烏司他丁聯用奧曲肽治療小兒術后炎性腸梗阻的療效及對血清炎性因子的影響

陳永滿 孫立寶 徐渭賢 董金明 苗家園

·論著·

烏司他丁聯用奧曲肽治療小兒術后炎性腸梗阻的療效及對血清炎性因子的影響

陳永滿 孫立寶 徐渭賢 董金明 苗家園

目的觀察烏司他丁與奧曲肽聯用治療小兒術后炎性腸梗阻的臨床效果及對患兒血清炎性因子水平的影響。方法接受腹部手術并診斷為術后炎性腸梗阻的56例患兒，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組28例。在常規對癥治療基礎上，對照組予以奧曲肽進行治療，觀察組予以烏司他丁聯用奧曲肽進行治療。對比2組臨床療效，比較2組腹部癥狀緩解時間、肛門排氣時間、腸鳴音恢復時間及住院時間。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)比較2組患兒治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白(CRP)水平。結果觀察組治療效果好于對照組，其總有效率與與對照組比較，差異有統計學意義(Plt;0.05)；觀察組肛門排氣時間、腸鳴音恢復時間、住院時間及腹部癥狀緩解時間均比對照組短，差異有統計學意義(Plt;0.05)；治療前，2組血清TNF-α、IL-6、CRP水平差異無統計學意義(Pgt;0.05)，治療后，2組血清TNF-α、IL-6、CRP水平較治療前明顯下降(Plt;0.05)，且觀察組下降水平相比對照組更為顯著，差異有統計學意義(Plt;0.05)。結論烏司他丁與奧曲肽聯用治療小兒術后炎性腸梗阻臨床效果顯著，能夠明顯促進患兒胃腸功能恢復，顯著降低患兒血清炎性因子水平，進一步提升了治療效果。

烏司他丁；奧曲肽；炎性腸梗阻；炎性因子

小兒腹部手術后由于手術創傷或腹腔內炎癥會導致腸壁發生炎性水腫和滲出，這些并發癥會導致炎性腸梗阻[1]，多出現于腹部手術后1～2周內，是腹部手術常見的并發癥，其發病率約為10%[2]。小兒術后炎性腸梗阻若處理不當可引起多種嚴重并發癥，如腸外瘺、腹腔殘余感染、短腸綜合征等[3]，嚴重危害患兒健康。針對術后炎性腸梗阻的病理特點，目前多數學者認可保守治療，以避免不必要的手術創傷和并發癥。血清炎性因子在術后炎性腸梗阻的疾病進程中是敏感的觀察指標，對病情的變化、藥物治療的效果都有準確的診斷意義[4]。烏司他丁通過抑制胰蛋白酶活性，進而可以控制炎性介質對臟器功能的損傷，保護機體組織，烏司他丁抑制胰酶的作用目前已被廣泛用于治療各種手術侵襲所引起的并發癥[5]。本研究回顧性分析唐山市婦幼保健院小兒外科收治的56例接受腹部手術且術后診斷為炎性腸梗阻患兒的臨床資料，旨在觀察烏司他丁聯用奧曲肽治療小兒術后炎性腸梗阻的臨床效果，同時分析其對患兒血清炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014至2016年唐山市婦幼保健院診斷為術后炎性腸梗阻的患兒56例，所有患兒經影像學檢查、實驗室檢查并結合臨床表現進行確診。按照隨機數字表法，將56例患兒分為觀察組和對照組，每組28例。觀察組中，男18例，女10例；年齡3～12歲，平均年齡(5.56±1.90)歲；闌尾切除術22例，右半結腸切除術6例；術后腸梗阻發生時間5～14 d，平均時間(7.72±2.20)d。對照組中，男15例，女13例；年齡2.5～10歲，平均年齡(5.20±1.35)歲；闌尾切除術23例，右半結腸切除術5例；術后腸梗阻發生時間5.5～13 d，平均時間(7.17±1.24)d。2組患兒的臨床基本資料有可比性。

1.2 治療方法 2組患兒均接受術后炎性腸梗阻對癥保守治療，包括禁食、禁水、胃腸減壓、抗生素治療、糾正電解質及酸堿平衡、胃腸外營養支持等[6]。在上述治療基礎上，給予對照組患兒奧曲肽(北京百奧藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20161039，規格：1 ml∶0.1 mg)進行治療，劑量2.5 μg/kg，皮下注射，1次/d，持續治療7 d；給予觀察組患兒烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990134，規格：10萬U)聯合奧曲肽進行治療，烏司他丁10萬U溶于250 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1次/d，持續治療7 d，奧曲肽用法用量同對照組。

