TNF-α和IL-6對(duì)重癥顱腦損傷后急性心肌功能損害的影響

張劍 劉君 宋閏宇 王敬娜 萬琦

·論著·

TNF-α和IL-6對(duì)重癥顱腦損傷后急性心肌功能損害的影響

張劍 劉君 宋閏宇 王敬娜 萬琦

目的探討重癥顱腦損傷后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)在急性心肌功能損害中的作用分析。方法選取2014年2月至2016年1月接受臨床治療的82例患者作為研究對(duì)象，將其作為試驗(yàn)組，并選取同時(shí)期進(jìn)行健康體檢的45例健康者作為對(duì)照組，檢測(cè)分析2組的TNF-α、IL-6、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)的水平及相互關(guān)系。結(jié)果試驗(yàn)組患者的CK-MB、cTnT、TNF-α、IL-6比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；試驗(yàn)組患者的TNF-α與CK-MB、cTnT呈正相關(guān)(r值分別為0.952和0.956，Plt;0.05)，IL-6與CK-MB、cTnT呈正相關(guān)(r值分別為0.912和0.941，Plt;0.05)。結(jié)論TNF-α及IL-6對(duì)重癥顱腦損傷患者的急性心肌功能損害的發(fā)生發(fā)展過程具有一定關(guān)系。

重癥顱腦損傷；TNF-α；IL-6；急性心肌功能損害；作用分析

重癥顱腦損傷是臨床急診科常見的重癥創(chuàng)傷，患者病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多、病死率比較高，多數(shù)患者在發(fā)病早期就具有急性的心肌功能損害情況，在傷后24 h心肌功能損害可逐漸加重，造成心功能衰竭，嚴(yán)重危害患者的機(jī)體健康[1]。重癥顱腦損傷后發(fā)生一系列病理變化，通過損傷、缺氧、交感神經(jīng)興奮等多種途徑，使得氧應(yīng)激、內(nèi)毒素癥等全身炎性反應(yīng)被啟動(dòng)，機(jī)體釋放大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)[2]。在眾多炎癥損害中，繼發(fā)性心肌損害出現(xiàn)較早，其中白介素-6(IL-6)可廣泛參與機(jī)體炎性反應(yīng)，而腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可誘導(dǎo)IL-6的生成，兩者可直接抑制心肌細(xì)胞的收縮功能，加重心肌缺血和微循環(huán)障礙，引發(fā)心肌細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心功能障礙[3]。因此檢測(cè)這兩項(xiàng)指標(biāo)可反映炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷程度，同時(shí)也可反映對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，兩者含量越高表示損傷越嚴(yán)重。本文對(duì)于重癥顱腦損傷后TNF-α及IL-6在急性心肌功能損害中的作用分析進(jìn)行一定的研究與探討，與同期健康體檢者作對(duì)比，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2014年2月至2016年1月于保定市第一中心醫(yī)院就診和接受治療的82例患者作為試驗(yàn)組，并選取同時(shí)期來我院進(jìn)行健康體檢的45例健康者作為對(duì)照組。對(duì)照組中，男28例，女17例；年齡23～55歲，平均年齡(40.31±10.52)歲。試驗(yàn)組中，男54例，女28例；年齡21～87歲，平均年齡(43.42±8.93)歲；受傷之后到就診的平均時(shí)間間隔(1.64±0.45)h；就診時(shí)患者的平均收縮壓(84.23±10.89)mm Hg，平均舒張壓(55.04±7.19)mm Hg；平均心率(116.68±10.08)次/min；格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS評(píng)分)為(6.25±1.57)分；其中，閉合性損傷62例，開放性損傷20例；道路交通傷57例，墜落傷15例，鈍性打擊傷10例；腦挫裂傷63例，顱內(nèi)出血59例，顱骨骨折44例。2組性別比、平均年齡等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有試驗(yàn)組患者均符合重癥顱腦損傷相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)查體及顱腦CT或MRI檢查確診；GCS評(píng)分≤8分的患者；知情同意本研究內(nèi)容并自愿參與本次研究的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合重癥顱腦損傷相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；GCS評(píng)分gt;8分的患者；合并存在其他部位的損傷的患者；在急診科救治中死亡的患者；不愿意參與本研究的患者。

