慢性丙型肝炎抗病毒藥物及其治療方案研究進展

曾 群， 揭盛華

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 感染病科， 武漢 430022)

慢性丙型肝炎抗病毒藥物及其治療方案研究進展

曾 群， 揭盛華

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 感染病科， 武漢 430022)

慢性丙型肝炎成為全球嚴重的公共衛生問題，近年來隨著丙型肝炎的藥物治療不斷發展，使丙型肝炎治愈成為可能。從丙型肝炎的流行現狀，傳統的標準治療方案(聚乙二醇干擾素+利巴韋林)以及不同的口服小分子直接抗病毒藥物(DAAs)的優勢及副作用，總結了不同DAAs藥物組合對于不同慢性丙型肝炎基因型治療的利弊，并簡要介紹了世界衛生組織對于丙型肝炎治療的推薦意見。相信未來慢性丙型肝炎的藥物治療會不斷飛躍，消滅丙型肝炎指日可待。

肝炎, 丙型, 慢性； 抗病毒藥； 治療； 綜述

丙型肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起，起病隱匿，早期癥狀不明顯，絕大部分呈慢性化病程。全球約有1.7億人感染HCV，因其死亡的人數每年約有35～50萬人[1]。我國流行的HCV常見基因型為1b和2a型，新發HCV感染病例中約80%發展為慢性丙型肝炎，感染后20～30年約20%發展為肝硬化，并可發展為肝癌及肝病相關并發癥[2]，因此，對于慢性丙型肝炎的治療迫在眉睫。丙型肝炎的治療既往以標準治療方案(standard-of-care, SOC)[即聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)+利巴韋林]為主，由于其副反應大、療程持續時間長、患者依從性差，患者往往無法完成治療，且一些HCV基因型的患者對其應答率較低。去干擾素的直接抗病毒藥物(DAAs)不良反應少，療程短，能夠顯著提高HCV感染的療效，同時可降低耐藥發生率，是未來HCV治療方案的主導方向[1-3]。

1 丙型肝炎的SOC

SOC是以PEG-IFN聯合利巴韋林進行抗病毒治療，又稱為PR方案。在過去的十余年里，一直是針對丙型肝炎的主要治療手段。該療法能有效抑制病毒性肝炎患者體內的病毒載量，在維持病毒持續應答(SVR)以及阻止病情進展方面發揮了重要作用[4-6]。但SOC治療慢性丙型肝炎的療效受較多因素影響，各基因型的治療時間及SVR有明顯的差異。HCV基因1型和4型治療48周，SVR僅40%～50%，基因2型和3型療程24周，SVR約70%～80%；治療后應答較慢，合并艾滋病病毒感染者或肝硬化患者的療程應適當延長。另有一部分患者因無法耐受其副作用，或者存在用藥禁忌而放棄治療[1,7-8]。

丙型肝炎失代償期肝硬化患者通常因脾功能亢進及其他并發癥不適合應用SOC方案。在無條件實施DAAs抗病毒治療的情況下，也可以謹慎用藥。多項研究[9-10]表明，SOC方案治療后可明顯改善患者的肝功能及Child-Pugh評分，并能顯著抑制肝纖維化的進程。其臨床療效明顯優于常規保肝治療的患者。但是部分HCV基因型患者對干擾素治療的應答率較低，且療程長、不良反應大，故難以完成治療。

2 DAAs治療

近年來，通過對HCV復制周期的深入研究，發現了一些小分子化合物可以直接作用于HCV復制過程中的“非結構蛋白(non-structural protein，NS)”，抑制HCV復制，達到清除HCV的目的，這類藥物被稱為“DAAs”。

