ERCP術后膽總管結石復發危險因素的Meta分析

龐琬玉，王帆，趙秋

(武漢大學中南醫院消化科，湖北 武漢 430071)

ERCP術后膽總管結石復發危險因素的Meta分析

龐琬玉，王帆，趙秋

(武漢大學中南醫院消化科，湖北 武漢 430071)

目的 采用薈萃分析的方法系統評價內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)后膽總管結石復發的危險因素，為預防其復發提供參考依據。方法 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBMdisc、CNKI、WANGFANG等數據庫，采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終共納入18篇回顧性病例對照研究，共計患者10 797例。Meta分析結果示，合并乳頭旁憩室(OR=2.43，95%CI：1.84～3.21)、術前多發結石(OR=1.63，95%CI：1.20～2.20)、術前結石直徑＞1 cm(OR=2.53，95%CI：1.73～3.70)、膽總管直徑＞15 mm(OR=2.39，95%CI：1.84～3.11)、合并膽囊結石(OR=1.20，95%CI：0.82～1.76)、膽道狹窄(OR=2.70，95%CI：1.66～4.41)、機械碎石術(OR=2.15，95%CI：1.65～2.79)、膽道手術史(OR=10.90，95%CI：6.07～19.56)、膽道積氣(OR=2.05，95%CI：1.52～2.77)、乳頭大切開(OR=2.80，95%CI：1.61～4.84)、老年人 (OR=1.62，95%CI：1.13～2.31)等因素與ERCP術后膽總管結石復發高度相關。結論 ERCP取石后膽總管結石復發受多種因素影響，應當根據具體情況采用針對性措施降低復發率。

內鏡逆行胰膽管造影術；膽總管結石；復發；Meta分析

隨著醫學技術的發展和生活水平的提高，膽總管結石的發生檢出率越來越高，結石雖小，但疼痛發作時卻極其難忍，且還可能出現急性胰腺炎、急性化膿性膽管炎等并發癥，故人們對膽總管結石的診療及預防復發有著強烈而迫切的需求。內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholahgio pancreatography，ERCP)以其操作簡便、創傷較小、并發癥少、取石效果佳、成功率高達90%以上等優點，成為當前清除膽總管結石的主要治療手段，但結石取出后復發率仍較高(4%～24%)[1]。一般我們認為在膽總管結石行ERCP術取石成功6個月以后，經B超、磁共振胰膽管造影術或ERCP等影像學檢查手段證實膽總管結石形成(伴或不伴相應的臨床表現)，即定義為膽總管結石術后復發[2]。本文對膽總管結石復發的危險因素進行了定量分析和系統評價，為預防其復發提供可靠的理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBMdisc、CNKI、WANGFANG 數據庫，以“common bile duct stones”、“common bile duct calculi”、“Choledocholithiasis”、“Recurrence”為英文檢索詞，以“膽總管結石”、“復發”為中文檢索詞，篩選截止至2017年6月前所有關于ERCP術后膽總管結石復發危險因素的中英文文獻。

1.2納 入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)所有關于ERCP術后膽總管結石復發危險因素的病例對照研究；(2)各文獻分析資料完整，各研究采取的方法類似、目的一致；(3)文獻可提供具體實驗數據；或提供OR值及95%CI；(4)膽總管結石復發符合上述標準；(5)包括至少50例患者。

1.2.2 排除標準 (1)重復報告中選擇數據資料最全的1篇文獻；(2)無對照組文獻、研究時間及對象重復、重要數據缺失及方法學質量差(NOS評分≤5分)的文獻；(3)綜述、科普、觀點類文章；(4)對特殊職業人群的研究文獻。

1.3 文獻質量評價與資料提取 由2名研究者獨立對文獻進行質量評價并按設計好的表格提取數據資料，如出現分歧，則課題組進行討論確定，必要時咨詢相關專家意見。參考紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行文獻質量評價，共計9分，0～5分為低質量研究，6～9分為高質量研究。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.3、SPSS 20.0對數據進行分析。(1)原始數據處理：若文獻中只提供OR及95%CI，可轉化原始數據，得出效應量(ES=ln OR)和效應量的標準誤[SE=(ln置信區間上限-ln置信區間下限)/3.92]。(2)采用χ2檢驗分析各研究效應量的異質性。若I2≤50%，P≥0.1，采用固定效應模型；若I2＞50%，P＜0.1，采用隨機效應模型。(3)合并后的數據采用SPSS20.0 χ2檢驗分析，若P值＜0.05為差異有統計學意義；若文獻中只提供OR及95%CI，合并后OR值進行Z檢驗，合并P值＜0.05為差異有統計學意義。(4)進行敏感性分析。(5)發表偏倚評估：Egger's檢驗計算P＞0.05時，認為不存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文 獻納入情況 按照上述納入排除標準篩選，本次研究共包括18篇文獻[1,4-21]，包括2篇英文文獻，16篇中文文獻，均為病例對照研究，共納入10 797例患者，其中術后結石復發2 026例。具體文獻資料見表1。

