《2017年意大利共識指南：類風濕性關節炎患者HBV感染的管理》摘譯

吳錦露， 潘文婷 譯， 陳 曄， 陳永平 審校

(1 溫州醫科大學附屬第一醫院 a.感染科； b.心血管內科， 浙江 溫州 325000;2 溫州醫科大學第一臨床醫學院， 浙江 溫州 325000)

《2017年意大利共識指南：類風濕性關節炎患者HBV感染的管理》摘譯

吳錦露1a， 潘文婷2譯， 陳 曄1b， 陳永平1a審校

(1 溫州醫科大學附屬第一醫院 a.感染科； b.心血管內科， 浙江 溫州 325000;2 溫州醫科大學第一臨床醫學院， 浙江 溫州 325000)

關節炎, 類風濕； 肝炎病毒, 乙型； 疾病管理； 意大利； 診療準則

全球約1/3人口既往或近期有HBV感染的血清學證據，其中350萬～400萬人為慢性HBsAg攜帶者。HBV感染的流行很大程度取決于地理區域因素：西方國家HBV感染率約為1%，大多數發展中國家為2%以上，部分亞洲和非洲國家可達到8%以上。宿主的免疫反應在HBV感染的自然史中發揮關鍵作用，肝損傷是由宿主免疫細胞的細胞毒性作用而非病毒的細胞病變效應所導致的。在HBsAg缺失后的抗-HBs和抗-HBc IgG陽性的乙型肝炎緩解期患者中，不論其血清中能否檢測到HBV DNA，病毒基因組在肝組織中均持續存在，且HBV再激活的風險主要發生在機體免疫抑制的情況下。

目前，在風濕性疾病患者中HBV的感染率仍是未知的。少數關于類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)患者HBV感染率的研究也僅局限于小的樣本量、特殊人群或是一定的地理區域。雖然在開始免疫抑制治療或接受具有肝毒性藥物治療前對HBV的檢查是強制性的，但在所有的RA患者中開展HBV篩查并未得到廣泛實施。免疫抑制劑在RA患者中的廣泛使用以及對這類患者預期壽命的延遲增加了對該疾病HBV感染管理的必要性。因此，意大利風濕病學學會聯合意大利傳染病和熱帶疾病研究學會發布了一項國家共識，旨在回顧類風濕性關節炎患者HBV管理的現有證據，推出實用的診療指南。

1 方法

本指南對HBV感染的RA患者的管理建議(表1)是由意大利風濕性疾病患者傳染病研究和管理小組(ISMIR)提出、由意大利風濕病學會和意大利傳染病和熱帶病學會推廣。共識小組由感染性疾病顧問、風濕病學專家和流行病學專家組成，使用牛津循證醫學中心標準來評估證據的質量及推薦等級。通過研究系統性綜述、觀察性研究或案例報道來評估暴露于改善病情抗風濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)患者的肝炎感染或重新接種疫苗的風險。

1.1 慢性HBV感染的RA患者HBV再激活風險 HBV再激活常見于免疫缺陷患者，其中包括傳統或生物DMARDs和(或)高劑量潑尼松治療的風濕性疾病患者。在美國退伍軍人健康管理局的一項研究中，檢測了556例血清中含有任意HBV標志物的RA患者，基線時ALT水平正常或接近正常，隨后采用生物或非生物DMARDs治療。其中有959次發作性癥狀被劃分為不良事件，在12個月內2.7%的病例出現ALT水平升高至100 IU/ml以上，在生物或非生物DMARDs治療組之間無差異(2.6% vs 2.8%，P=0.87)。

表1 ISMIR共識研究團隊的建議

1.2 HBV和類固醇 從1980年起即明確了類固醇可誘導HBsAg慢性攜帶者HBV復制增加。使用類固醇與風濕性疾病的HBV再激活有關，特別是在隱匿性和非活動性攜帶者中使用較高劑量(>20 mg/d，持續至少2周)的強的松會增加HBV感染再激活的風險。一項前瞻性研究也表明，長時間使用較低劑量(≤10 mg/d)強的松治療同樣會增加HBV感染再激活的風險。

