DPP-4抑制劑類降糖藥在2型糖尿病患者中應(yīng)用的臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)

徐文彤

·綜述與講座·

DPP-4抑制劑類降糖藥在2型糖尿病患者中應(yīng)用的臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)

徐文彤

對(duì)近年來(lái)的有關(guān)DPP-4抑制劑的臨床研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納分析。DPP-4抑制劑降壓效果理想，應(yīng)用安全有效，不良反應(yīng)發(fā)生率低。DPP-4抑制劑類降糖藥在2型糖尿病患者治療中的有廣泛的應(yīng)用前景。

二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；口服降糖藥；2型糖尿病；臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)

在經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的社會(huì)環(huán)境下，隨之而來(lái)的生活節(jié)奏的加快導(dǎo)致現(xiàn)代社會(huì)人們生活方式的改變：能量攝入不斷增多而運(yùn)動(dòng)量大大減少；人口老齡化的現(xiàn)象更使眾多代謝性疾病如糖尿病等在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展，為世界帶來(lái)了一系列的巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。作為目前世界上第3位對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅的非傳染性疾病，糖尿病的發(fā)病率在全球都呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)[2]，尤以發(fā)展中國(guó)家上升最為快速。以我國(guó)為例，糖尿病的發(fā)病率從20世紀(jì)80年代起至2007年，其數(shù)目從不到1%發(fā)展至9.7%，而在2010年新的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率以達(dá)11.6%。糖尿病發(fā)展迅猛，應(yīng)當(dāng)引起足夠重視[3,4]。糖尿病同時(shí)也是一種目前最為常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性紊亂疾病，它在一定程度上具有遺傳易感性，在不良外界環(huán)境的刺激下易發(fā)病[5]。2型糖尿病(T2DM)的臨床癥狀主要為高糖血癥，但是其常常會(huì)與其他疾病合并共同構(gòu)成復(fù)雜疾病。由于糖尿病患者的攝食習(xí)慣和在藥物治療時(shí)的不良反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病成為心血管疾病的高危因素，相比于非糖尿病人群，心血管事件的發(fā)生率在糖尿病男性患者中高出2～3倍，在女性患者中可達(dá)3～4倍。與此同時(shí)，心血管事件也是導(dǎo)致T2DM患者死亡的主要病因，且其費(fèi)用在治療T2DM的過(guò)程中占據(jù)醫(yī)藥費(fèi)的絕大部分，而單純的改善血糖控制并不能降低心血管事件的發(fā)生概率[6]。因此，對(duì)T2DM患者治療的主要目的是控制血糖水平在正常范圍內(nèi)或接近正常值同時(shí)預(yù)防系列心血管并發(fā)癥的發(fā)生，降低糖尿病患者的病死率。目前控制糖尿病的主要治療藥物包括磺脲類藥物和噻唑烷二酮類等。這幾種藥物都具有良好的降糖作用，但是它們的不良反應(yīng)較高，主要為增加體重。而體重是糖尿病的危險(xiǎn)因素之一，體重增加不僅會(huì)導(dǎo)致血糖控制不佳，還會(huì)造成相關(guān)的心血管系統(tǒng)疾病[7]。已有研究表明，磺脲類和噻唑烷二酮類會(huì)增加患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，降糖藥物的心血管安全性應(yīng)引起我們的重視；同時(shí)，希望得到有效控制血糖和無(wú)心血管危害的新型降糖藥物。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑是新一代的口服降糖藥，目前主要有維格列汀、西格列汀、阿格列汀以及沙格列汀等，于2006年后陸續(xù)上市，而沙格列汀和阿格列汀是最新上市的2個(gè)DPP-4抑制劑類降糖藥。

1 藥效學(xué)

DPP-4在一些器官里得到表達(dá)并以可溶性形式存在，傳播流通。當(dāng)?shù)诙€(gè)氨基酸為丙氨酸或脯氨酸時(shí)，二肽基肽酶會(huì)優(yōu)先將寡肽裂解為氨基二肽[9]。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)生化酶主要負(fù)責(zé)使兩種腸促胰島素迅速失活：胰島素釋放肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)[10,11]。而這兩種腸促胰島素能夠葡萄糖一起刺激胰島素的分泌；同時(shí)，GLP-1 還能抑制胰高血糖素的分泌。因此，DPP-4抑制劑降低血糖的主要作用機(jī)制是使活性GLP-1和促胰島素釋放肽的濃度增加，而且已有研究表明這種機(jī)制在餐后和24 h的模式下均發(fā)揮作用[12]。DPP-4抑制劑還可以降低胰高血糖素的分泌，從而相對(duì)抑制肝葡萄糖產(chǎn)物。使用DPP-4抑制劑類降糖藥后，無(wú)論空腹還是餐后，患者的血糖水平都明顯降低；24 h血糖情況減少約1 mmol。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，維格列汀和西格列汀還能夠改善胰島細(xì)胞的質(zhì)量和促進(jìn)胰島細(xì)胞正常化[13]。但是目前在人類的相關(guān)研究中并沒(méi)有證據(jù)表明DPP-4抑制劑能夠改善β-細(xì)胞的質(zhì)量。DPP-4抑制劑的結(jié)構(gòu)和DPP-4天然底物相似，因此這類藥物可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPP-4天然底物與活性部位的結(jié)合。DPP-4的催化作用主要源自酶的S1口袋、S2口袋和絲氨酸殘基的共價(jià)作用[14,15]。DPP-4抑制劑的基本結(jié)構(gòu)中，P2基團(tuán)與相鄰的含氮基團(tuán)共同構(gòu)成堿性的伯胺或仲胺，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合S2口袋；P1基團(tuán)與左邊結(jié)構(gòu)構(gòu)成脯氨酸衍生物，與S1口袋結(jié)合；而絲氨酸可與DPP-4抑制劑中的親電基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。見(jiàn)圖1。

