體外膜肺氧合治療重癥肺炎1例

錢元霞++高愛梅++湯靜

[摘要] 體外膜肺氧合（ECMO）技術是重癥患者持續體外生命支持的重要手段，在行ECMO期間的醫院獲得性肺炎用藥及藥學監護報道較少。本文觀察1例重癥肺炎患者入院后行ECMO治療，給予抗感染、抗病毒、平喘化痰等對癥支持治療后，癥狀緩解，體溫下降，但第6天再次出現體溫上升，肺泡灌洗液培養出鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌，在臨床藥師建議下，先后予替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦、復方磺胺甲■唑等治療，入科12 d病情穩定。在治療過程中，患者入科第8天上肢出現皮疹，經臨床藥師會診，考慮藥物引起，給予地塞米松、維生素C、氯雷他定等對癥處理后，癥狀好轉。臨床藥師在參與行ECMO治療重癥肺炎患者藥物治療的全過程中，通過實時掌握患者病情變化，并結合輔助檢查結果，針對該患者細菌培養出的病原菌結果進行藥敏實驗分析，查閱相關文獻資料，在抗感染治療方案的選擇、行ECMO抗菌藥物的使用劑量、注意事項，藥疹出現時的藥物分析及處理措施等方面提出合理建議，提供全面藥學服務，對患者個體化用藥方案的制訂，提升患者藥物治療的有效性和安全性發揮了重要作用。

[關鍵詞] 臨床藥師；重癥肺炎；體外膜肺氧合；藥疹

[中圖分類號] R563.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0174-04

A case of severe pneumonia treated by ECMO

QIAN Yuanxia1，2 GAO Aime1 TANG Jing1

1.Department of Clinical Pharmacy， Shanghai First People′s Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 201620， China； 2.Department of Pharmacy， Zhenjiang Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine， Jiangsu Province， Zhenjiang 212000， China

[Abstract] The extracorporeal membrane oxygenation（ECMO） technique is an important method of extracorporeal life support for patients in Intensive Care Unit （ICU）， the drug rational use and pharmaceutical care of patients with pneumonia during ECMO were less reported. This manuscript reported one patient with severe pneumonia treated by ECMO and anti-infection， anti-virus， and asthma phlegm and supported treatment， symptoms and body temperature of the patient got improved， but the body temperature rose again on the 6th day， culture of alveolar lavage yielded acinetobacter baumannii， pseudomonas aeruginosa. After following the suggestion of the clinical pharmacist， tigecycline， cefopcrazone- sulbactam， compound sulfamethoxazole were given gradually， after treatment for 12 days the patient was keeping in a stable condition. In the process of treatment， a skin rash appeared on the patients′ both arms on 8th day. With clinical pharmacists′ consultation， dexamethasone， vitamin C， loratadine were prescript and the symptoms were improved after treatment. whole process of drug treatment of a severe pneumonia patient with ECMO was participated in clinical pharmacist. Through familiar with condition change of the patient in time， combined with auxiliary examination results， analyzing drug sensitive tests with bacterial culture result， consulting the related literature， the clinical pharmacist could put forward reasonable suggestions， implement comprehensive pharmaceutical care on the selection of antimicrobial treatment scheme， antibacterial drug dosage and announcements under ECMO， pharmaceutical analysis and treatment measures when drug eruption appeared. It is important for establishing individualized regimen， improving the effectiveness and safety of drug treatment in patients.endprint

[Key words] Clinical pharmacist； Severe pneumonia； ECMO； Drug eruption

重癥監護病房（ICU）的患者病情一般危重、用藥復雜，為提高臨床用藥的安全性和有效性，促進藥物的合理使用，需要臨床藥師的參與。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種源于體外循環技術對重癥患者持續體外生命支持的手段[1]。隨著醫療技術和材料技術的不斷發展，被更廣泛地應用于臨床重癥患者的搶救治療工作中，在行ECMO期間的藥物使用需要關注[2]。本文從臨床藥師協同醫師制訂合理的個體化藥物治療方案，不良反應監護等幾方面，分析1例重癥肺炎患者的藥物治療過程。