1.3 HBV和傳統DMARDs 甲氨蝶呤是RA患者中使用最廣泛的DMARDs，但其在HBV感染者中的安全性仍不明確。盡管甲氨蝶呤和類固醇聯合治療所引起隱匿性HBV感染再激活的頻率或嚴重程度較TNFα低，其依然能導致隱匿性HBV感染激活。然而，在一項泰國的橫斷面研究中，研究者對65例HBV隱匿性攜帶者進行為期9年的甲氨蝶呤治療，并未發現任何再激活現象。來氟米特可損傷肝功能，有報道稱，其在具有高轉氨酶基線水平的慢性HBV攜帶者中會導致病毒再激活。盡管可以假定柳氮磺吡啶和羥氯喹這2種藥物(特別是后者)的安全性良好，但也鮮有數據支持在具有活動性或隱匿性HBV感染的RA患者中使用這2種藥物。近期也有報道稱，日本的1例HBsAg陰性/抗-HBc陽性的RA患者在使用柳氮磺吡啶單藥治療時出現了HBV再激活。

1.4 TNFα抑制劑 由于抗TNFα藥物能抑制細胞、補體和抗體所介導的免疫，故其能間接誘導HBV DNA復制。在一項回顧性研究中，不同系列的患者在沒有恰當的抗病毒預防措施的情況下因各種原因(包括炎癥性腸病)進行抗TNFα治療。慢性HBV攜帶者，特別是在接受英夫利昔單抗治療的患者中，乙型肝炎再激活率達到了39%；隱匿性攜帶者中再激活率則為1%～3%。抗-HBs陰性的隱匿性攜帶者和用單克隆抗體、類固醇或傳統DMARDs治療的患者具有更高的再激活風險。近期的一項薈萃分析顯示，在各種不同風濕性疾病患者中，隱匿性感染HBV再激活率為3.0%，顯性感染為15.4%，與抗-TNFα藥物治療組無顯著性差異。另一方面，在一項意大利研究所招募的67例抗-HBc陽性患者中并未觀察到HBV再激活。

1.5 利妥昔單抗 利妥昔單抗是靶向CD20陽性細胞的人鼠嵌合型單克隆抗體。當其單獨使用或與免疫抑制藥物聯合使用時，會導致長期的B淋巴細胞缺失，與HBV感染風險增加有關。2013年，美國食品藥物監督管理局增加了一項新的黑框警告：關于接受利妥昔單抗或奧法木單抗患者HBV再激活的風險。美國胃腸病學會用利妥昔單抗治療類風濕性關節炎患者，與淋巴瘤患者一樣，具有很高的HBV再激活的風險(HBsAg陽性患者為30%～60%；抗-HBc陽性為>10%)。盡管存在保護性滴度的HBsAb，但已有報道在用利妥昔單抗治療的非活動性和隱匿性HBV攜帶者中曾出現暴發型肝炎。血清中出現可檢測的HBV DNA會增加再激活的風險，據觀察，超過20%未同時進行預防性抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc陽性的腫瘤患者在進行利妥昔單抗治療時會出現病毒再激活。目前為止，風濕性疾病的數據很少，并且不完整。在以26例隱匿性攜帶者為研究對象的2項研究中，無HBV再激活風險增加的報道，而在1例采用利妥昔單抗和甲氨蝶呤治療2年的RA患者中則出現血清學逆轉換(即出現HBsAg)。在以HBV DNA不能檢測到為基線的33例HBsAg陰性/抗-HBc陽性的RA患者中，通過利妥昔單抗與DMARDs聯合治療，隨訪34個月以上，未見HBV再激活。通過這些數據可得出以下結論：在RA合并HBV感染者中使用利妥昔單抗與DMARDs聯合治療所引起HBV再激活的風險是可以忽略不計的，盡管監測血清HBsAg和(或)HBV DNA是合理的，但在這種情況下并不需要預防性抗HBV治療。另一方面，近期一項希臘多中心研究報道了3例HBV再激活案例(2例慢性乙型肝炎和1例既往HBV感染)。必須注意的是，HBV再激活和肝炎發展可能出現在利妥昔單抗停藥后的幾個月內，因此發病率的數據受隨訪時間長短影響。