1.3 治療方法 對(duì)試驗(yàn)組患者在就診之后立即對(duì)其搶救，給予生命體征監(jiān)護(hù)，并盡快穩(wěn)定患者的生命體征，有效降低患者的顱內(nèi)壓，積極改善患者的腦水腫，有效營養(yǎng)患者的腦神經(jīng)細(xì)胞，并盡快處理患者的原發(fā)傷，對(duì)有明顯失血者給予補(bǔ)充血容量，對(duì)于有明顯感染者給予抗感染治療，對(duì)需要手術(shù)者根據(jù)患者情況選擇急診手術(shù)或擇期手術(shù)[4]。

1.4 觀察指標(biāo) 對(duì)2組受檢者抽血進(jìn)行肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、TNF-α、IL-6的檢測(cè)。其中，2組受檢者的CK-MB、cTnT在抽血之后立即進(jìn)行送檢，CK-MB 用美國強(qiáng)生檢測(cè)儀測(cè)定，使用濕化學(xué)法進(jìn)行檢測(cè)，cTnT用羅氏2010檢測(cè)儀測(cè)定，使用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，試劑由羅氏生物制劑有限公司提供；2組受檢者的TNF-α、IL-6在抽血之后進(jìn)行4℃離心處理，將得到的上清液放置于-70℃的冰箱進(jìn)行保存，用西安產(chǎn)xh6080放免儀測(cè)定，使用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè)[5]。所有檢測(cè)均在我院檢驗(yàn)科中由同一醫(yī)師檢驗(yàn)完成，嚴(yán)格按照操作規(guī)范檢測(cè)。分析2組CK-MB、cTnT及TNF-α、IL-6水平，對(duì)比TNF-α、IL-6與CK-MB、cTnT相關(guān)性，進(jìn)一步分析TNF-α、IL-6在重癥顱腦損傷后早期心肌功能損害中的作用。

2 結(jié)果

2.1 2組CK-MB、cTnT比較 試驗(yàn)組CK-MB、cTnT與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表1。

組別CK-MB(U/L)cTnT(pg/ml)對(duì)照組(n=45)8.12±3.5726.73±10.98試驗(yàn)組(n=82)198.58±36.83548.12±47.85t值11.03742.546P值lt;0.05lt;0.05

2.2 2組TNF-α、IL-6水平比較 試驗(yàn)組TNF-α、IL-6與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表2。

組別TNF-α(ng/ml)IL-6(ng/ml)對(duì)照組(n=45)1.29±0.5663.86±35.23試驗(yàn)組(n=82)39.87±18.79468.95±72.36t值13.74535.284P值lt;0.05lt;0.05

2.3 試驗(yàn)組TNF-α、IL-6水平比較 試驗(yàn)組TNF-α、IL-6與CK-MB、cTnT均呈正相關(guān)(Plt;0.05)。見表3。

表3 試驗(yàn)組的CK-MB、cTnT和TNF-α、IL-6的相關(guān)性分析

2.4 轉(zhuǎn)歸 試驗(yàn)組患者急診檢查及救治時(shí)間在(5.22±3.17)h，部分患者采用手術(shù)或ICU綜合救治，后續(xù)治療期間死亡12例，其中男7例，女5例，病死率為14.63%；死亡時(shí)間12～133 h，平均死亡時(shí)間(44.85±21.76)h；死于多器官功能障礙綜合征(MODS)7例，急性呼吸窘迫綜合征2例，彌散性血管內(nèi)凝血3例。

3 討論

重癥顱腦損傷患者一般會(huì)很快的出現(xiàn)一系列病理生理變化，發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)功能的紊亂情況，常會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生內(nèi)毒素血癥和氧應(yīng)激等相關(guān)炎癥的反應(yīng)。心臟是重癥創(chuàng)傷后易受損害的器官，缺血缺氧、炎性反應(yīng)、嚴(yán)重感染、局部腎素-血管緊張素RAS系統(tǒng)激活等均參與了心肌細(xì)胞損害的發(fā)生，使得冠脈和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是引起心臟功能障礙的癥結(jié)所在，是導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一[6]。因此，重癥顱腦損傷可通過炎性反應(yīng)、微循環(huán)障礙、氧自由基等多種途徑影響心肌細(xì)胞的血供，直接損傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性心肌功能損害等多器官功能衰竭綜合征[7]。