1 病例資料

1.1 病史摘要

患者，男，21歲，2017年4月21日開始發熱，最高40.0℃，4月23日開始咳嗽咳痰，當時無頭痛頭暈，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無胸悶氣急，自行服用感冒藥物，具體不詳，效果不明顯。4月23日到當地醫院就診，當時查體：神志清，精神可，氣平，右下肺呼吸音偏低，余肺呼吸音粗，兩肺未聞及干濕啰音，律齊，腹軟。急查胸部CT：雙肺炎癥（右肺下葉大葉性肺炎），右側胸腔少量積液。血常規：白細胞數 3.1×109/L，中性粒細胞% 70.64%，血紅蛋白159.1g/L，血小板數 80.2×109/L。血氣分析：pH 7.40，PCO2 25.7 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PO2 63.6 mmHg，SaO2 93.2%，BE -6.4mmol/L。考慮為社區獲得性肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，為進一步治療收治呼吸科。入院后予抗感染、化痰補液治療，4月24日患者出現病情加重，氧和不能維持，遂轉入GICU予氣管插管機械通氣治療，予亞胺培南+萬古霉素+莫西沙星+奧司他韋聯合抗感染治療，甲強龍抗炎、CRRT減輕炎性反應等治療，4月28日下午患者病情持續惡化，血壓不穩定，肺水腫、實變明顯，為進一步治療轉入上海交通大學附屬第一人民醫院ICU。患者發病以來，精神差，大小便正常，體重無明顯變化。

1.2 輔助檢查

實驗室檢查：2017-04-28：白細胞數16.50×109/L↑，中性粒細胞% 81.40%↑；纖維蛋白原5.50 g/L↑；血漿D-二聚體6.59 mg/L↑。2017-04-29：白細胞數11.11×109/L↑，中性粒細胞% 88.10%↑，血紅蛋白117.90 g/L↓，紅細胞比容0.36↓。2017-04-30：白細胞數12.30×109/L↑，中性粒細胞% 85.10%↑，血紅蛋白103.00 g/L↓，紅細胞比容0.33↓；纖維蛋白原4.29 g/L↑，凝血酶時間27.2 s↑，凝血酶原時間13.30 s↑；血漿D-二聚體17.24 mg/L↑。2017-05-01：白細胞數6.74×109/L，中性粒細胞% 79.50%↑，血紅蛋白87.00 g/L↓；纖維蛋白（原）降解產物58.60 mg/L↑。2017-05-02：白細胞數6.03×109/L，中性粒細胞% 82.70%↑，血紅蛋白89.00 g/L↓，紅細胞比容0.29↓；部分凝血活酶時間58.20 s↑，凝血酶原時間13.90 s↑，凝血酶時間70.0 s↑。2017-05-03，肺泡灌洗液一般細菌涂片：極少量革蘭陰性桿菌；痰液、咽拭常規藥敏定性試驗：鮑曼不動桿菌 大量4+（重度）；白細胞數11.14×109/L↑，中性粒細胞% 80.20%↑，血紅蛋白96.00 g/L↓，紅細胞比容0.31↓；凝血酶原時間13.50 s↑，部分凝血活酶時間41.50 s↑，凝血酶時間35.60 s↑。2017-05-04，肺泡灌洗液常規藥敏定性試驗：鮑曼不動桿菌大量4+（重度）、銅綠假單胞菌 大量4+（重度）；白細胞數14.14×109/L↑，中性粒細胞% 82.90%↑，血紅蛋白77.00g/L↓，紅細胞比容0.25↓；谷丙轉氨酶116.0 U/L↑，谷草轉氨酶84.0 U/L↑；降鈣素原1.990 ng/mL↑；白介素-6（IL-6）199.30 pg/mL↑；C-反應蛋白170.9 mg/L↑。2017-05-08：谷丙轉氨酶126.0 U/L↑，谷草轉氨酶114.0 U/L↑；鈉135.6 mmol/L↓。2017-05-10：降鈣素原0.220 ng/mL↑；C-反應蛋白10.8 mg/L↑。2017-05-11：白細胞數7.32×109/L，中性粒細胞% 68.20%，紅細胞2.69×1012/L↓，血紅蛋白77.00 g/L↓，紅細胞比容0.25↓，血小板數382.00×109/L↑；血漿D-二聚體4.08 mg/L↑；γ谷氨酰轉肽酶88.0 U/L↑，谷丙轉氨酶 75.0 U/L↑。2017-05-11：白細胞數7.32×109/L，中性粒細胞% 68.20%，血紅蛋白77.00 g/L↓，紅細胞比容0.25↓，血小板數382.00×109/L↑。2017-05-13，痰液常規藥敏定性試驗：銅綠假單胞菌 大量4+（重度）。2017-05-15：血漿D-二聚體3.90 mg/L↑；嗜酸性粒細胞% 5.50%↑，紅細胞3.09×1012/L↓，血紅蛋白89.00 g/L↓，平均HGB濃度301.00 g/L↓，紅細胞分布寬度16.1%↑，紅細胞比容0.30↓，血小板數394.00×109/L↑，血小板壓積0.318%↑。