1.6 阿巴西普和托珠單抗 目前使用阿巴西普治療所引起的HBV再激活僅在慢性攜帶者中有報道，也僅有4例未同時預防性抗病毒治療的HBsAg陽性RA患者在使用阿巴西普和甲氨蝶呤治療時出現HBV再激活。在意大利的一項研究中，以72例RA患者(47例非活動性攜帶者、21例隱匿性攜帶者和4例慢性活動性HBV攜帶者)作為研究對象進行阿巴西普靜脈治療，在為期24個月的隨訪過程中并未出現疾病復發。在基線時，除了慢性活動性肝炎患者，其他所有患者的肝功能均正常，且HBV DNA處于低水平甚至檢測不到。13例患者予拉米夫定預防性治療，4例患者予阿德福韋酯或替諾福韋治療，只有2例經托珠單抗治療的隱匿性攜帶者出現HBV再激活，但在這2例中，HBV DNA和肝功能都在相對較短的時間內自發恢復正常。

1.7 預防性抗病毒治療 國際指南推薦對需要進行免疫抑制劑治療的患者強制進行HBsAg和抗-HBc篩查。特別是HBsAg陽性患者應檢測HBV DNA，且無論HBV DNA水平高低，均應在免疫抑制劑治療期間及停藥后12個月內進行預防性抗病毒治療。然而，最近有1例個案報道稱在利妥昔單抗停藥期間出現病毒再激活。因此，所有將進行免疫抑制劑治療的風濕性疾病患者均應篩查是否有HBV感染(包括HBsAg、抗-HBc和抗HBs)及檢測肝功能。

HBsAg陽性患者必須進行HBV DNA定量檢測。由于抗-HBc陽性/HBsAg陰性患者血漿HBV DNA濃度低(通常<200 IU/ml)，并可能隨時間波動，故該類患者需進行HBV DNA靈敏度檢測。對此所達成的共識：將所有抗-HBc陽性/HBsAg陰性患者視為隱匿性感染的潛在攜帶者。在HBsAg陽性的患者中，無論患者是否處于活動期，建議在開始免疫抑制治療(生物DMARDs、甲氨蝶呤、來氟米特)前均進行預防性抗病毒治療。在這類患者中，HBV感染復發的風險取決于所使用的免疫抑制藥物，其中利妥昔單抗的風險最高。除利妥昔單抗外，其他即將進行生物制劑治療的隱匿性HBV攜帶者并無抗病毒治療的適應證。在不接受預防性抗病毒治療的患者中，其檢測血漿中HBV DNA的頻率可以控制在1～3個月的范圍內，這也取決于免疫抑制治療的類型及其合并癥。

在HBsAg陽性患者中，若血漿HBV DNA濃度重復檢測低于2000 IU/ml，ALT水平正常，無明顯肝臟疾病，則表示其處于“非活動性攜帶者”的狀態，但由于缺乏足夠的隨訪數據，所以很難認為該患者為非活動性肝炎。在非活動性攜帶者血漿中，其HBsAg滴度通常低于1000 IU/ml，所以血漿HBsAg定量檢測可能有助于診斷。真正的非活動性攜帶者應接受拉米夫定100 mg/d的預防性治療，理想情況下應從DMARDs治療前1～4周開始，并在停止治療后持續6～12個月的療程?；顒有訦BV感染者[HBV DNA>2000 IU/ml，ALT異常和(或)有肝臟疾病表現]則應在專業醫生的指導下進行長期的恩替卡韋或替諾福韋治療。目前仍不確定恩替卡韋或替諾福韋是否應當優先用于非活動性攜帶者。

1.8 RA患者合并AHB 目前尚無RA患者合并AHB使用生物DMARDs或其他免疫抑制藥物的數據。然而可以推測的是，與普通人群相比，免疫功能低下的個體在新的HBV感染時會更多的表現為無癥狀，且更容易慢性化。

在HBV感染率低的高收入國家，AHB通常更多地發生在移民或未接種疫苗的老年人群中，特別是存在合并癥的情況下，與其具有更嚴重的臨床表現和更高的病死率相關。

95%免疫功能正常的成年人在AHB中可自主恢復，但其病死率仍有0.4%～8.9%。重度AHB的診斷是至少存在以下3個表現中的2個：膽紅素水平>10 mg/dl、INR≥1.6或出現肝性腦病。在這些患者中，及時進行抗病毒治療可以縮短疾病的持續時間，促進康復，提高生存率。在這種情況下，推薦使用恩替卡韋或替諾福韋至抗-HBs血清學轉換3個月后，或在無HBsAg情況下至抗-HBe血清學轉換至少12個月。這2種情況均標志著向恢復期過渡，并預示著中止治療是很安全的。然而，在有免疫功能的AHB患者中使用抗病毒藥物仍然是有爭議的，原因是早期抑制HBV復制可能降低病毒向免疫系統抗原提呈作用的效率、抑制中和抗體的產生并延緩向HBeAb和HBsAb的血清學轉換。相反，在具有與免疫改變相關的肝外表現和并發癥的患者中，為了防止慢性感染的進展和減少疾病的持續時間，在AHB的情況下應當考慮進行抗病毒治療。