圖1 DPP-4抑制劑的基本結(jié)構(gòu)

2 藥代動(dòng)力學(xué)

DPP-4抑制劑類降糖藥除利格列汀和沙格列汀

外，均有較高的口服利用度，且吸收快速[16]。在用藥1～2 h內(nèi)能觀察到最高血藥濃度，口服生物利用度均超過(guò)80%[17]。維格列汀經(jīng)水解代謝的失活產(chǎn)物有尿液排出，只有20%左右的維格列汀以原藥形式排出體外[18]。與此相反，西格列汀主要以原藥形式經(jīng)腎臟代謝，因此，腎功能不全患者會(huì)增加西格列汀在體內(nèi)的循環(huán)水平[19]。沙格列汀則以活性化合物的形式在肝臟代謝，而且活性化合物和沙格列汀都經(jīng)腎臟排出體外[20]。幾種DPP-4抑制劑的口服利用度、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間、代謝排泄見(jiàn)表1。

表1 幾種DPP-4抑制劑的絕對(duì)利用度、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間、代謝排泄

3 臨床應(yīng)用

多項(xiàng)研究表明，DPP-4抑制劑西格列汀和維格列汀與二甲雙胍聯(lián)用能顯著提高T2DM的代謝控制[21-27]。DPP-4抑制劑目前在臨床上主要用于T2DM的早期階段，或與T2DM首選藥物二甲雙胍聯(lián)用治療二甲雙胍治療后血糖控制不佳的患者；DPP-4抑制劑也可與磺脲類和噻唑烷二酮類藥物組合使用[28-30]。見(jiàn)表2。

表2 西格列汀/維格列汀與二甲雙胍聯(lián)用治療T2DM的效果分析

也有研究表明，沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)也可在一定程度上提高T2DM患者的糖代謝控制[28-30]。

4 臨床安全性及不良反應(yīng)

在目前上市的DPP-4抑制劑的藥物中，短期研究已經(jīng)表明，西格列汀和維格列汀以及利格列汀等均具有一定的心血管保護(hù)作用，比如說(shuō)在降低血管的氧化應(yīng)激反應(yīng)和減少心肌缺血或在再灌注損傷方面都有數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)的支持[31-33]。但是對(duì)于它們的同類藥物沙格列汀和阿格列汀，在治療T2DM患者安全性方面尤其是在心血管系統(tǒng)的安全性，其相關(guān)的研究則相對(duì)較少。研究表明，二肽基肽酶Ⅳ抑制劑有良好的安全性和耐受性，而且與安慰劑比較沒(méi)有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)而且低血糖的發(fā)生率更低[34]。無(wú)論是在短期研究還是長(zhǎng)達(dá)1年的研究時(shí)間，在大樣本量的研究中，維格列汀和西格列汀已經(jīng)被證實(shí)有良好的耐受性和安全性。在這些研究中，無(wú)論DPP-4抑制劑是用于單藥治療還是和二甲雙胍、磺脲類藥物以及噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合用藥，其不良事件的總發(fā)生率與安慰劑組相似。因此，DPP-4抑制劑在臨床實(shí)驗(yàn)的漏失率是由于其不良事件發(fā)生率已經(jīng)很低。具體而言，DPP-4抑制劑并沒(méi)有出現(xiàn)像GLP-1類似物常出現(xiàn)的如惡心、嘔吐等不良反應(yīng)事件。

體重增加是磺脲類藥物和噻唑烷二酮類的口服降糖藥的主要不良反應(yīng)，而體重是糖尿病的危險(xiǎn)因素之一，體重增加不僅會(huì)導(dǎo)致血糖控制不佳，還會(huì)造成相關(guān)的心血管系統(tǒng)疾病。二肽基肽酶Ⅳ抑制劑是身體體重的影響是中立的。DPP-4抑制劑西格列汀和維格列汀，已被證明能提高單藥及聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的代謝控制，對(duì)沙格列汀的研究也存在類似結(jié)果。與安慰劑組比較，DPP-4抑制劑是安全、可耐受，不增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，它們只有低相關(guān)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。但在心血管安全性評(píng)價(jià)方面，僅僅有短期研究證實(shí)維格列汀、西格列汀和力格列汀等有相對(duì)心血管安全性。對(duì)于阿格列汀以及沙格列汀而言，目前仍沒(méi)有相關(guān)研究能提供有效的數(shù)據(jù)支持它們的心血管安全性。因此，DPP-4抑制劑建議用于T2DM的早期階段，主要與T2DM首選藥物二甲雙胍聯(lián)用治療那些經(jīng)二甲雙胍治療后仍血糖控制不佳的患者。 DPP-4抑制劑也可與磺脲類和噻唑烷二酮類藥物組合使用。

綜上所述，DPP-4抑制劑在T2DM患者中的應(yīng)用安全有效，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但對(duì)于胃腸道和呼吸道的一些不良反應(yīng)仍存在一定的爭(zhēng)議，需要更大樣本量、更長(zhǎng)期的研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

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項(xiàng)目來(lái)源：海南省中藥現(xiàn)代化專項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào)：ZY201328)

571159 海南省海口市第一八七醫(yī)院藥劑科

R 977.15

A

1002-7386(2017)22-3496-03

2017-04-16)