難治性原發性膽汁性膽管炎的治療新進展

倪 萍， 凡小麗， 文茂瑤， 楊 麗

(四川大學華西醫院 消化內科， 成都 610041)

難治性原發性膽汁性膽管炎的治療新進展

倪 萍， 凡小麗， 文茂瑤， 楊 麗

(四川大學華西醫院 消化內科， 成都 610041)

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以小膽管損傷為特點的自身免疫性肝病。熊去氧膽酸(UDCA)是治療本病的主要藥物，但約40%的PBC患者對UDCA生化應答欠佳，預后較差?？偨Y了難治性PBC患者的治療新選擇。2017年，奧貝膽酸已被歐洲肝病學會推薦作為UDCA應答不佳PBC的二線治療藥物。貝特類藥物或布地奈德聯合UDCA治療難治性PBC的相關研究也取得了一定進展，但其療效與安全性仍需大樣本隨機雙盲對照試驗進一步驗證。單克隆抗體、改變膽汁酸生成或重吸收藥物等尚處于實驗階段。目前，肝移植仍然是延長終末期PBC患者生存期的唯一治療方法。

肝硬化， 膽汁性； 治療； 綜述

1 PBC的概況

原發性膽汁性膽管炎(PBC)既往又稱原發性膽汁性肝硬化[1]，是一種慢性進展的自身免疫性肝病[2]。PBC的發病機制尚不清楚，其發病率和患病率分別為0.3/10萬～5.8/10萬人和1.9/10萬～40.2/10萬人[3]。其發病率與性別、地域相關，多見于中年女性(既往認為在歐美PBC患者中男女比例為1∶10，但最近發表的流行病學研究[4-5]顯示歐洲部分地區PBC患者男女比例為1∶1.6)。抗線粒體抗體(AMA)是該病重要的血清學標志物，約95%患者表現為AMA陽性。多數PBC患者肝生化指標異常，主要表現為ALP升高。其組織學特征為非化膿性破壞性膽管炎，進行性膽管損傷導致肝內小膽管減少，通常伴有嚴重的膽汁淤積，發展為門管區纖維化最終導致膽汁淤積性肝硬化。疲乏、瘙癢是PBC的最常見癥狀[2,6]。

對于PBC的治療，目前認為熊去氧膽酸(UDCA)是有效的藥物，推薦劑量13～15 mg·kg-1·d-1，終生服用[7]。UDCA可改善肝生化指標，延緩組織學進展，延緩門靜脈高壓的發生、發展以及延長無肝移植生存時間[8-9]，但約40%的PBC患者對UDCA不完全應答[2，10]。

2 難治性PBC的定義

使用UDCA治療一定時間后，ALP等指標未達到生化應答標準者稱為不完全應答，將這類不完全應答的PBC稱為難治性PBC。難治性PBC患者病程進展快，其肝移植和死亡的相對危險度是對UDCA應答良好患者的5.51倍(95%可信區間：1.70～15.99)[9]。因此，對服用UDCA的PBC患者進行應答評估非常重要，常用的生化應答標準見表1。其中巴黎Ⅰ標準被認為能夠較好地預測預后的風險分層指數標準[11]，巴黎Ⅱ標準適用于早期PBC患者[12]。最近，UDCA治療1年后的相關指標與基線時的部分指標結合的連續評分系統(UK-PBC風險評分、GLOBE評分)也已經顯示出優勢(表2)[13-14]。

表1 PBC對UDCA應答的生化標準

表2 連續評分系統

注：UK-PBC風險評分=0.0287854×(治療隨訪1年后ALP ULN的倍數-1.722136304)-0.0422873×[(治療隨訪1年以后AST/ALT ULN的倍數/10)- 1-8.675729006)+1.4199×LN(治療隨訪1年后膽紅素 ULN的倍數/10)+2.709607778]-1.960303×(治療隨訪1年后Alb ULN的倍數-1.17673001) - 0.4161954×(治療隨訪1年后PTL ULN的倍數-1.873564875)；GLOBE評分=0.044378×開始UDCA治療時的年齡+0.93982×LN(治療隨訪1年以后膽紅素ULN的倍數)+0.335648×LN(治療隨訪1年后ALP ULN的倍數)-2.266708×治療隨訪1年后Alb ULN的倍數-0.002581×治療隨訪1年后的每109/L的PLT+1.216865