2.2 ERCP術后復發率 每篇文獻報道的復發率均不相同，從7.9%～36.5%不等，經合并得出ERCP術后膽總管結石復發率為18.76%。

2.3 合并效應量的估計 Meta分析結果顯示，合并乳頭旁憩室、術前多發結石、術前結石直徑＞1 cm、膽總管直徑＞15 mm、合并膽囊結石、膽道狹窄、機械碎石術、膽道手術史、膽道積氣、乳頭大切開、老年人這11項暴露因素合并后的OR值均＞1，Z檢驗P值均＜0.05，認為差異有統計學意義，表明這11項因素是ERCP術后膽總管結石復發的危險因素。性別(OR值為0.94，P值＞0.05)與結石復發沒有明顯關系，見表2和圖1～圖2。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 乳頭旁憩室的森林圖

圖2 女性的森林圖

表2 ERCP術后膽總管結石復發危險因素的Meta分析結果

2.4 敏感性分析 分別應用固定效應模型、隨機效應模型計算，并比較其OR值、95%CI指標，結果示合并乳頭旁憩室、術前多發結石、術前結石直徑＞1 cm、膽總管直徑＞15 mm、合并膽囊結石、膽道狹窄、機械碎石術、膽道積氣、乳頭大切開、老年人、性別的結果接近，表明這11項研究因素具有穩定可靠的定量合并結果。膽道手術史因素的定量合并結果差異較大，結果不穩定。

在膽道手術史的敏感性分析中，來自趙丹丹[10]的研究對分析結果影響較大。去掉該文獻后，其I2降至0，故認為該文獻對合并OR值敏感，即異質性來源于該篇文獻。該篇文獻中既往膽道手術史發生率為55.1%，而其余文獻分別為孟環[6](7.9%)、顧偉剛等[17](7.9%)、孔艷杰[9](8.5%)、付曉莉[8](16%)，故認為該篇文獻中既往膽道手術史的抽樣誤差較大，不能代表整體膽總管結石患者既往膽道手術史的情況。去除這篇文獻，并將剩下的4篇文獻進行薈萃分析，結果示I2=0%，用固定效應模型計算合并OR=10.90，95%CI：6.07～19.56，P＜0.05，認為既往膽道手術史是ERCP術后膽總管結石復發的危險因素。

2.5 發表偏倚 分別對各項危險因素對應的文獻進行Egger's檢驗，P值見表2。根據結果，合并乳頭旁憩室、術前多發結石、女性、合并膽囊結石、膽道狹窄、機械碎石術、膽道手術史、乳頭大切開Egger's檢驗P值＞0.05，說明不存在發表偏倚，而術前結石直徑＞1 cm、膽總管直徑＞15 mm、老年人的文獻中存在發表偏倚。膽道積氣只納入2篇文獻，無法行Egger's檢驗，其漏斗圖對稱，可認為無發表偏倚。

3 討論

膽結石的成石過程包括膽色素結晶成核、微小結石的聚集、生長和重塑。根據結石的起源，膽總管結石分為原發性和繼發性，原發性膽總管結石指膽總管內結晶成核，生長，形成的結石。繼發性膽總管結石多指膽囊結石(較少見肝內膽管結石)移行至膽總管形成的結石。膽總管結石復發具體機制目前尚不清楚，考慮可能與膽汁淤積、膽腸返流相關。

膽汁排泄障礙可致膽汁淤積，進而膽汁濃縮。濃縮膽汁可刺激膽管黏膜發生炎性反應，脫落的膽管上皮細胞與膽汁濃縮后更易析出的黏液、纖維蛋白、凝集細菌等互相包裹，成核，促進膽色素結石形成。膽汁淤積時，膽汁中非結合膽紅素、鈣離子濃度升高，糖蛋白含量增多及自由基活性增強，從而促進膽紅素鈣沉淀生成，形成膽色素結石；同時膽固醇濃度升高甚至過飽和，易形成并析出膽固醇單水結晶，為結石復發創造條件。膽道狹窄直接導致膽汁淤積。慢性反復的炎癥感染、結石直徑較大及膽總管下段狹窄等均會引起膽總管擴張，當慢性炎癥和纖維化導致管壁彈性喪失后，擴張的膽管運動功能下降，影響膽道的流體力學，使膽汁的排出由正常的湍流變成渦流，從而使膽色素易析出形成結石。