HCV為一單股正鏈RNA病毒，編碼產生一段長度約為3000個氨基酸的HCV多聚蛋白前體，在宿主蛋白酶及病毒自身蛋白酶作用下裂解產生4種結構蛋白：核衣殼蛋白、包膜蛋白E1/E2、P7蛋白(參與組裝病毒體)以及6種非結構蛋白：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(參與調控HCV生活周期)[1,4,11-12]。目前的DAAs主要分為3類：(1)NS3/4A蛋白酶抑制劑：西米普韋(simeprevir，SMV)、阿舒瑞韋(asunaprevir，ASV)、帕利瑞韋(paritaprevir, PTV)博賽普韋(boceprevir，BOC)、特拉普韋(telaprevir，TVR)；(2)NS5B聚合酶抑制劑：索非布韋(sofosbuvir，SOF)；(3)NS5A抑制劑：達拉他韋(daclatasvir，DCV)、雷迪帕韋(ledipasvir，LDV)、維帕他韋(velpatasvir，VEL)[12-14]。

2.1 主要DAAs藥物及其特性

2.1.1 索非布韋(SOF) SOF是第一個核苷類聚合酶抑制劑，為NS5B聚合酶抑制劑。SOF經消化道吸收后在肝臟內先代謝成三磷酸尿嘧啶類似物，并摻入到HCV RNA鏈中，與HCV復制所需的NS5B聚合酶發生競爭性結合，從而終止病毒RNA肽鏈的延伸。SOF為“泛基因型”抗HCV藥，除對基因1型HCV有抑制作用，對其他基因型的HCV均有療效[11,15-16]。SOF作為核苷類聚合酶抑制劑，對人類DNA和RNA聚合酶、線粒體RNA聚合酶均無明顯抑制作用，故少有不良反應；也不易產生耐藥，屬于“高耐藥屏障”藥物。雖然SOF的吸收率和生物利用度不受食物影響，但與高脂飲食同時服用可減慢藥物的吸收，因此最好空腹服藥。推薦劑量為400 mg，1次/d，口服。SOF的副作用不大，個別可影響腎功能，故重度腎損傷患者禁用。若與胺碘酮同服可致嚴重的心動過緩，甚至心臟停搏死亡，故應避免同服，如若必須服用，服藥后48 h內必須行心電監測，每日檢測心率至少2周。SOF經過P-糖蛋白轉運，為避免降低血藥濃度影響抗病毒療效，SOF不宜與卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平、 利福布丁、利福平、利福噴丁、替拉那韋、利托那韋(ritonavir,RTV)等藥物合用[1,16-20]。

2.1.2 雷迪帕韋(LDV) LDV也屬于核苷酸類似物，為NS5A聚合酶抑制劑，其可與NS5A結合，阻止HCV復制。研究[19,21]表明，LDV對基因1a型、1b型、4a型、5a型和6a型HCV具有良好的抗病毒效果，但對基因2a型和3a型HCV的作用較弱。在臨床試驗中，LDV耐藥屏障較低，很快出現耐藥，故需要與其他抗病毒藥物聯合應用；其吸收不受食物影響，但抑酸劑的使用可減少其吸收，不推薦與他汀類藥物聯用[1,19-21]。

2.1.3 達拉他韋(DCV) DCV是一種高度選擇性的HCV NS5A抑制劑。研究[3,9]顯示，其具有抑制“泛基因型”HCV的作用，可用于各種基因型的HCV感染。臨床試驗[19]證實，DCV能迅速抑制病毒復制，且無明顯不良事件。DCV與SOF有協同作用，聯合用藥可以提高療效與安全性，并降低病毒的耐藥性。可與食物同服，但高脂飲食會影響其吸收，此外與抗痙攣藥如卡馬西平、奧卡西平，抗結核藥如利福平、利福噴丁，以及地塞米松、圣約翰草同用可降低其血藥濃度，影響抗病毒效果；與抗細菌藥如克拉霉素、紅霉素，抗真菌藥如氟康唑、伊曲康唑等聯用需調整劑量；與地高辛、達比加群等同服需密切監測血藥濃度[1,9,20]。

2.1.4 阿舒瑞韋(ASV) ASV是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，可通過抑制HCV的蛋白酶NS3來發揮作用，與達拉他韋聯合用于基因1b型，可致輕度膽紅素及轉氨酶升高[18,22-23]。