3 難治性PBC的治療

3.1 奧貝膽酸 最近研究發現膽汁酸除了有溶解脂質的作用，還可作為信號分子與法尼酯X受體(farnesoid X receptor,FXR)結合，對膽汁酸的生成與腸肝循環起重要的調節作用。奧貝膽酸是人初級膽汁酸鵝去氧膽酸的一種衍生物，為法尼酯X受體的配體。奧貝膽酸作為FXR配體的活性是鵝去氧膽酸的100倍，有極高的選擇性[21-22]。FXR的激活可減少膽汁酸的合成與腸肝循環，還可能有抗肝纖維化及逆轉門靜脈高壓的作用，目前已在膽汁淤積的動物模型中得到證實[23-24]。奧貝膽酸已經被證明對肝功能指標有積極作用，目前已經進行了3期臨床實驗，最近被美國FDA批準用于治療PBC。

Ⅰ期臨床試驗主要研究奧貝膽酸單劑量及復合劑量的藥代動力學、安全性和耐受性。令人遺憾的是，研究人員未公布該實驗的具體結果。

Ⅱ期臨床試驗Hirschfield研究[25]中，評估了奧貝膽酸用于對UDCA不完全應答的PBC患者的療效和安全性。該試驗對165例ALP>1.5～10×ULN的PBC患者進行隨機雙盲試驗。將患者隨機分配到10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d的奧貝膽酸組或安慰劑組，試驗進行3個月，患者在整個研究中維持其現有劑量的UDCA。3個月后，奧貝膽酸組與安慰劑組相比，各組ALP、GGT、ALT水平均顯著降低。奧貝膽酸10 mg/d組中瘙癢的發病率最低。在另一項研究[26]中，59例PBC患者被分配到安慰劑組或奧貝膽酸(10 mg/d，50 mg/d)組中，試驗持續12周。12周后，奧貝膽酸組與安慰劑組相比，ALP、GGT、ALT水平均顯著降低。但瘙癢癥狀更常見于奧貝膽酸組，其發病率與嚴重程度和服用奧貝膽酸的劑量相關，呈明顯劑量依賴關系。

Ⅲ期臨床試驗是為期12個月的隨機雙盲安慰劑對照試驗[27]，將217例對UDCA不完全應答或不能耐受UDCA的PBC患者隨機分配到安慰劑組和奧貝膽酸(10 mg/d、5 mg/d滴定至10 mg/d)組中。在該研究中，93%的患者仍有接受UDCA作為基本治療，試驗的主要終點為12個月后實現以下目標：ALP<1.67×ULN或ALP降低至少15%，同時TBil在正常范圍內。12個月后，達到終點的患者百分比分別為： 5～10 mg組(46%)和10 mg組(47%)高于安慰劑組(10%)(P<0.001)。奧貝膽酸組與安慰劑組的非侵入性肝纖維化測量變化未見明顯差異。與安慰劑組相比，瘙癢癥狀在奧貝膽酸組中更常見(5～10 mg組56%，10 mg組68%，安慰劑組38%)。嚴重不良事件發生率在5～10 mg組為16%，10 mg組為11%，安慰劑組為4%。奧貝膽酸聯合UDCA或作為單藥治療的PBC患者的ALP和TBil較基線水平降低程度和安慰劑組相比均有顯著不同。

綜上，奧貝膽酸是一種有希望的新療法，為難治性PBC提供了新的治療方案。2017年歐洲肝病學會關于PBC診斷和治療指南[3]建議：奧貝膽酸聯合UDCA可用于對UDCA應答不佳的PBC患者或作為單藥治療對UDCA不耐受的PBC患者，其初始劑量為5 mg，根據患者耐受性在6個月內劑量滴定至10 mg。但加入奧貝膽酸與UDCA單藥治療PBC相比，瘙癢癥狀更常見。

3.2 貝特類藥物 貝特類藥物，主要包括苯扎貝特和非諾貝特，與肝相關生化酶的降低有關[28]。貝特類藥物主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α和γ，甚至還可能激活孕烷X 受體發揮抗膽汁酸、抗炎及抗纖維化的作用[29-30]。