1.3 觀察指標與療效評定標準 (1)臨床療效：治愈：臨床癥狀完全消失，實驗室檢查、影像學檢查均恢復至正常狀態；有效：臨床癥狀明顯好轉，腸鳴音正常，腹部立位X線片無可見液氣平面；顯效：臨床癥狀好轉，腹部立位X線片可見少量液氣平面；無效：臨床癥狀和體征無改善，實驗室檢查、影像學檢查無變化。臨床治療總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)胃腸功能：腹部癥狀緩解時間、肛門排氣時間、腸鳴音恢復時間及住院時間。(3)治療前后血清炎性因子水平：于治療前后早晨空腹抽取2組患者肘靜脈血3 ml，以1 500 r/min離心20 min，仔細分取上層血清，置于-20℃保存，待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白(CRP)水平，試劑盒購自美國Ramp;D公司，分析儀器采用Spectra全自動酶標儀(奧地利TECAN公司)，均嚴格按照試劑盒及儀器說明書進行操作。

2 結果

2.1 2組患兒臨床治療效果比較 觀察組臨床治療總有效率為92.86%，對照組臨床治療總有效率為82.14%，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床治療效果分析 n=28,例(%)

2.2 2組患兒胃腸功能恢復時間比較 觀察組患兒腹部癥狀緩解時間、肛門排氣時間、腸鳴音恢復時間、住院時間均顯著短于對照組，差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表2。

組別腹部癥狀緩解時間肛門排氣時間腸鳴音恢復時間住院時間觀察組6.74±2.206.39±1.035.90±0.829.80±2.24對照組8.13±1.558.02±0.727.75±1.0512.73±3.85t值4.4805.5706.1209.910P值0.0370.0300.0240.010

2.3 2組患兒治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，2組患兒血清TNF-α、IL-6、CRP水平比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)；治療后，2組患兒血清炎性因子水平較治療前明顯下降(Plt;0.05)，且觀察組患兒血清TNF-α、IL-6、CRP水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表3。

組別TNF-α(ng/ml)治療前治療后IL-6(pg/ml)治療前治療后CRP(mg/ml)治療前治療后觀察組88.29±23.7265.90±13.8672.90±14.3420.73±12.8511.03±2.245.57±0.37對照組87.20±24.9575.30±12.5473.82±15.8235.94±13.2010.92±3.018.72±0.56t值1.0107.7801.22010.3401.1405.730P值0.0890.0200.0830.0050.0800.029

3 討論

炎性腸梗阻是由于腹部手術創傷、腹腔炎癥導致腸壁組織水腫，炎性細胞浸潤進而釋放大量細胞壞死因子，纖維素增多并最終導致腸管、腹膜廣泛粘連，腸道蠕動受限而形成[7]。一般接受腹部手術的患者生理功能下降，手術創傷使機體免疫功能受到一定損害，更易發生術后炎性腸梗阻。術后炎性腸梗阻的發病與患兒自身的免疫功能有關，所以發生絞窄性腸梗阻的概率很小，一般都采取保守治療的方法，當然，保守治療的正確與否，對患兒的預后至關重要，從患兒的免疫機制進行循證學研究[8]，有助于探討更符合患兒自身免疫狀態的治療方案。

確診術后早期炎性腸梗阻一般根據臨床表現，結合X線腹部攝片可發現多個液平面基本能把握，如果通過腹部CT掃描可見腸壁增厚，粘連成團，這些數據匯總就可以更加明確診斷了[9]。當然，術后早期仍要積極排除腹腔內其他疾病，包括腸扭轉、吻合口狹窄、腸套疊等機械因素和續發于腹腔內或腹膜后感染以及電解質紊亂等原因造成的麻痹性梗阻及腸壞死的可能。一般根據腹部手術后早期(1～2周內)出現腸梗阻，即使術后早期有過短暫排氣、排便，但進食后再出現梗阻，且癥狀逐漸加重的患兒，結合臨床表現如腹脹、嘔吐、肛門停止排氣排便，應及時考慮到該病的發生。臨床確診的手段以腹部立位平片、B超、CT等影像學檢查為主，消化道造影對診斷和治療方案的選擇有很大意義，給患兒口服碘水造影劑80 ml，分別于4、8、16、24 h攝片觀察造影劑到達結腸的時間，到達的越晚，確診的意義越大，而在24 h內造影劑能到達升結腸者，完全可以保守治療[10]。

