利奈唑胺及其衍生物的研究進展

王 丹,許志強,李心怡,宮 雪

(遼寧大學 藥學院，遼寧 沈陽 110036)

利奈唑胺及其衍生物的研究進展

王 丹,許志強,李心怡,宮 雪*

(遼寧大學 藥學院，遼寧 沈陽 110036)

利奈唑胺是一類具有噁唑烷酮類結構的藥物，在臨床中作為抗菌藥物用于抗菌治療，但長期使用會導致菌株產生耐藥性影響治療效果.因此，對其進行結構改造，得到新型高效的抗菌藥物具有廣闊的應用價值.研究表明，對化合物利奈唑胺C環進行結構修飾改造，能夠顯著影響藥物的活性.就利奈唑胺結構中C環結構改造與藥理作用之間的關系進行了綜述.

利奈唑胺 ；噁唑烷酮；C環改造

0 引言

隨著抗生素的廣泛使用，甚至濫用，細菌的耐藥性問題日益嚴重，其中最嚴重的耐藥菌是耐甲氧西林的金葡萄菌(MRSA)和耐萬古霉素的腸球菌(VRE)，因此尋找結構新穎，耐藥性強的新化合物迫在眉睫.美國杜邦公司于1978年發現噁唑烷酮類化合物具有良好的抗菌作用，最終因其毒性作用過大而放棄該研究.美國普強公司于1996年開發出新的噁唑烷酮類藥物：利奈唑胺(linezolid).利奈唑胺對革蘭氏陽性菌的抗菌譜非常廣，對耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐萬古霉素葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有抗菌活性[1].然而，在利奈唑胺應用于臨床治療后不久，便出現了對其耐藥的菌株，因此研究人員對其進行了大量的結構改造.

利奈唑胺是一種具有噁唑烷酮結構的藥物(如圖1)，結構分為A環、B環和C環3部分，其中，A環的唑烷酮以及C5位R構象為活性必需基團，5位C原子引入酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲，通?？商岣咚幬锏捏w外抗菌活性；B環多為苯環，利用生物電子等排原理可替換成吡啶環和吡咯環，但替換后的衍生物僅對分枝桿菌有明顯抑制作用，若換為其他雜環，對于常見的革蘭陽性菌活性均大大降低，苯環上由吸電子基團氟原子取代，常見的包括單氟、雙氟、三氟取代或無氟取代，其中雙氟取代的活性較高，能顯著增加化合物的抗菌活性；C環為嗎啉環，不是對細菌核糖體起作用的必需基團，用不同的官能團替代C環對其抗菌活性影響較小，所以對C環進行改造意義最大，是結構優化的一個重要位點[2].

利奈唑胺C環的結構修飾包括:改變結構單元C環與B環的連接方式；或者將嗎啉環的O原子替換為C原子，在所替換的位點上連接新的取代基，如羥基、甲氧基、鹵素等，所得化合物較利奈唑胺相比，對糞腸球菌和萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌有雙重活性；此外，諸如其他一些呋喃環、吡啶、吡唑、氮唑、吲哚、噻吩并吡啶及哌嗪等雜環均可替換嗎啉環.研究結果表明，環狀磺酰胺替換嗎啉環后所得化合物在抗革蘭氏陽性菌、甲氧西林金黃色葡萄球菌等方面具有與利奈唑胺相當或更高的活性[3].近年來，針對利奈唑胺C環的結構改造已進入臨床研究的新型藥物主要包括雷得唑來(Radezolid)、泰地唑胺(Torezolid)、PNU-100480、RWJ-416457這四種.現對幾種化合物進行綜述如下：

1 雷得唑來(Radezolid)

金黃色葡萄球菌感染容易引發慢性疾病，難以治療，且病菌容易反復感染，不易康復.針對這種菌，科研人員研究出了抗生素利奈唑胺，該藥的作用機制是抑制細菌感染過程中的積累和表達.利奈唑胺進入細胞內很難在胞內聚集，對細胞內金黃色葡萄球菌的抑制作用較差，因此研究人員研發了新型抗菌藥雷得唑來Radezolid(INN,codenamed RX-1741)(如圖2)，該藥由Melinta Therapeutics公司研發，現已完成臨床二期試驗.其結構中具有聯芳環結構，并連有三氮唑環.其中含氮原子的化學鍵具有相似的偶極矩，可以作為潛在的弱氫鍵受體.

圖1 利奈唑胺的結構

圖2 雷得唑來的結構

實驗結果顯示[4]，和利奈唑胺(linezolid)相比，radezolid對金黃色葡萄球菌的藥效較linezolid更強，且細菌產生的耐藥性更低，這可能和藥物在吞噬細胞過程中的不斷積累有關，且radezolid的最低抑菌濃度(MIC)也低于利奈唑胺(表1).因此，就安全性而言radezolid明顯好于linezolid.