2.1.5 西米普韋(SMV) SMV為第二代HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑，用于基因型1型患者，SMV+PEG-IFN+利巴韋林(RBV)三聯療法與單純的SOC相比，治療24周后SVR率可增加10%，即從80%提升到90%；隨訪24周后復發率明顯低于后者[9]。進食可促進SMV吸收，故可與食物同服，但不推薦與抗痙攣藥、抗結核藥、抗細菌藥、抗真菌藥、地塞米松及抗反轉錄病毒藥物如依法韋侖、依曲韋林等聯用；與某些抗心律失常藥、華法林鈉、鈣離子通道拮抗劑、鎮靜劑聯用時需調整劑量，需注意環孢素可使SMV血藥濃度顯著增高；SMV可致膽紅素升高，因此中重度肝損傷的患者不推薦使用[18,22-23]。

2.1.6 特拉普韋(TVR) TVR是HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，能直接攻擊HCV，阻斷其復制，屬于第一代的DDAs之一，適用于基因型1型的患者[9]，研究[18,23]表明其與PEG-IFN聯用后有65%患者出現SVR。由于副作用大，可致失代償期肝硬化、死亡等，現已不再推薦用于治療慢性丙型肝炎患者。

2.1.7 博賽普韋(BOC) BOC為一種口服有效的HCV NS5蛋白酶抑制劑，是由美國先靈葆雅公司開發合成的治療慢性丙型肝炎的藥物。對于基因1型丙型肝炎患者，與采取單獨的PEG-IFN+RBV標準治療相比，BOC聯合SOC可提高SVR至68%。但因副作用嚴重，如嚴重感染、死亡等，現已停止應用[9,14,23]。

2.1.8 維帕他韋(VEL) VEL也是一種泛基因型NS5A抑制劑，二期臨床試驗顯示，其與SOF聯合在1～6型丙型肝炎患者均可以獲得高比例的SVR[3,16]。

研究[13,24-26]發現DAAs存在一些耐藥突變，有的可以顯著影響抗病毒治療的效果，作為NS3/4A蛋白酶抑制劑的SMV、ASV、PTV較常見的有Q80K/R、R155K、D168耐藥突變，變異Q80K+R155K或Q80K+D168V/E同時存在時可增加對ASV的耐藥水平，建議長期口服前做耐藥測試，另外我國1b型慢性丙型肝炎患者約有56.6%預存ASV耐藥變異S122G，而在體外研究未見明顯耐藥，臨床上需注意；作為NS5A抑制劑的LDV、DCV、奧比他韋等常見耐藥變異有Y93H、L131M/V，可使NS5A抑制劑的SVR顯著下降，我國1b型慢性丙型肝炎患者中Y93H發生率可達10%，建議用藥前進行深度測序以避免單用或聯用NS5A抑制劑導致療效不理想，而應選擇其他作用機制的DAAs；SOF作為核苷類NS5B聚合酶抑制劑，雖然體外研究發現有S282T、L159F、V321A等變異，但其對SOF的耐藥性需要進一步研究證實。因各類DAAs藥物有其不同的耐藥變異位點，建議臨床用藥時選擇不同作用機制的DAA聯合或與RBV等聯合治療，提高耐藥屏障，增強抗病毒治療效果，例如SOF+LDV方案對預存NS3 RAV的慢性丙型肝炎患者抗病毒治療的SVR無影響。

2.2 各類DAAs組合與治療方案

2.2.1 索非布韋/利巴韋林(SOF/RBV) SOF/RBV組合俗稱為吉利德第一代，治療基因2型HCV感染12周的SVR可達到97%；對于基因3型HCV感染者，SOF/RBV的療效低于基因2型，若療程延長至24周后SVR也可以達到90%以上。SOF/RBV方案對于HCV/HIV共感染也是安全有效的[2,14]。需要注意的是RBV可引起疲勞、皮疹、貧血等不適，研究[27-29]顯示RBV引起的貧血與年齡(≥65歲)、ITPA CC基因型有顯著的相關性，因此在服藥期間需要監測患者的血紅蛋白(Hb)水平，如Hb<10.0 g/dl時，RBV需適當減量，如Hb<8.5 g/dl時，則需停用RBV，待癥狀好轉時可嘗試小劑量(400～600 mg/d)開始口服，此外，RBV有致畸形作用，建議用藥期間以及停藥7個月甚至9個月內避免妊娠；嚴重腎損傷患者不推薦服用RBV。

