細胞）是一類具有負性調節機體免疫反應的T細胞亞群，其免疫調節功能與FoxP3的持續表達密切相關。 FoxP3是Treg 細胞的一個特殊標記，作為特異性標記物和關鍵轉錄因子，FoxP3通過與染色體結合調節Treg細胞的發育和功能表達[20]。 RORγt是調控Th17細胞分化的關鍵轉錄激活因子，與FoxP3共同決定了T細胞受抗原刺激后是細胞分化方向，兩者的平衡關系決定了機體的免疫狀態。

有研究表明白癜風患者FoxP3水平明顯下降 ，提示患者Treg 細胞功能可能發生損傷。同時有研究發現，FoxP3在白癜風患者皮損內免疫染色陽性的平均面積百分比和外周血中FoxP3的細胞水平與對照組相比都明顯降低。表明FoxP3表達缺陷可以降低Treg 細胞的功能。

Treg 細胞的免疫負性調節作用和通過抑制 CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞的活化與增殖實現。Treg 可以分泌具有抑制作用的細胞因子 TGF-β、 IL-10 等，可以抑制多種免疫細胞，達到免疫負調節作用。Treg 及其分泌的細胞因子的減少，可增加自身反應性 T 細胞的應答。

白癜風患者皮損區Treg 細胞的數量和（或）功能降低下降，對白癜風的疾病進展起著重要的作用。其具體作用機制以及表達的相關產物尚不清楚。

5 總結

T細胞亞群參與白癜風發病的細胞免疫機制可能包括：多種黑素細胞表面特異性抗原刺激CD8+T等的增殖及活化，使其分泌殺細胞因子，直接導致黑素細胞的凋亡，或可刺激其他免疫細增殖活化進而殺傷黑素細胞。異常增加的Th17和異常減少或功能減退的Treg 細胞，直接削弱了黑素細胞的自身耐受性，并促進了T淋巴細胞對黑素細胞的破壞及誘導其凋亡。近些年，關于如何確定T淋巴細胞對某一類抗原應答時哪一些V基因被取用來研究免疫應答，成為一個新的研究領域，有學者提出可通過免疫組庫方法分析。白癜風免疫發病機制非常復雜，針對T細胞亞群的進一步研究，對白癜風的治療、病情評估等有重要意義。

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