近年來已經有多項研究評估了貝特類藥物聯合UDCA治療對UDCA應答不佳的PBC患者的療效，證明了貝特類藥物治療對UDCA應答不佳的PBC患者耐受性良好，并且可以改善其肝生化指標與瘙癢癥狀。但上述研究都不是雙盲隨機對照實驗，且多為小樣本短期隨訪研究。在日本的一項研究[29]中，19例對UDCA(600 mg/d)單藥治療呈現不完全應答(定義為ALP或GGT高于ULN)的患者予苯扎貝特(400 mg/d)+UDCA(600 mg /d)治療3個月。3個月后，與UDCA單藥治療組相比，聯合治療組不僅進一步降低ALT、GGT、ALP和IgM的血清水平，還降低總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯的血清濃度。在另一項西班牙的研究[31]中，30例對UDCA缺乏生化應答的女性PBC患者予苯扎貝特(400 mg/d)治療1年(2例患者中途退出研究)。1年后，13例患者的ALP水平降至正常范圍，另4例患者的ALP血清濃度也降至1.5×ULN以下，GGT、ALT、膽固醇和甘油三酯水平也明顯降低。最近，一項非雙盲的前瞻性隨機對照研究[32]報道，接受UDCA+苯扎貝特聯合治療(100～120個月)的27例PBC患者血清ALP水平、梅奧風險評分顯著降低。除此之外，一項包括102例PBC患者的薈萃分析[33]也支持非諾貝特(100～200 mg/d)作為對UDCA缺乏生化應答或應答不佳PBC患者的輔助治療是有效的。但該薈萃分析的局限在于其納入的研究均為小樣本短期試驗，缺乏真實病例對照。

貝特類藥物是否可以提高無肝移植的PBC患者的生存率仍有爭議。在這些研究中均未報道來自貝特類聯合治療的嚴重不良反應發生，只有少數患者出現胃灼燒、惡心、肌肉疼痛的副作用。貝特類藥物治療PBC的療效與安全性仍需大樣本、多中心臨床試驗驗證。目前，苯扎貝特的Ⅲ期臨床試驗(NCT01654731)已完成，但結果尚未發表。

3.3 糖皮質激素 早期有研究[34]證明潑尼松龍單藥治療PBC患者與其肝生化指標和組織學改善相關，但該項研究在晚期PBC患者中進行，導致嚴重骨質減少，有嚴重的副作用。布地奈德是一種合成的皮質類固醇激素，90%通過肝首過代謝，其與糖皮質激素受體結合活性比潑尼松龍高15～20倍。2項隨機對照試驗[35-36]表明，布地奈德(9 mg/d)與UDCA聯合使用較UDCA單獨使用可更有效地改善非肝硬化PBC患者的肝生化指標和組織學進展，其中一項研究[36]的對象為對UDCA治療缺乏生化應答的難治性PBC患者。在隨后的一項為期3年的前瞻性隨機開放多中心研究[37]中，77例PBC患者被隨機分到聯合治療組(n=41，布地奈德 6 mg/d+UDCA 15 mg·kg-1·d-1)和對照組(n=36，UDCA 15 mg·kg-1·d-1)中。3年后，2組患者的血清ALP、ALT和GGT水平均有所下降，組織學分期在聯合治療組中改善但在UDCA單藥組中惡化。聯合治療組中的患者使用布地奈德2年后出現糖皮質激素相關副作用，如痤瘡、多毛、體質量增加等，但均不嚴重，并且不需要任何其他治療或因此改變布地奈德劑量。值得一提的是，布地奈德因其90%在肝首過代謝，所以對病理分期為Ⅲ、Ⅳ期的PBC患者療效并不理想。

因此，盡管現有數據支持布地奈德和UDCA聯合治療難治性PBC的療效，但其有效性和耐受性仍需要更大樣本隨機雙盲對照試驗來驗證。評估UDCA+布地奈德與UDCA+安慰劑治療PBC患者的臨床Ⅲ期雙盲隨機對照試驗(Eudra CT號2007-004040-70)正在進行中，結果尚未發布。