2.2.2 雷迪帕韋/索非布韋(LDV/SOF) LDV/SOF被稱為吉利德二代，主要用于治療丙型肝炎基因1、4、5、6型，特別對基因1型患者顯示出非常好的療效。治療代償失調性肝硬化患者可以采取LDV/SOF加RBV，療程為24周[14]。臨床研究[1,3,30-33]表明，LDV/SOF聯合治療基因1型丙肝病毒感染者12周與24周的SVR達到98%～99%；若另外加上RBV行三聯治療，12周的SVR高達100%，這種三聯療法可作為基因1型失代償型肝硬化及肝移植前后的一線用藥。若 HCV RNA水平較低(>6.8 log IU/ml)且不伴肝硬化的初治患者，LDV/SOF治療療程縮短至8周仍能取得良好的病毒學應答。 LDV/SOF聯合治療常見的不良反應有惡心、頭痛和疲勞；地高辛、達比加群、氨氯地平、卡維地洛等可增加其吸收，胺碘酮不宜與其同用，臨床需注意[20]。

2.2.3 達拉他韋/索非布韋(DCV/SOF) DCV/SOF聯用，俗稱為歐盟組合。對于初治、復治以及伴有肝硬化的不同基因型的丙型肝炎患者治療均有較高的SVR。該組合對基因1型HCV感染者治療12周，初治患者SVR為93%～100%，加用RBV可作為肝硬化失代償及肝移植前后的一線用藥[31]；對于基因3型患者給予DCV/SOF 12周治療，其初治與經治患者SVR率分別為90%和86%。在合并HIV的丙型肝炎初治患者中，接受該方案抗HCV治療，所有基因型的患者治療12周后SVR可達97.0%[34]。基線預存NS5A RAV對該組合抗病毒的SVR影響不大；聯合治療中，常見的不良事件有頭痛、鼻咽炎與惡心，與胺碘酮服用可出現嚴重心動過緩[24,35]。

2.2.4 達拉他韋/阿舒瑞韋(DCV/ASV) DCV/ASV聯用具有協同效應，可發揮較強的抗病毒活性，主要用于治療基因1型(尤其1b型)HCV感染，初治患者用藥12周SVR可達90%；對不適合或不耐受干擾素治療的患者和干擾素治療無應答的患者治療后的SVR也能達到80%以上[14,19,22,34]。然而有研究[20,24,35-36]發現，存在基線NS5A耐藥變異如NS5A-L31M/V、NS5A-Y93H、NS5A-R30Q/H/L變異的患者中二者聯用的SVR顯著下降，尤其是NS5A-Y93H變異使得SVR下降至59.1%；甚至之前接受PEG-IFN/RBV+SMV三聯治療患者可增加在DCV/ASV治療中出現罕見的NS5A耐藥變異(NS5A-P29del、NS5A-P32del)的幾率從而影響治療效果，建議在患者治療之前可進行直接測序或深度測序篩查基線預存耐藥變異，根據情況選用其他用藥方案。DCV的推薦劑量是60 mg，1次/d，口服，空腹或進食對藥物的吸收和利用無明顯影響，避免高脂飲食；ASV 100 mg，早晚各1次。總的來看，該方案耐受性良好，鮮有嚴重不良事件發生[1,22]。

2.2.5 西米普韋/索非布韋(SMV/SOF) SMV 150 mg，1次/d和SOF 400 mg，1次/d，與食物同服，治療12周。SMV/SOF主要用于治療基因1型和4型的丙型肝炎患者；針對HCV基因1型感染初治或對IFN與RBV無反應者，SMV/SOF治療12周SVR可達93%以上，且耐受性良好[14,17]。臨床研究[37]顯示，SOF+SMV治療24周或聯用RBV的SVR率無明顯提高，但可增加RBV相關不良反應。有研究[24]發現，在SMV+PEG-IFN/RBV三聯療法中，預存耐藥變異Q80K對SVR影響顯著，指南推薦進行基線耐藥測試，而Q80K對SMV/SOF聯合治療的SVR影響較小，對于不適合前者治療的患者可選用后者進行抗病毒治療。