1.9 疫苗接種 由于疫苗副作用的理論風險及疫苗對已接受免疫抑制劑患者的有效性可能會降低，在對陰性篩查患者進行生物抑制劑治療前是否應予以傳統HBV疫苗接種仍受到質疑。有專家認為，HBV疫苗接種可能會導致生物治療開始的延遲；同時也有學者提出，應根據患者的情況(年齡、家族史及危險因素等)和總體感染的風險來衡量疫苗接種的必要性。因此，HBV疫苗接種應僅推薦給具有危險因素的患者，例如靜脈注射藥物濫用者、衛生保健人員、有多個性伴侶者或到高流行率國家旅游或居住的群體。此外，有報道顯示RA患者與炎癥性腸病患者一樣，在接種疫苗后其免疫率降低，因此已經有學者提出雙重劑量的HBV疫苗接種時間表。另一方面，歐洲肝病學會和其他國際指南都強烈建議對免疫功能低下的HBV血清學陰性患者進行疫苗接種。

在RA患者開始治療前應予乙型肝炎疫苗接種，對已經服用DMARDs或抗-TNF制劑的RA患者應選擇在疾病穩定階段予疫苗接種；對需要接受利妥昔單抗治療的患者，則應在給藥前予HBV疫苗接種；如果已經開始利妥昔單抗治療，則應在治療開始后至少6個月或下一療程開始前4周予以HBV疫苗接種。而對于接受托珠單抗或阿巴西普的RA患者，目前并沒有可提供恰當免疫時間的有用數據。據世界衛生組織稱，抗-HBs濃度≥10 IU/L被認為是防止HBV感染的可靠標志。有記錄顯示，抗-HBs濃度未達到≥10 IU/L的免疫功能低下的患者可出現慢性HBV感染?；谶@一理論，對于此類患者，防止HBV感染的血清學保護應定義為≥100 IU/ml。

2 總結

盡管相關報道較少，但RA患者免疫抑制治療時仍需仔細考慮HBV感染復發的問題。診斷RA的同時行HBV血清學篩查已經被普遍接受并得到強烈推薦。除了利妥昔單抗以外，目前尚未發現不同的生物制劑與顯性或隱匿性HBV感染的RA患者的復發具有顯著的相關性。通過對HBsAg陽性病例和所有既往感染HBV的RA患者的管理，專家們認為應當采取防治措施。在缺乏隨機對照試驗的情況下，這個問題只能在專家意見的基礎上進行調整，而無法真正實施。在所有血清學陰性的RA患者或進行免疫抑制劑治療之前應盡快予以HBV疫苗接種，當出現AHB時，應根據國際指南進行治療。

引證本文：WU JL, PAN WT, CHEN Y, et al. An excerpt of Italian consensus guidelines for the management of hepatitis B virus infections in patients with rheumatoid arthritis (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2091-2094. (in Chinese)

吳錦露， 潘文婷， 陳曄， 等. 《2017年意大利共識指南：類風濕性關節炎患者HBV感染的管理》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2091-2094.

(本文編輯：邢翔宇)

AnexcerptofItalianconsensusguidelinesforthemanagementofhepatitisBvirusinfectionsinpatientswithrheumatoidarthritis(2017)

WUJinlu,PANWenting,CHENYe,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou,Zhejiang325000,China)

arthritis, rheumatoid； hepatitis B virus； disease management; Italy； practice guideline

R512.62； R593.22

B

1001-5256(2017)11-2091-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.008

2017-06-15；

2017-07-27。

吳錦露(1992-)，女，主要從事乙型肝炎和自身免疫性肝炎研究。

陳永平，電子信箱：13505777281@163.com。