3.4 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可選擇性地消耗B淋巴細胞。B淋巴細胞是產生自身抗體的漿細胞的前體，可使相關自身抗體的產生明顯減少，因此有學者[38]推斷利妥昔單抗可能對自身免疫介導的肝臟疾病起作用。一項非雙盲研究中[39]，6例對UDCA不完全應答的PBC患者，每周注射1000 mg利妥昔單抗連續2周，隨訪52周(2例患者因伴隨病毒感染僅接受了1周劑量的利妥昔單抗治療)。52周后，2例患者的IgG、IgM和IgA以及AMA的血清水平降至正常，同時血清ALP水平也顯著降低。在另一項研究[38]中，14例對UDCA不完全應答的PBC患者接受2次利妥昔單抗輸注(1000 mg)，每次間隔2周，隨訪12個月。12個月后，60%患者的瘙癢癥狀得到了改善，血清ALP較基線水平明顯改善，但未降至正常范圍內。由此可見，利妥昔單抗治療對UDCA不完全應答的PBC患者，雖然可使其自身抗體明顯減少，但其改善肝生化指標的效果有限。目前，關于利妥昔單抗治療難治性PBC患者的研究有限，其療效及安全性需要大樣本隨機雙盲對照研究進一步探索。

3.5 間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSC)移植 MSC移植是一種潛在的PBC治療方法。其基本原理是利用MSC對免疫調節的特性，包括抑制T淋巴細胞的增殖能力，改變樹突狀細胞、輔助性T淋巴細胞和自然殺傷細胞的細胞因子分泌譜，增加調節性T淋巴細胞的比例和抗炎表型[40]等。一項臨床試驗[41]表明，臍帶血源性間充質干細胞(UC-MSC)移植治療對UDCA不完全應答PBC患者的療效和耐受性良好，不但能夠明顯降低ALP和GGT血清水平，還能夠改善疲乏、瘙癢癥狀。另外，同種異體骨髓MSC移植對UDCA不完全應答PBC患者的抗組織纖維化和改善肝功能作用已經在另一項研究[42]中被證實。盡管如此，UC-MSC移植治療難治性PBC患者的療效與安全性仍然需要大樣本隨機雙盲對照實驗來驗證。

3.6 成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors，FGF)19類似物 FGF-19是一種由腸上皮分泌的激素，是人類膽汁酸生物合成的重要調節劑。FGF-19主要通過與FGF受體4(FGFR4)結合產生作用。FGF受體激活后可表達膽汁酸合成中的限速酶——膽固醇7-羥化酶，抑制膽汁酸生物合成使膽汁酸生成量減少。因此，靶向FGF-19/FGFR4途徑可能通過減少膽汁酸生物合成使膽汁酸總量減少，從而減輕膽汁酸對肝組織的毒性作用，達到治療膽汁淤積性肝病的效果。NGM282作為FGF-19類似物是一種人工合成的蛋白質，在膽汁淤積的動物模型中，該類似物可減少肝酶[43]。此外，一項包括45例UDCA應答不佳PBC患者的初步研究[44]表明，使用NGM282治療PBC患者可使血清ALP水平降低，其降低程度具有顯著的劑量依賴性，但瘙癢癥狀無明顯改善。該制劑的安全性和耐受性良好，只有少數人出現腹瀉和惡心。雖然目前這些數據支持該種FGF-19類似物對難治性PBC患者的潛在有利作用，但這類藥物的療效有待相關大樣本隨機雙盲對照試驗進一步驗證。

3.7 抗病毒藥物 有研究[45]提出PBC與感染某種逆轉錄病毒相關，一項隨機雙盲多中心試驗[46]中，抗病毒組應用齊多夫定和拉米夫定+UDCA，安慰劑組應用安慰劑+UDCA治療PBC患者。抗病毒組與安慰劑組的患者相比，雖未見生化指標降至正常，但其ALP、轉氨酶水平及臨床評分均有所改善。該研究表明逆轉錄病毒的感染可能是PBC觸發因素中的一種，但并不能證明所有PBC患者都有逆轉錄病毒感染。因此，抗病毒劑治療PBC患者的療效和安全性尚未確定，需要進一步研究。恩曲他濱+替諾福韋和洛匹那韋+利托那韋治療PBC患者的隨機對照試驗(NCT01614405)已經完成，結果尚未發表。