2.2.6 3D(奧比帕利+達塞布韋)方案 3D方案又稱為艾伯維雞尾酒療法，其中奧比帕利為復方片劑由奧比他韋+PTV/RTV組成，包含3種不同作用機制的DDAs藥物，分別作用于HCV生長周期中的不同環節(PTV為NS3/4A蛋白酶抑制劑，奧比他韋為NS5A抑制劑，達塞布韋為NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑)[1,3,14]。奧比帕利+達塞布韋方案對基因1、4型HCV均有強效抑制作用，尤其是對1b型患者，12周治療SVR為100%；在基因1b型肝硬化的初治或經治患者中，12周及24周治療SVR可達98.5%～100%，且顯示了良好的耐受性[3]。可作為亞洲基因1型的一線用藥，對于基因1b型感染者建議用藥12周，1a型感染者則推薦在使用本方案基礎上加RBV治療24周[38]。由于RTV是很強的細胞色素P450酶3A4抑制劑，禁止與阿呋唑嗪、胺碘酮、阿司咪唑、麥角類生物堿、他汀類、咪達唑侖、沙美特羅等同用，某些抗HIV藥物如阿扎那韋、地瑞那韋也不宜與RTV合用；卡馬西平、苯妥英鈉、利福平、圣約翰草等可降低該方案抗病毒療效；埃替格韋/科比司他也不宜與該方案合用，用法：晨起服用2片奧比帕利復方片(奧比他韋/PTV/RTV:12.5/75/50 mg)和1片達塞布韋(250 mg/片)，晚上服用1片達塞布韋，可以與飯同服用以增加其吸收率[1,20,33]。

2.2.7 索非布韋/維帕他韋(SOF/VEL) SOF/VEL俗稱吉利德三代，或伊柯魯沙，為泛基因型丙型肝炎雞尾酒療法。SOF/VEL在治療基因1～6 HCV感染者的Ⅲ期臨床研究中，12周治療可使SVR達93%～100%，且安全性高[39]。另有研究[40]顯示，針對基因1、2、4、5、6型，無論有無代償性肝硬化或是之前治療失敗患者治療12周后SVR可達99%，而對于基因3型治療24周后SVR可達95%。SOF/VEL方案普遍安全且耐受良好，很少因副作用導致治療中斷，但同時需警惕SOF與其他藥物的相互作用，特別是與胺碘酮合用。該復合劑藥片分別含SOF 400 mg、VEL 100 mg，推薦1次/d，口服，適用于包括肝硬化在內的所有基因型初治或者經治的丙型肝炎患者以及合并有HIV的感染者[16,20]。

2.2.8 索非布韋/維帕他韋/伏西瑞韋(SOF/VEL/VOX)方案 SOF/VEL/VOX為三合一片劑，是在吉利德三代(SOF/VEL)基礎上聯合泛基因型NS3蛋白酶抑制劑，對于經治患者，無論是NS5A抑制劑治療失敗，還是非NS5A類DAAs(包括NS5B抑制劑、NS5B+NS3/4A抑制劑)治療失敗的患者均有良好效果，可作為既往接受DAAs方案治療失敗的一種補救治療藥物[41]。有研究[41]表示12周治療方案可用于既往DAAs治療無效、無肝硬化或伴有代償性肝硬化的基因1型甚至全部6種基因型丙型肝炎患者。三合一片劑含SOF、VEL、VOX分別劑量為400 mg、100 mg與100 mg，推薦用法為1片，1次/d，口服。SOF/VEL/VOX復合片是一種安全性好、治愈率非常高的治療方案，臨床應用時需注意藥物間的相互作用，如SOF不易與強力的P-糖蛋白誘導劑藥物同時服用[20]。

3 世界衛生組織推薦丙型肝炎治療方案

近幾年，DAAs用于丙型肝炎治療的發展勢頭非常迅速，各種藥物及組合的選擇為臨床治療帶來了機遇，但也引發了諸多困惑。2016年世界衛生組織推出更新版丙型肝炎治療指南[33]，分別對無肝硬化與有肝硬化患者制訂了首選和備選的推薦治療方案，為臨床選用藥物給出了明確的指導。