大量研究表明，與內鏡下乳頭柱狀球囊擴張術(EPBD)相比，十二指腸乳頭括約肌切開術(EST)特別是乳頭大切開的EST術患者膽總管結石術后復發率高[22]，考慮可能與乳頭切開后Oddi括約肌功能破壞繼發十二指腸內容物反流入膽道導致膽道反復慢性感染，增加結石復發風險相關。Zhang等[22]對ERCP膽道取石術后患者行鋇餐檢查的研究，直接證明了復發組患者十二指腸膽道返流率(68.8%)較未復發組(15.6%)明顯升高。不僅如此，膽汁細菌培養陽性結果中大腸埃希菌占95%以上，復發膽總管結石主要為膽色素結石(與膽道感染相關)，膽道積氣(OR=2.05，95%CI:1.52～2.77)為結石復發的危險因素等更是支持十二指腸-膽道反流增加膽總管結石風險的理論。

Oddi括約肌是圍繞膽胰管末端，具有調節膽汁和胰液排入十二指腸，促進膽汁進入膽囊儲存，以及防止十二指腸液反流進入膽胰管功能的肌群。隨著對Oddi括約肌基本結構和功能的揭示，保留括約肌結構和功能的重要性不言而喻。那么，括約肌切開術(EST術)是否作為次要選擇？僅行內鏡乳頭狀大氣囊擴張(EPLBD)能否保留Oddi括約肌功能？Cheon等[23]對86例首次行ERCP治療膽總管結石的患者(其中EPLBD+EST組44例，EPLBD組42例)監測術前與術后1周、1年的Oddi括約肌壓力發現，兩組治療后基礎壓力、峰值壓力和收縮頻率均明顯降低，其中EPLBD組由30.4 mmHg 降 至 6.4 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，EPLBD+EST組由29.5 mmHg降至2.9 mmHg，術后1年Oddi括約肌功能均未恢復，EPLBD組術后結石復發率為16.7%，EPLBD+EST組術后復發率為15.9%。關于EST術是否繼續常規實行的問題，還有待進一步研究加以探究及明確。

十二指腸乳頭旁憩室指十二指腸乳頭周圍腸壁局限性向外的囊狀突起。Kennedy等[24]多名學者認為乳頭旁憩室的存在與膽總管結石的復發密切相關。原因可能是機械壓迫，或者于膽汁流出道形成一種壓力梯度，或者由于十二指腸壁及乳頭括約肌的收縮引起的流出道梗阻。此外，滯留于憩室的食物團塊引起的繼發感染亦可造成膽道梗阻。這些胰膽管內膽汁滯留的因素都可能引發感染及加速膽管結石的形成。

本次Meta分析中，多發結石(≥2枚)是膽總管結石復發的危險因素。劉永國[14]發現膽總管結石數量≥10枚或泥沙樣結石患者術后復發率明顯升高，考慮可能是結石數量多的患者膽囊易析出膽固醇結晶和成核，且結石小而多，術中取石易遺漏，對膽管黏膜的長期刺激更顯著，故術后復發率較高。姚璜等[25]對ERCP術后膽道結石復發的危險因素行Meta分析后認為多發結石與術后結石復發無統計學差異，與本次Meta分析結果不一致，考慮可能與其納入Meta分析的研究樣本量較少有關。Jang等[27]研究發現結石越大的患者復發率越高，主要是因為結石大，膽管擴張，正常的膽管功能受損，膽汁排泌障礙，細菌滋生，促進結石的復發。結石較大內鏡難以直接取出，需行內鏡機械碎石術，易引起乳頭水腫、膽管黏膜破壞、結石殘留等導致膽汁引流不通暢，誘發感染，進一步引起結石的復發。且碎石術后產生大量細小結石，清除不凈的微小碎石或膽泥可成為再發結石的核心。建議ERCP術后常規行鼻膽管沖洗及鼻膽管造影術，研究發現ERCP術后鼻膽管沖洗能緩解局部膽管微環境，明顯減輕炎癥，能刺激膽道平滑肌，促進膽管回縮，保證膽汁流通，從而降低結石復發率[26]。術后常規行鼻膽管造影術可確認結石取盡，降低復發率。對于直徑較大結石，建議行乳頭球囊擴張取石術，盡量完整取出結石，避免進行碎石術，減少結石的復發。