3.8 G蛋白偶聯膽汁酸膜受體(gprotein-coupledreceptorforbileacids，TGR)5激動劑 TGR5是一種針對膽汁酸的特異性G-蛋偶白聯受體，在肝Kupffer細胞、竇狀內皮細胞、膽管細胞和膽囊上皮細胞上均有表達。TGF5活化可減輕炎癥反應并刺激膽汁上皮分泌碳酸氫鹽和產生NO。此外，TGF5通過控制膽汁酸和細胞因子的分泌來保護肝臟，減輕疏水性膽汁酸對肝的損傷，可能對免疫相關的炎癥性肝病產生療效[47-48]。但這些數據均來自動物實驗，需要臨床試驗來研究TGR5激動劑是否對PBC患者有效。

4 總結

隨著對PBC研究的深入，大量關于難治性PBC的藥物研究不斷涌現。奧貝膽酸已被2017年歐洲肝病學會關于PBC診斷和治療指南推薦作為二線藥物治療對UDCA應答不佳的PBC患者。貝特類藥物或布地奈德聯合UDCA治療難治性PBC患者的相關研究取得了一定進展，但其療效與安全性仍需要大樣本隨機雙盲對照試驗進一步驗證。肝移植仍然是延長終末期PBC患者壽命的唯一治療方法。關于難治性PBC患者新的治療方法，如單克隆抗體、改變膽汁酸生成或重吸收藥物等目前仍在研究中。

[1] TANAKA A, TAKIKAWA H, MOCHIDA S, et al. Changing nomenclature for PBC from “primary biliary cirrhosis” to “primary biliary cholangitis”[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(7): 748-749.

[2] CAREY EJ, ALI AH, LINDOR KD. Primary biliary cirrhosis[J]. The Lancet, 2015, 386(10003): 1565-1575.

[3] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis[J]. J Hepatol, 2017, 67(1): 145-172.

[4] GRIFFITHS L, DYSON JK, JONES DEJ. The new epidemiology of primary biliary cirrhosis[J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(3): 318-328.

[5] LLEO A, JEPSEN P, MORENGHI E, et al. Evolving trends in female to male incidence and male mortality of primary biliary cholangitis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 25906.

[6] JONES DE. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis[J]. Postgrad Med J, 2008, 84(987): 23-33.

[7] European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases[J]. J Hepatol, 2009, 51(2): 237-267.

[8] TERBORG PC, SCHALM SW, HANSEN BE, et al. Prognosis of ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-year cohort study involving 297 patients[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101(9): 2044-2050.

[9] PARES A, CABALLERIA L, RODES J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid[J]. Gastroenterology, 2006, 130(3): 715-720.

[10] DUAN WJ, TIAN QJ, YOU H, et al. Research advances in primary biliary cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(11): 2062-2065. (in Chinese)

段維佳， 田秋菊， 尤紅， 等. 原發性膽汁性膽管炎的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(11): 2062-2065.

[11] CARBONE M, MELLS GF, PELLS G, et al. Sex and age are determinants of the clinical phenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid[J]. Gastroenterology, 2013, 144(3): 560-569. e7.

[12] CORPECHOT C, CHAZOUILLERES O, POUPON R. Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome[J]. J Hepatol, 2011, 55(6): 1361-1367.

[13] CARBONE M, SHARP SJ, FLACK S, et al. The UK-PBC risk scores: derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis[J]. Hepatology, 2016, 63(3): 930-950.

[14] LAMMERS WJ, HIRSCHFIELD GM, CORPECHOT C, et al. Development and validation of a scoring system to predict outcomes of patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid therapy[J]. Gastroenterology, 2015,149(7): 1804-1812.e4.

[15] ANGULO P, LINDOR KD, THERNEAU TM, et al. Utilization of the Mayo risk score in patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid[J]. Liver, 1999, 19(2): 115-121.

[16] CORPECHOT C, ABENAVOLI L, RABAHI N, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2008,48(3): 871-877.