重癥顱腦損傷患者監(jiān)測(cè)CK-MB和cTnT有重要意義，臨床研究顯示，重癥創(chuàng)傷和MODS患者至少有30%～60%死于心血管系統(tǒng)受損[8]。CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，敏感性及特異性均較高；cTnT能夠反映心肌損傷程度，是心肌損傷高敏感性及高特異性的金標(biāo)準(zhǔn)，早期陽性率高，可檢出心肌的微小損傷。重癥顱腦損傷后，血液中常會(huì)出現(xiàn)高水平的CK-MB和cTnT，持續(xù)的時(shí)間比較長，可將其作為急性心肌功能損害的比較敏感的指標(biāo)，意味著心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞和功能損害[9]。

本研究顯示，試驗(yàn)組重癥顱腦損傷患者的CK-MB、cTnT分別為(198.58±36.83)U/L、(548.12±47.85)pg/ml，均明顯高于對(duì)照組的(8.12±3.57)U/L、(26.73±10.98)pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，可以看出，重癥顱腦損傷患者體內(nèi)的CK-MB和cTnT均明顯高于健康者，進(jìn)一步提示重癥顱腦損傷早期即有明顯心肌損傷存在。

TNF-α、IL-6均為促炎因子，不僅可直接影響組織臟器細(xì)胞的功能，還可引起炎性反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大，加重全身炎性反應(yīng)綜合征，引起廣泛的多臟器嚴(yán)重?fù)p傷[10]。TNF-α是由活化的單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的，其具有負(fù)性肌力作用，可直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，并直接作用于冠狀動(dòng)脈，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷；同時(shí)TNF-α可誘導(dǎo)IL-6和NO的大量產(chǎn)生，增加患者血管壁的通透性，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)微循環(huán)的障礙情況，致使患者出現(xiàn)心肌細(xì)胞的損傷等[11]。再者，TNF-α通過抑制心肌ATP酶活性，間接損傷心肌細(xì)胞，其心肌損傷的程度與血液中的濃度呈正相關(guān)[12]。最后，其還可導(dǎo)致患者的機(jī)體相關(guān)器官出現(xiàn)更為廣泛的炎性損傷情況，明顯減少患者體內(nèi)的心肌細(xì)胞的供血，進(jìn)而引起患者體內(nèi)心肌細(xì)胞的損害[13]。

IL-6是具有多效應(yīng)的一種致炎癥的細(xì)胞因子，具有誘導(dǎo)炎癥、血栓形成、調(diào)節(jié)血管壁細(xì)胞增殖和促細(xì)胞凋亡的作用，其廣泛的參與到患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)等[14]，可直接影響心肌收縮功能和中性粒細(xì)胞黏附，與缺血-再灌注所致的心肌細(xì)胞損傷密切相關(guān)[15]。當(dāng)TNF-α受全身炎性反應(yīng)激活大量分泌時(shí)，誘導(dǎo)患者體內(nèi)IL-6的大量產(chǎn)生，同時(shí)機(jī)體過度的炎性反應(yīng)也會(huì)引起IL-6大量的分泌，進(jìn)而引起患者體內(nèi)血管的內(nèi)皮細(xì)胞和微循環(huán)的相關(guān)炎癥的變化，而過量的IL-6會(huì)使患者的血管的內(nèi)皮細(xì)胞和血管的外基質(zhì)受到一定的破壞，使患者的血管通透性增加，并減少患者體內(nèi)的循環(huán)血量，使患者循環(huán)系統(tǒng)的相關(guān)功能障礙加重[16,17]。而TNF-α與IL-6有協(xié)同作用，作用于微血管系統(tǒng)，促使細(xì)胞因子和黏附分子表達(dá)，激活外源性凝血系統(tǒng)，造成微循環(huán)血栓形成，損傷心肌細(xì)胞[18]。