確診為術后炎性腸梗阻的患兒若非出現腸絞窄及腸壞死等嚴重的并發癥一般不宜采用手術治療，腹腔內廣泛炎癥和腸粘連是本病的病理特點，且很少發生絞窄，這是保守治療的理論依據[11]。炎性腸梗阻往往是腸管漿膜面發生廣泛滲出，組織損傷，不宜盲目手術，否則強行解除梗阻，會加重腸管炎性滲出，加重粘連，甚至因為處于嚴重的炎癥和粘連階段，梗阻部位不易確定，不僅手術難度增大，而且會加重腸壁損傷和滲血，嚴重的由于患兒腸壁愈合能力差及腸蠕動功能短時間內不能恢復等原因，導致梗阻癥狀進一步加重，甚至還可能造成短腸綜合征、腸瘺等嚴重并發癥[12]。另外炎性腸梗阻本身并無腸管狹窄或阻斷等機械性梗阻因素，手術治療不能恢復其通暢[13]。如果治療措施合理，一旦炎癥消退，滲出減少，腸道功能恢復正常，腸蠕動增加，腸梗阻就會自然解除。因此，小兒術后炎性腸梗阻的治療宜首選保守治療，經過嚴格、規范的保守治療，大多數均能得到有效的治療，避免了再次手術造成的機械性損傷，又避免了增加術后麻痹性因素的刺激，減少了腸道功能恢復的障礙。

奧曲肽作用靶點是消化酶系統，通過抑制消化道激素釋放而減少消化液的合成與分泌，消化液分泌減少必然抑制消化道的蠕動，進而促進腸黏膜對消化液的吸收，這樣對改善患兒腸道缺血癥狀有利，還降低腸黏膜通透性，并保護腸黏膜屏障功能，大大減少細菌、毒素吸收和移位，對腸黏膜起保護和修復作用，從而阻斷腸梗阻形成與發展的惡性循環[14]。臨床研究表明，奧曲肽微量泵輸入治療早期炎性腸梗阻后，腹脹緩解時間、腹痛緩解時間、氣液平面消失時間、自主排氣時間均明顯短于對照組，2組比較差異有統計學意義(Plt;0.05)。

烏司他丁是從健康人的尿液中提取得到的一種精制糖蛋白，是近年來臨床研究較多的熱點藥物，該藥物能夠較好的清除氧自由基，能夠抑制機體炎性介質的釋放，因此在多種疾病與損傷中能夠較好的保護機體，同時該藥物對于胰蛋白酶等多種酶類具有抑制作用，不僅能夠抑制炎性介質的過度釋放，避免炎性因子對器官組織產生的損害，還能夠調節機體損傷所導致的免疫異常，改善微循環[15]。烏司他丁通過競爭性或非競爭性抑制等多種形式與多種酶的位點結合，從而抑制炎性介質的過度釋放，特別是小兒術后早期炎性腸梗阻，可誘發全身炎癥綜合征(SIRS)，有研究表明，烏司他丁可以使SIRS患者體內的炎性介質TNF-α、 IL-6、 IL-8、CPR得到明顯改善，臨床指標體溫、呼吸、心率得到明顯改善[16]。烏司他丁控制SIRS炎性介質釋放與其分子構成有關[17]，其前體Pal和IM對中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶和組織蛋白酶非常敏感，炎性反應發生時，彈性蛋白酶和組織蛋白酶會脫離烏司他丁的前體，釋放出的烏司他丁抑制組織蛋白酶、彈性蛋白酶的活性，成為具有抗炎活性的游離態烏司他丁。游離的烏司他丁分子量小，可以穩定溶酶體膜，抑制肥大細胞釋放組胺。特別是烏司他丁經過腎小球時容易濾出，半衰期短，代謝過程迅速，不會影響機體后續的修復過程[18]，防止白細胞的過度激活，減輕白細胞對組織的損害，從而改善微循環的衰竭狀態，對器官起到了保護作用。

本研究表明，烏司他丁聯合奧曲肽治療小兒術后炎性腸梗阻臨床效果顯著，其療效明顯優于奧曲肽單藥治療，能夠明顯促進患兒胃腸功能恢復，顯著降低患兒血清炎性因子水平，進一步提升了治療效果。然而，本研究納入的樣本量相對較少，且觀察時間較短，仍需大樣本量的長期隨訪對照試驗，進一步佐證。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.027

項目來源：河北省醫學科學研究重點課題計劃(編號：20171338)

063000 河北省唐山市婦幼保健院小兒外科

R 725.742

A

1002-7386(2017)22-3461-03

2017-05-11)