[17] KUIPER EM, HANSEN BE, de VRIES RA, et al. Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid[J]. Gastroenterology, 2009,136(4): 1281-1287.

[18] KUMAGI T, GUINDI M, FISCHER SE, et al. Baseline ductopenia and treatment response predict long-term histological progression in primary biliary cirrhosis[J]. Am J Gastroenterol, 2010,105(10): 2186-2194.

[19] AZEMOTO N, KUMAGI T, ABE M, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid predicts long-term outcome in Japanese patients with primary biliary cirrhosis[J]. Hepatol Res, 2011, 41(4): 310-317.

[20] ZHANG LN, SHI TY, SHI XH, et al. Early biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis of primary biliary cirrhosis: results of a 14-year cohort study[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 264-272.

[21] LINDOR KD. Farnesoid X receptor agonists for primary biliary cirrhosis[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2011, 27(3): 285-288.

[22] ZHAO J, LI W, YAO DK. Role of farnesoid X receptor in treatment of primary biliary cholangitis[J]. Chin J Gastroenterol, 2017, 22(2): 109-111. (in Chinese)

趙健， 李偉， 姚定康. 法尼醇X受體在原發性膽汁性膽管炎治療中的作用[J]. 胃腸病學, 2017, 22(2): 109-111.

[23] FIORUCCI S, ANTONELLI E, RIZZO G, et al. The nuclear receptor SHP mediates inhibition of hepatic stellate cells by FXR and protects against liver fibrosis[J]. Gastroenterology, 2004, 127(5): 1497-1512.

[24] VERBEKE L, FARRE R, TREBICKA J, et al. Obeticholic acid, a farnesoid X receptor agonist, improves portal hypertension by two distinct pathways in cirrhotic rats[J]. Hepatology, 2014, 59(6): 2286-2298.

[25] HIRSCHFIELD GM, MASON A, LUKETIC V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid[J]. Gastroenterology, 2015, 148(4): 751-761. e8.

[26] KOWDLEY KV, JONES D, LUKETIC V, et al. An international study evaluating the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid as monotherapy in PBC[J]. J Hepatol, 2011, 54(9): s13.

[27] NEVENS F, ANDREONE P, MAZZELLA G, et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2016, 375(7): 631-643.

[28] TANAKA A, HIROHARA J, NAKANUMA Y, et al. Biochemical responses to bezafibrate improve long-term outcome in asymptomatic patients with primary biliary cirrhosis refractory to UDCA[J]. J Gastroenterol, 2015, 50(6): 675-682.

[29] HONDA A, IKEGAMI T, NAKAMUTA M, et al. Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid[J]. Hepatology, 2013, 57(5): 1931-1941.

[30] WU LH, HAN Y. Application and role of fibrates in treatment of primary biliary cholangitis and related mechanisms [J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(12): 2403-2406. (in Chinese)

武李紅， 韓英. 貝特類藥物在原發性膽汁性膽管炎中的應用及作用機制.[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(12): 2403-2406.

[31] LENS S, LEOZ M, NAZAL L, et al. Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid[J]. Liver Int, 2014, 34(2): 197-203.

[32] HOSONUMA K, SATO K, YAMAZAKI Y, et al. A prospective randomized controlled study of long-term combination therapy using ursodeoxycholic acid and bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis and dyslipidemia[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110(3): 423-431.

[33] GRIGORIAN AY, MARDINI HE, CORPECHOT C, et al. Fenofibrate is effective adjunctive therapy in the treatment of primary biliary cirrhosis: a meta-analysis[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015, 39(3): 296-306.

[34] LEUSCHNER M, GULDUTUNA S, YOU T, et al. Ursodeoxycholic acid and prednisolone versus ursodeoxycholic acid and placebo in the treatment of early stages of primary biliary cirrhosis[J]. J Hepatol, 1996, 25(1): 49-57.

[35] LEUSCHNER M, MAIER KP, SCHLICHTING J, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial[J]. Gastroenterology, 1999, 117(4): 918-925.

[36] ANGULO P, JORGENSEN RA, KEACH JC, et al. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid[J]. Hepatology, 2000, 31(2): 318-323.