3.1 無肝硬化患者的首選方案(表1)

表1 無肝硬化患者的首選方案

3.2 伴肝硬化患者的首選方案(表2)

表2 伴肝硬化患者的首選方案

DAAs藥物與PEG-IFN/RBV相比較在治療慢性丙型肝炎患者可顯著提高抗病毒治療的SVR，但在臨床應用中不可忽視其少量副作用，如SOF可影響腎功能，ASV、SMV、PTV、RTV等可引起轉氨酶或膽紅素升高，而RBV可引起貧血，故在治療期間需定期監測肝腎功能、血常規、心率、血藥濃度等，如治療4周時需檢測肌酐水平、計算腎小球濾過率、血細胞計數、ALT等，如ALT上升10倍以上則終止治療，避免嚴重事件發生；此外，還需警惕藥物之間的相互作用，尤其是像一些藥物與胺碘酮同服時可造成生命危險，建議臨床用藥時避免選擇相互作用較大的藥物及方案，一些DAAs藥物因上市不久對其與其他藥物相互作用尚不明確，臨床用藥時也需注意。隨著DAAs藥物的不斷研發和應用，更高效安全、短療程、易耐受及具有高耐藥屏障的藥物及治療方案也將不斷被發掘，消滅慢性HCV的時機指日可待。

[1] MCCONACHIE SM, WILHELM SM, KALEPRADHAN PB. New direct-acting antivirals in hepatitis C therapy: a review of sofosbuvir, ledipasvir, daclatasvir, simeprevir, paritaprevir, ombitasvir and dasabuvir[J]. Expert Rev Clin Phar, 2016, 9(2): 287-302.

[2] PENG HY, YANG EN, SUN DX. Research advances in sofosbuvir for treatment of chronic hepatitis C[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(4): 798-801. (in Chinese)

彭煥彥, 楊二娜, 孫殿興. 索非布韋治療慢性丙型肝炎的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(4): 798-801.

[3] ASSELAH T, BOYER N, SAADOUN D, et al. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives[J]. Liver Int, 2016, 36 (Suppl 1): 47-57.

[4] LI Q, HUANG YX, CHEN L. Research progress of interferon free anti HCV regimen[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(1): 169-173. (in Chinese)

李強, 黃玉仙, 陳良. 無干擾素抗HCV方案的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志. 2016, 32(1): 169-173.

[5] HE YM, HOU B. PEG-IFNα-2a and ribavirin for decompensated cirrhotic patients with hepatitis C after eliminating complication[J]. Chin J Med Offic, 2017, 45(4): 397-400. (in Chinese)

何妍梅, 侯波. 聚乙二醇干擾素啊α-2a聯合利巴韋林治療失代償期丙肝肝硬化并發癥消除后患者臨床觀察[J]. 臨床軍醫雜志, 2017, 45(4): 397-400.

[6] KONG WL, YANG YL, XU HQ, et al. Relationship between liver function and virological response in patients with chronic hepatitis C during antiviral treatment[J]. J Jilin Univ: Med Edit, 2016, 42(1): 99-103. (in Chinese)

孔文麗, 楊以良, 徐洪芹, 等. 慢性丙型肝炎患者抗病毒治療中肝功能與病毒學應答的關系[J]. 吉林大學學報： 醫學版, 2016, 42(1): 99-103.

[7] CHANG CY, NGUYEN P, LE A, et al. Real-world experience with interferon-free, direct acting antiviral therapies in Asian Americans with chronic hepatitis C and advanced liver disease[J]. Medicine, 2017, 96(6): e6128.

[8] RAO ZF, WANG WG, CHENG ZL, et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis C complicated with cirrhosis[J]. China Pharmacist, 2016, 19(2): 357-359. (in Chinese)

饒志方, 王婉鋼, 程振玲, 等. 慢性丙型肝炎合并肝硬化的抗病毒方案[J]. 中國藥師, 2016, 19(2): 357-359.