本研究中，試驗(yàn)組重癥顱腦損傷患者的TNF-α、IL-6分別為(39.87±18.79)ng/ml、(468.95±72.36)ng/ml，均明顯高于對(duì)照組的TNF-α和IL-6(1.29±0.56)ng/ml、(63.86±35.23)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，說明重癥顱腦損傷患者體內(nèi)的TNF-α和IL-6顯著高于健康者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。進(jìn)一步提示TNF-α與IL-6都參與了重癥顱腦損傷心肌功能損害的發(fā)生發(fā)展的過程，其機(jī)制在于創(chuàng)傷刺激機(jī)體大量釋放應(yīng)激激素、炎性介質(zhì)，激活全身炎性反應(yīng)系統(tǒng)，形成SIRS，同時(shí)胃腸黏膜因缺血缺氧出現(xiàn)腸黏膜結(jié)構(gòu)破壞，通透性增加，使大量內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，促進(jìn)TNF-α、IL-6等大量釋放，進(jìn)一步放大了炎性反應(yīng)，增加血管的通透性，加重微循環(huán)障礙[19,20]；同時(shí)TNF-α與IL-6直接作用于心肌細(xì)胞，損傷線粒體膜，使得線粒體能量生成障礙，線粒體結(jié)構(gòu)破壞，引發(fā)心肌細(xì)胞壞死或凋亡[21]。

本研究還顯示，試驗(yàn)組患者TNF-α、IL-6與CK-MB、cTnT均呈正相關(guān)(Plt;0.05)。提示TNF-α、IL-6的升高與CK-MB、cTnT的升高呈現(xiàn)同步性。可以看出，TNF-α及IL-6對(duì)重癥顱腦損傷患者的急性心肌功能損害的發(fā)生發(fā)展過程具有一定關(guān)系，對(duì)它們?cè)谥匕Y顱腦損傷患者血液中的高濃度的表達(dá)具有一定的抑制作用，或者有可能會(huì)減輕患者發(fā)生顱腦損傷之后的急性心肌功能損害的相關(guān)程度等[22,23]。

徐旭等[24]研究顯示，觀察組心肌功能檢驗(yàn)結(jié)果：CK-MB(198.63±37.72)U/L，cTnT(548.17±49.58)pg/ml；損傷因子結(jié)果：TNF-α(39.93±18.88)ng/ml，IL-6(469.61±73.66)ng/ml，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.01)。觀察組CK-MB與TNF-α、IL-6呈正相關(guān)；cTnT與TNF-α、IL-6呈正相關(guān)(Plt;0.05)。認(rèn)為TNF-α和IL-6參與了重癥顱腦損傷后急性心肌功能損害的發(fā)生發(fā)展過程，抑制它們?cè)谘褐械母邼舛缺磉_(dá)，或有可能減輕顱腦損傷后心肌功能損害的程度。與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，TNF-α、IL-6對(duì)重癥顱腦損傷后急性心肌功能損害有明顯的提示作用，為臨床的診斷和治療提供了有力依據(jù)。臨床在診治時(shí)應(yīng)密切關(guān)注這兩種炎性因子的濃度變化，加強(qiáng)對(duì)其的早期干預(yù)和治療，抑制其合成和釋放，保護(hù)胃腸黏膜屏障功能，阻止炎癥的“瀑布樣”級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，以減少對(duì)心肌功能的損害，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心臟功能，提高本病的治療效果，從根本上減少病死率[25]。

1 許忠玲,范冰冰,郭華,等.右美托咪定對(duì)重癥顱腦損傷患者圍術(shù)期血漿S蛋白100B及炎性細(xì)胞因子的影響.臨床麻醉學(xué)雜志,2012,28:872-874.

2 唐黎,衛(wèi)東.低溫高容量血液濾過對(duì)重癥顱腦損傷后生命體征、炎性因子水平和預(yù)后的影響.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2016,15:1437-1439.

3 Epstein DS,Mitra B,O’Reilly G,et al.Acute traumatic coagulopathy in the setting of isolated traumatic brain injury:A systematic review and meta-analysis.Injury,2014,45:819-824.

4 曹利軍.強(qiáng)化胰島素治療對(duì)重癥顱腦損傷患者炎癥因子的影響.安徽醫(yī)藥,2012,16:817-819.

5 Galbiati G,Paola C.Effects of open and closed endotracheal suctioning on intracranial pressure and cerebral perfusion pressure in adult patients with severe brain injury:a literature review.The Journal of neuroscience nursing:journal of the American Association of Neuroscience Nurses,2015,47:239-246.

6 Roberts DJ,Jenne CN,Léger C,et al.A prospective evaluation of the temporal matrix metalloproteinase response after severe traumatic brain injury in humans.Journal of Neurotrauma,2013,30:1717-1726.

7 黃偉,喬健,李成萬,等.生大黃對(duì)重癥顱腦損傷并發(fā)NPE患者血清TNF-α、IL-6水平的影響.山東醫(yī)藥,2011,51:3-4.