[37] RAUTIAINEN H, KARKKAINEN P, KARVONEN AL, et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three-year randomized trial[J]. Hepatology, 2005, 41(4): 747-752.

[38] MYERS RP, SWAIN MG, LEE SS, et al. B-cell depletion with rituximab in patients with primary biliary cirrhosis refractory to ursodeoxycholic acid[J]. Am J Gastroenterol, 2013,108(6): 933-941.

[39] TSUDA M, MORITOKI Y, LIAN ZX, et al. Biochemical and immunologic effects of rituximab in patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid[J]. Hepatology, 2012, 55(2): 512-521.

[40] WANG D, ZHANG H, LIANG J, et al. Effect of allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stem cells transplantation in a polyI: C-induced primary biliary cirrhosis mouse model[J]. Clin Exp Med, 2011,11(1): 25-32.

[41] WANG L, LI J, LIU H, et al. Pilot study of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transfusion in patients with primary biliary cirrhosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013,28(Suppl 1): 85-92.

[42] WANG L, HAN Q, CHEN H, et al. Allogeneic bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with UDCA-resistant primary biliary cirrhosis[J]. Stem Cells Dev, 2014, 23(20): 2482-2489.

[43] ZHOU M, LEARNED RM, ROSSI SJ, et al. Engineered fibroblast growth factor 19 reduces liver injury and resolves sclerosing cholangitis in Mdr2-deficient mice[J]. Hepatology, 2016, 63(3): 914-929.

[44] MAYO M,WIGG A, ROBERTS S, et al. NGM282, a novel variant of FGF- 19, demonstrates biologic activity in primary biliary cirrhosis patients with an incomplete response to ursodeoxycholic acid: results of a phase 2 multicenter, randomized, double blinded,placebo controlled trial[J]. Hepatology, 2015, 62(10): 263A.

[45] XU L, SHEN Z, GUO L, et al. Does a betaretrovirus infection trigger primary biliary cirrhosis?[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(14): 8454-8459.

[46] MASON AL, LINDOR KD, BACON BR, et al. Clinical trial: randomized controlled study of zidovudine and lamivudine for patients with primary biliary cirrhosis stabilized on ursodiol[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 28(7): 886-894.

[47] KAWAMATA Y, FUJII R, HOSOYA M, et al. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids[J]. J Biol Chem, 2003, 278(11): 9435-9440.

[48] WANG YD, CHEN WD, YU D, et al. The G-protein-coupled bile acid receptor, Gpbar1 (TGR5), negatively regulates hepatic inflammatory response through antagonizing nuclear factor kappa light-chain enhancer of activated B cells (NF-kappaB) in mice[J]. Hepatology, 2011, 54(4): 1421-1432.

引證本文：NI P, FAN XL, WEN MY, et al. New advances in the treatment of refractory primary biliary cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2230-2234. (in Chinese)

倪萍， 凡小麗， 文茂瑤， 等. 難治性原發性膽汁性膽管炎的治療新進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2230-2234.

(本文編輯：邢翔宇)

Newadvancesinthetreatmentofrefractoryprimarybiliarycholangitis

NIPing,FANXiaoli,WENMaoyao,etal.

(DepartmentofGastroenterology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease characterized by small bile duct injury. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is often used for the treatment of this disease; however, about 40% of PBC patients do not respond adequately to UDCA and often have poor prognosis. This article summarizes the new therapeutic options for such patients. In 2017, obeticholic acid has been recommended as the second-line therapeutic drug for PBC patients with suboptimal response to UDCA by European Association for the Study of the Liver. Some achievements have been made in the research on fibrates and budesonide administered alone or in combination for the treatment of refractory PBC, but their efficacy and safety need to be further confirmed by large-sample, double-blind, randomized controlled trials. Monoclonal antibody, change in the production of bile acid, and drug reabsorption are still under experiment. At present, liver transplantation remains the only therapeutic method for patients with end-stage PBC.

liver cirrhosis, biliary； therapy； review

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2230-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.040

2017-06-26；

2017-07-10。

四川省科技廳應用基礎項目(2017JY0071)

倪萍(1993-)，女，主要從事慢性肝病方面的研究。

楊麗，電子信箱：yangli_hx@scu.edu.cn。