[9] WANG YY, NIE QH. study of direct antiviral drugs and their treatment for chronic hepatitis C [J]. Chin Hepatol, 2016, 21 (2): 140-142. (in Chinese)

王媛媛, 聶青和. 直接抗病毒藥物研究及其治療慢性丙型肝炎現狀[J]. 肝臟, 2016, 21(2): 140-142.

[10] XIE Y. DAA era of antiviral therapy for chronic hepatic C and standard PegIFN/RBV therapy in China[J/CD]. Chin J Liver Dis: Electronic Edition, 2015, 7(3): 40-41. (in Chinese)

謝堯. 中國慢性丙型肝炎抗病毒治療DAA時代與PegIFN/RBV標準治療[J/CD]. 中國肝臟病雜志: 電子版, 2015， 7(3): 40-41.

[11] NAKAMURA M, KANDA T, HAGA Y, et al. Sofosbuvir treatment and hepatitis C virus infection[J]. World J Hepatol, 2016, 8(3): 183-190.

[12] LEE LY, TONG CYW, WONG T, et al. New therapies for chronic hepatitis C infection: a systematic review of evidence from clinical trials[J]. Int J Clin Pract, 2012, 66(4): 342.

[13] CHEN JH, XU XY. Study on the related variants of direct antiviral drugs in hepatitis C [J]. Infect Dis Info, 2016, 29 (2): 116-120. (in Chinese)

陳建宏, 徐小元. 丙型肝炎直接抗病毒藥物耐藥相關變異的研究[J]. 傳染病信息, 2016, 29(2): 116-120.

[14] PHILIPP S, HEINER W. The new era of interferon-free treatment of chronic hepatitis C[J]. Viszeralmedizin, 2015, 31(4): 290-296.

[15] BHATIA HK, SINGH H, GREWAL N, et al. Sofosbuvir: a novel treatment option for chronic hepatitis C infection[J]. J Pharmacol Pharmacother, 2014, 5(4): 278-284.

[16] GREIG SL. Sofosbuvir/velpatasvir: a review in chronic hepatitis C[J]. Drugs, 2016, 76(16): 1-12.

[17] HEZODE C, CHEVALIEZ S, SCOAZEC G, et al. Retreatment with sofosbuvir and simeprevir of patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 who previously failed a daclatasvir-containing regimen[J]. Hepatology, 2016, 63(6): 1809.

[18] BANERJEE D, REDDY KR. Review article: safety and tolerability of direct-acting anti-viral agents in the new era of hepatitis C therapy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(6): 674-696.

[19] ELBAZ T, ELKASSAS M, ESMAT G. New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: a review[J]. J Adv Res, 2015, 6(3): 301-310.

[20] ZHOU SN, ZHANG M. Metabolism and drug interaction of hepatitis C direct antiviral drugs [J]. Infect Dis Info, 2016, 29 (2): 121-125. (in Chinese)

周雙男, 張敏. 丙型肝炎直接抗病毒藥物的代謝及藥物相互作用[J]. 傳染病信息, 2016, 29(2): 121-125.

[21] GRITSENKO D, HUGHES G. Ledipasvir/sofosbuvir (harvoni): improving options for hepatitis C virus infection[J]. P T, 2015, 40(4): 256-576.

[22] MANNS M, POL S, JACOBSON IM, et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study[J]. Lancet, 2014, 384(9954): 1597-1605.

[23] MORIO K, IMAMURA M, KAWAKAMI Y, et al. Real-world efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir therapy for hepatitis C virus-infected cirrhosis patients[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 32(3): 645-650.

[24] SARRAZIN C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice[J]. J Hepatol, 2016, 64(2): 486-504.

[25] MCPHEE F, FRIBORG J, LEVINE S, et al. Resistance analysis of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(7): 3670-3681.

[26] LONTOK E, HARRINGTON P, HOWE A, et al. Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions: state of the art summary[J]. Hepatology, 2015, 62(5):1623-1632.

[27] OGAWA E, FURUSYO N, NOMYRA H, et al. Effectiveness and safety of sofosbuvir plus ribavirin for HCV genotype 2 patients 65 and over with or without cirrhosis[J]. Antiviral Res, 2016, 136: 37-44.