影像學檢查：2017-04-28胸部CT：胸壁及縱隔廣泛氣腫；右側少量氣胸，肺壓縮小于10%；雙肺炎癥；雙側胸腔積液，右側胸腔引流中，左側量多。胸片：心影增大，雙肺中下肺野實變，肺水腫、炎癥可能；縱隔氣腫，皮下氣腫。2017-04-29胸片：縱隔內積氣；右側少量氣胸；雙肺多發斑片實變影；左側胸腔積液可能。2017-05-03，胸部CT：與2017-04-28 CT相比，雙肺滲出及胸腔積液減少，縱隔積氣及右側氣胸減少。2017-05-09胸部CT：與2017-05-03 CT相比，縱隔積氣及右側氣胸吸收；雙側胸腔積液減少，雙肺滲出實變相仿。endprint

1.3 治療過程

患者入院后完善相關檢查，繼續予呼吸機輔助通氣，同時予利奈唑胺、莫西沙星、奧司他韋抗感染，氨溴索祛痰，泮托拉唑護胃，羅庫溴銨肌松，咪達唑侖、丙泊酚鎮靜鎮痛減少氧耗，丙種球蛋白沖擊治療，補液等對癥支持治療。入科5 d后體溫平，實驗室感染指標明顯好轉。入科第6天，痰及咽拭子培養出鮑曼不動桿菌，停用利奈唑胺、莫西沙星、奧司他韋，予替加環素聯合復方磺胺甲噁唑治療，入科第7、8天肺泡灌洗液培養出鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，將替加環素換成頭孢哌酮舒巴坦，并根據患者病情變化調整用藥。患者入院后呼吸急促，呼吸35次/ min，心率快（150～175次/min）、血壓低（75/45 mmHg，去甲腎泵入維持中），經多學科會診及ICU多位專家共同會診討論后決定行ECMO，經積極治療后患者病情穩定，與2017-05-03停止ECMO，并拔出相關導管。5月5日14∶00左右，患者右上肢出現皮疹，癥狀較輕，可以耐受；5月7日患者雙上肢見皮疹，呈手套樣分布，未見明顯抓痕，按之能褪色，予地塞米松5 mg靜推；5月8日藥疹未見明顯好轉，停復方磺胺甲■唑、奧氮平，予維生素C抗過敏；5月10日右上肢皮膚少量紅色皮疹，停用頭孢哌酮舒巴坦，予氯雷他定片治療后好轉。5月16日病情穩定，予以出院，囑血管外科、五官科、呼吸科門診隨訪，不適即診，定期復查血常規、凝血常規、下肢血管超聲、胸部CT等指標。

2 分析與討論

2.1 行ECMO治療患者抗菌藥物的使用

ECMO是一種用體外循環技術進行生命支持的有效輔助手段，其將部分靜脈血從體內引流到體外，經膜肺氧合后重新輸入人體內，為心肺功能衰竭患者提供循環支持治療。雖然ECMO在挽救重癥患者疾病方面具有重要作用，但也面臨一些挑戰，其中之一就是ECMO會影響藥物的藥代動力學[3]。早在20世紀80年代，就對行ECMO的患兒有過研究，但近年來，在成人中越來越多的研究被報道[2]。ECMO影響抗菌藥物藥動學的機制主要有三個方面：對藥物有吸附作用，影響藥物表觀分布容積，影響藥物清除率[4]。本病例行ECMO期間使用的抗菌藥物有利奈唑胺、莫西沙星、奧司他韋，文獻報道，對于成人600 mg q12 h的劑量無需調整，除了報告示利奈唑胺對MRSA的MIC>1 mg/L時需提高劑量[5]。莫西沙星的研究還未見報道，但有研究環丙沙星在ECMO患者中并無明顯損失[6]，與環丙沙星相比，莫西沙星有較低的親脂性和相似的血漿蛋白結合率，所以在ECMO患者中可能也無需調整劑量[7]。抗病毒藥的研究是ECMO對抗感染藥物藥代動力學研究中最少的一類，隨著2009～2010年ECMO在H1N1感染的危重患者中的應用，其重要性得到重視。研究發現，奧司他韋用于有正常腎功能和胃腸功能的成人，以標準劑量給藥，但在腎功能受損和胃腸功能紊亂的患者中需調整劑量[8]。該患者無基礎疾病，胃腸功能正常，查閱相關文獻資料后，建議抗菌藥物行常規劑量治療。