8 韓峰,孟良軍,賀英,等.自擬降炎平衡方對(duì)重癥顱腦損傷患者炎性反應(yīng)的影響.臨床合理用藥雜志,2015,11:38-39.

9 劉曉蘭.TNF-α和IL-6與重型顱腦損傷后心肌功能相關(guān)性分析.中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志,2016,44:192-194.

10 顧小姣,齊敦益,張全云,等.顱腦損傷患者 PaCO2與血清 IL-6、IL-8、TNF-α的相關(guān)性研究.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,22:3284-3285.

11 Jourdan C,Bosserelle V,Azerad S,et al.Predictive factors for 1-year outcome of a cohort of patients with severe traumatic brain injury (TBI):Results from the PariS-TBI study.Brain injury:BI,2013,27:1000-1007.

12 Roberts DJ,Jenne CN,Léger C,et al.Association between the cerebral inflammatory and matrix metalloproteinase responses after severe traumatic brain injury in humans.Journal of neurotrauma,2013,30:1727-1736.

13 李志偉，董浩，代文光,等.腫瘤壞死因子-α、內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素、磷脂酶、與重癥胸腹損傷后急性心肌細(xì)胞損傷的相關(guān)性.臨床軍醫(yī)雜志，2014，42：1238-1240.

14 Xu GT,Hu B,Chen GQ,et al.Analysis of blood trace elements and biochemical indexes levels in severe craniocerebral trauma adults with glasgow coma scale and injury severity score.Biological trace elementresearch,2015,164:192-197.

15 Rundhaug NP,Moen KG,Skandsen T,et al.Moderate and severe traumatic brain injury:effect of blood alcohol concentration on Glasgow Coma Scale score and relation to computed tomography findings.Journal of neurosurgery,2015,122:211-218.

16 徐旭,李志偉,郭雅瓊,等.腫瘤壞死因子-α、內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素-6與重癥顱腦損傷急性肝損傷的相關(guān)性研究.醫(yī)學(xué)研究雜志,2014,43:115-118.

17 López-Guerrero AL,Martínez-Lage JF,González-Tortosa J,et al.Pediatric crushing head injury:Biomechanics and clinical features of an uncommon type of craniocerebral trauma.Childs Nerv Syst,2012,28:2033-2040.

18 徐旭,李志偉,董浩,等.腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、血小板活化因子與重癥顱腦損傷凝血功能障礙的相關(guān)性探討.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2014,37:31-34.

19 Fuller G,Hasler RM,Mealing N,et al.The association between admission systolic blood pressure and mortality in significant traumatic brain injury:A multi-centre cohort study.Injury,2014,45:612-617.

20 宋海霞，滿勇，呂全軍.腫瘤壞死因子-α、內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素-6與重癥顱腦損傷急性肝功能損害關(guān)系研究.醫(yī)藥論壇雜志，2014,35：4-6.

21 謝亞榮，王桂琴.顱腦損傷后血清中TNF-α、IL-6及CRP的動(dòng)態(tài)變化及意義.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7：19-21.

22 李志偉，王著軍，徐旭,等.腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、磷脂酶A2與重癥胸腹損傷后急性心肌細(xì)胞損害的關(guān)系.華西醫(yī)學(xué)，2014,29：2209-2212.

23 楊云飛，張賽.白細(xì)胞介素和其他幾種細(xì)胞因子在急性顱腦創(chuàng)傷后的變化及其對(duì)病情發(fā)展的影響.中華醫(yī)學(xué)實(shí)踐雜志,2007，11：346-348.

24 徐旭,李志偉,郭雅瓊,等.重癥顱腦損傷后 TNF-α及 IL-6在急性心肌功能損害中的作用.重慶醫(yī)學(xué),2015,12:793-794,797.

25 李志偉，王著軍，徐旭,等.TNF-α、LPS、IL-6在重癥胸腹傷后急性肝損害中的作用.中華全科醫(yī)學(xué)，2015，13：157-159.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.009

項(xiàng)目來源：保定市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(編號(hào)：16ZF142)

071000 河北省保定市第一中心醫(yī)院(張劍、劉君)；河北省涿州市醫(yī)院(宋閏宇、王敬娜)；河北省唐山市鐵路中心醫(yī)院(萬琦)

R 651.15

A

1002-7386(2017)22-3400-04

2017-05-17)