[28] KOZUKA R, HAI H, TERANISHI Y, et al. ITPA polymorphism correlates with the reductions in hemoglobin concentration and ribavirin dose during sofosbuvir and ribavirin therapy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32(8): 1495-1502.

[29] ANNAROSA, FLOREANI. Hepatitis C and pregnancy[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(40): 6714-6720.

[30] AFDHAL N, ZEUZEM S, KWO P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection[J]. N Engl J Med, 2014, 370(16): 1483-1493.

[31] OYA Y, SUGAWARA Y, WATANABE T, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for recurrent hepatitis C after liver transplantation[J]. Biosci Trends, 2017, 10(6): 496-499.

[32] KOWDLEY KV, GORDON SC, REDDY KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2014, 370(20): 1879-1888.

[33] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection[G]. World Health Organization, 2016: 1-133.

[34] GAMAL N, GITTO S, ANDREONE P. Efficacy and safety of daclatasvir in hepatitis C: an overview[J]. J Clin Transl Hepatol, 2016, 4(4): 336-344.

[35] KARINO Y, TOYOTA J, IKEDA K, et al. Characterization of virologic escape in hepatitis C virus genotype 1b patients treated with the direct-acting antivirals daclatasvir and asunaprevir.[J]. J Hepatol, 2013, 58(4): 646-654.

[36] UCHIDA Y, KOUYAMA JI, NAIKI K, et al. Development of rare RAVs that are extremely tolerant against NS5A inhibitors during daclatasvir/asunaprevir therapy by a two-hit mechanism[J]. Hepatol Res, 2016, 46(12): 1234-1246.

[37] LAWITZ E, SULKOWSK MS, GHALIB R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study[J]. Lancet, 2014, 384(9956): 1756-1765.

[38] CHAN HL, TSANG OT, HUI YT, et al. Real-life efficacy and safety of paritaprevir/ritonavir, ombitasvir and dasabuvir in chronic hepatitis C patients in Hong Kong[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32(6): 1230-1233.

[39] EVERSON GT, TOWNER WJ, DAVIS MN, et al. Sofosbuvir with velpatasvir in treatment-naive noncirrhotic patients with genotype 1 to 6 hepatitis C virus infection: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2015, 163(11): 818-826.

[40] FELD JJ, JACOBSON IM, HEZODE C, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection[J]. N Engl J Med, 2015, 373(27): 2599.

[41] LAWITZ E, POORDAD F, WELLS J, et al. Sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir with or without ribavirin in DAA-experienced patients with genotype 1 HCV[J]. Hepatology, 2017, 65(6): 1803-1809.

引證本文：ZENG Q, JIE SH. Research advances in antiviral drugs and their treatment regimens in chronic hepatitis C[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2200-2204. (in Chinese)

曾群， 揭盛華. 慢性丙型肝炎抗病毒藥物及其治療方案研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2200-2204.

(本文編輯：朱 晶)

ResearchadvancesinantiviraldrugsandtheirtreatmentregimensinchronichepatitisC

ZENGQun,JIEShenghua.

(DepartmentofInfectiousDiseases,UnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Chronic hepatitis C has become a serious public health issue around the world. In recent years, with the development of pharmacotherapy for hepatitis C, it may be possible to cure hepatitis C. With reference to the epidemic status of hepatitis C and the advantages and side effects of conventional standard therapy (pegylated interferon plus ribavirin) and various oral direct-acting antiviral agents (DAAs), this article summarizes the advantages and disadvantages of different combinations of DAAs in the treatment of chronic hepatitis C with different genotypes and briefly introduces the World Health Organization recommendations on the treatment of hepatitis C. Hepatitis C is expected to be eliminated with the development of pharmacotherapy for chronic hepatitis C.

hepatitis C, chronic; antiviral agents; therapy; review

R512.63

A

1001-5256(2017)11-2200-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.033

2017-05-02；

2017-06-06。

曾群(1991-)，女，主要從事傳染性疾病臨床與試驗研究。

揭盛華，電子郵箱: abeycd@126.com。