膽囊結石移行至膽總管可形成繼發性膽總管結石，常志恒等對974例患者研究發現前期膽囊切除、膽囊結石未治療為膽總管結石ERCP取石術后復發的獨立危險因素，而保留正常功能的膽囊卻是減少膽總管結石復發的有益因素。原因有二：(1)正常功能的膽囊起著穩定Oddi括約肌壓力的作用。膽囊切除術后Oddi括約肌基礎壓力差明顯降低，導致括約肌收縮時間減少，排放膽汁時間延長，從而增加腸液逆流入膽道機會，增大膽道逆行感染機率，使膽總管結石復發；(2)正常膽囊對膽道起著“沖洗”作用，不僅可以減少膽汁淤積、減少膽道感染的發生率，還可以沖刷干凈內鏡下取石后膽道殘存的細小結石或膽道新形成的微小結石。ERCP術后保留正常膽囊不但不會增加膽管結石復發的風險，而且由于食物刺激引起膽囊收縮，大量膽汁的排泄對膽道起廓清作用，從而有效防止膽結石的形成，降低其復發率。但對于合并膽囊結石，特別是膽囊泥沙樣結石患者，內鏡取石治療后復發率較高，一般建議行膽囊切除術。

膽道手術史患者結石易復發的原因有：(1)與膽道手術中放置的T管相關，T管若放置不當易使膽總管受牽拉改變其正常位置和形態，更甚扭曲變形；膽道探查術中放置T管，壓迫膽管上皮細胞易造成細胞壞死、組織瘢痕化致膽管狹窄；(2)膽道手術史患者膽道感染機率高，細菌、脫落的細胞等可構成結石的核心，當膽汁排泄不暢時創造結石復發條件；(3)膽道縫合時殘留的縫線或異物作為內核促進結石形成[27]。綜上，如無ERCP相關禁忌證，膽總管結石患者應首選ERCP內鏡治療，不僅可以避免外科手術引起的膽道損傷等并發癥，而且可以降低結石復發的風險。

本次Meta分析結果提示，老年人是ERCP術后膽總管結石復發的危險因素。研究發現，高齡患者合并膽總管擴張及乳頭旁憩室較其他患者多，考慮可能還與膽汁成分改變、乳頭括約肌功能改變或膽汁引流不暢等有關。本次研究中性別與膽總管結石復發無關，但有研究表明，雌激素可改變膽固醇代謝，增加膽汁的膽固醇飽和度，影響膽囊的排空，產生膽汁淤積。考慮可能是膽總管結石主要為棕色膽色素結石，受膽固醇代謝影響不大。

綜上所述，ERCP術后膽總管結石復發的危險因素是多方面的。治療膽總管結石的過程中，應個體化、綜合化地治療每一個病例，積極行病因治療，去除引起結石復發的相關危險因素，有效地降低膽總管結石的復發率。本次Meta分析仍存在一些不足之處：①分析納入文獻均為中文文獻，可能存在發表偏倚；②本次Meta分析共研究了12個與膽總管結石復發相關的危險因素，但仍存在一些可能有關的因素未納入研究分析。

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Risk factors of postoperative recurrence of common bile duct stones in patients with endoscopic retrograde cholangiopancreatography lithotomy:a meta-analysis.

PANG Wan-yu,WANG Fan,ZHAO Qiu.Department of Gastroenterology,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan 430071,Hubei,CHINA

Objective To evaluate the risk factors for the recurrence of the common bile duct(CBD)stones after endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP)lithotomy through a meta-analysis method,and to provide a reference for preventing recurrence.Methods We searched the document literature in PubMed,Cochrane Library,EMbase,China Biology Medicine(CBM),China National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wan-fang database,and extracted data in studies which met the criteria for inclusion and exclusion,and finally used RevMan 5.3 software to do a meta-analysis.Results A total of 18 retrospective case control studies with 10 797 cases were enrolled.The results of meta-analysis revealed that the highly correlated factors of CBD stones recurrence after ERCP lithotomy included peripapillary diverticulum(OR=2.44,95%CI:1.85-3.22),preoperative multiple stones(OR=1.63,95%CI:1.20-2.20),preoperative stone diameter＞1 cm(OR=2.53,95%CI:1.73-3.70),common bile duct diameter＞15mm(OR=2.39,95%CI:1.84-3.11),merging the gallbladder stones(OR=1.20,95%CI:0.82-1.76),biliary stricture(OR=2.70,95%CI:1.66-4.41),mechanical lithotripsy(OR=2.15,95%CI:1.65-2.79),biliary surgery history(OR=10.90,95%CI:6.07-19.56),biliary pneumatosis(OR=2.05,95%CI:1.52-2.77),large nipple incision(OR=2.80,95%CI:1.61-4.84),the elderly(OR=1.62,95%CI:1.13-2.31).Conclusion Postoperative stone recurrence in patients undergoing ERCP lithotomy is affected by many kinds of factors,so the targeted measures should be adopted to reduce the recurrence rate.

Endoscopic retrograde cholahgiopancreatography(ERCP);Common bile duct stones;Recurrence;Meta-analysis

R657.4

A

1003—6350（2017）21—3584—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.047

龐琬玉。E-mail：1103970919@qq.com

2017-05-09)