2.2院內混合感染抗菌藥物的使用

呼吸機相關肺炎為氣管插管48 h后新發生的肺炎，根據2016美國ATS/IDSA聯合發布的HAP、VAP治療指南[9]，建議使用非侵入性呼吸道標本半定量培養診斷VAP。若患者90 d內靜脈使用抗菌藥物，發生VAP前合并感染性休克或有ARDS，發生VAP前住院5 d或更長時間，發生VAP前接受急性腎臟替代治療，更容易發生多重耐藥菌感染。此患者存在多重耐藥菌感染的危險因素，且痰及肺泡灌洗液培養出鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，屬于肺部混合感染，臨床藥物的選擇上應覆蓋病原體。根據藥敏實驗，患者鮑曼不動桿菌僅對甲氧芐氨嘧啶/磺胺敏感，屬于泛耐藥[10-11]。根據2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[12]，應采用兩藥聯合方案或三藥聯合方案治療，可選擇以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑或多黏菌素E或替加環素為基礎的聯合治療。入科第6天，痰、咽拭子微生物學結果示鮑曼不動桿菌，本病例初始選擇替加環素為基礎，聯合對鮑曼不動桿菌敏感的復方磺胺甲■唑治療，選藥合理。入科第7、8天，肺泡灌洗液培養出鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，銅綠假單胞菌對四環素類、甲氧芐氨嘧啶、復方新諾明天然耐藥，臨床藥師建議將替加環素換成頭孢哌酮舒巴坦，頭孢哌酮舒巴坦對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌都有一定的治療效果[13-14]。給藥治療后，入科12 d，臨床表現、實驗室指標、影像學檢查明顯好轉，痰液中未檢出鮑曼不動桿菌，故停用抗菌藥物，后患者未有感染癥狀出現，入科19 d后生命體征平穩，病情穩定，予出院。

2.3 藥疹的用藥監護

藥疹亦稱藥物性皮炎，屬于藥物不良反應的一類，是藥物通過口服、注射、吸入或外用等途徑進入人體在皮膚黏膜上引起的炎性反應。常引起藥疹的藥物有抗生素類：包括半合成青霉素如氨芐青霉素和羥氨芐青霉素、磺胺類如復方磺胺甲■唑、四環素類、酰胺醇類如氯霉素；解熱鎮痛類如阿司匹林、氨基比林、撲熱息痛、保泰松等；鎮靜抗癲癇類：如苯巴比妥、苯妥英鈉、眠爾通、卡馬西平等；抗痛風藥物如別嘌呤醇；血清制品如破傷風抗毒素、狂犬病疫苗、蛇毒免疫血清等；中藥等。藥疹的發病機制有免疫性反應和非免疫性反應，多數藥疹是因藥物的變態反應所致。藥疹的實質是免疫應答反應，藥物進入人體后，如何激活藥物特異的淋巴細胞是研究藥疹機制的關鍵，抗原提呈細胞在淋巴細胞激活過程中提供第一、第二信號，故其功能狀態的變化也會影響藥疹的發生[15-16]。藥物磺胺甲■唑及其代謝產物亞硝基磺胺甲■唑具有此促進樹突狀細胞功能成熟的作用[17]。本病例于5月5日14∶00左右，右上肢出現皮疹，癥狀較輕，可以耐受，懷疑引起藥疹的藥物有奧氮平，復方磺胺甲■唑片，頭孢哌酮鈉舒巴坦、替加環素[18-20]，考慮治療的需要，暫予異丙嗪12.5mg im st治療，繼續觀察；5月7日患者雙上肢見皮疹，呈手套樣分布，未見明顯抓痕，按之能褪色，停用替加環素，將奧氮平由5 mg減至2.5 mg，同時地塞米松5mg靜推；5月8日藥疹未見明顯好轉，臨床藥師建議患者臨床癥狀好轉，可停用復方磺胺甲■唑，奧氮平的減量并不能避免不良反應的發生，也停用，予維生素C抗過敏，意見采納；5月10日右上肢皮膚少量紅色皮疹，停用頭孢哌酮舒巴坦，予氯雷他定片10 mg qd po抗過敏治療，5月16日生命體征平穩，無新增不適，出院。endprint

3 總結

對抗感染治療難度大的患者，臨床藥師應根據患者病情的嚴重程度給予不同的藥學監護措施，制訂藥學監護計劃，加強藥物療效評價和藥品不良反應監測。本病例病情危重，行ECMO治療，在治療期間可能會影響臨床藥物的治療效果，臨床藥師應協助臨床藥師制訂個體化給藥方案，查閱相關資料，及時為臨床提供有效的藥物信息，及時調整藥物治療方案，出現不良反應，要及時評估患者病情，確定可疑藥物，綜合考慮給予治療措施，確保患者用藥的安全性和有效性。

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（收稿日期：2017-06-22 本文編輯：李岳澤）endprint