2 泰地唑胺(Torezolid)

Torezolid(泰地唑胺/TR-700)為第2代噁唑烷酮類抗生素，于2014年6月20日獲美國FDA批準上市，商品名為：Sivextro(磷酸泰地唑胺)(圖4).磷酸泰地唑胺為泰地唑胺的前藥，該藥進入人體后，在體內磷酸酶的作用下轉化為具有生物活性的泰地唑胺，從而發揮藥效.

表1 利奈唑胺與雷得唑來的MIC比較

泰地唑胺化學名稱為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，分子式：C17H15FN6O3，結構式(見圖3)[5].泰地唑胺磷酸鹽作為泰地唑胺的前藥，磷酸化后形成的泰地唑胺磷酸鹽能夠顯著改善其在水中的溶解性，提高口服生物利用度，同時掩蔽了C-5羥基與單胺氧化酶(MAO)作用.研究表明，藥物磷酸基團易被血液磷酸酶裂解，但不減弱抗菌效力[6].

圖3 泰地唑胺的結構

圖4 磷酸泰地唑胺的結構

研究結果顯示(表2)，對于葡萄球菌，腸球菌和鏈球菌這三個菌種，torezolid的MIC值均低于利奈唑胺，說明torezolid的抑菌活性顯著提高.

表2 利奈唑胺與泰地唑胺-700的MIC比較

3 PNU-100480

人工合成的噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺具有良好的抗結核菌活性，但在最近幾年，隨著人口的流動增加及艾滋病的愈發頻繁，使得結核病菌及非結核分支桿菌的耐藥性大大增強，感染人數也逐年上升，研制新型抗結核菌噁唑烷酮類藥物顯得尤為迫切，也成為現代科學家研究的熱點.20世紀90年代中期輝瑞公司的研發人員將利奈唑胺C環氧原子替換為硫原子(如圖5)開發的新型化合物PNU-100480，目前已經進入二期臨床研究[1].

研究表示，PNU-100480具有良好的抗菌活性，尤其是結核分支桿菌，其最低抑菌濃度(MIC)相較于利奈唑胺活性的3.2倍(表3)；臨床研究亦表明，該藥可耐受性良好,受試者口服1 200 mg/d時仍呈現耐受性[7].服用本藥進行結核病治療，每天服用800～1 200 mg即可達最佳治療效果，將本藥與其他一線抗結核藥作為復方制劑聯合使用效果更加明顯.

圖5 PNU-100480的結構

類別MIC/(mg·mL-1)利奈唑胺PUNPUN-pH5.9Pan-susceptible(n-7)0.740.210.11MDR(n-21)0.650.150.12MDR-plus(n-10)1.000.150.12XDR(n-9)1.000.170.12Overall(N-47)0.790.160.12

4 REJ-416457

德瑪西亞-普強公司用二氫異噁唑環取代了噁唑烷酮環，合成一系列二氫異噁唑衍生物，從中發現僅當5位碳原子為手性碳且為R構型時化合物才具有抗菌活性，如化合物(圖6未命名).然而西班牙laboratorios salvat公司研究人員發現化合物REJ-416457(圖7)對葡萄糖球菌、鏈球菌、腸球菌這三種菌落均有活性，是利奈唑胺的2.4倍.所得結果與普強公司的說法相矛盾，究其原因可能是化合物REJ-416457的C5取代位的噻唑氨甲基側鏈與甲基咪唑基增加了化合物與核糖體結合位點間的氫鍵的相互作用.

圖6 未命名

圖7 REJ-416457的結構

研究結果表明(表4)，改造后的新化合物REJ-416457的最低抑菌濃度顯著降低，具有良好的抗菌活性，主要用于革蘭氏陽性菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等，目前該藥已結束臨床一期試驗[8].

5 總結與展望

綜上所述，盡管抗菌藥物的種類很多，但是病原體微生物的數量也不在少數，而且隨著時間的延長，不少病原微生物也出現耐藥性，所以研究出抗菌譜廣及抗耐藥菌活性強的藥物顯得尤為重要.噁唑烷酮類抗菌藥作為一種新型抗菌藥，具有很好的發展前景.相信噁唑烷酮類抗菌藥以其獨特的作用機制及廣譜抗革蘭氏陽性菌活性，必將在感染性疾病的治療中有所建樹.

表4 REJ-416457和利奈唑胺的MIC比較

[1] Diekena D,Jones R.Oxazolidinones:a review[J].Drugs,2000，59(1):7-16.

[2] 楊月,畢小玲.利奈唑胺C環結構改造研究進展[J].藥學進展，2014,38(4):274-278.

[3] 秦文靈,肖尚友,夏之寧.噁唑烷酮抗菌劑構效關系研究進展[J].中國藥學雜志，2010,45(13):961-965.

[4] Lemaire S,Kosowska-Shick K,Appelbaum P,et al.O31 Radezolid(RX-1741),a novel oxazolidinone,accumulates extensively within human macrophages and PMNs and shows activity towards intracellular linezolid-sensitive and linezolid-resistant Staphylococcus aureus.International[J].Journal of Antimicrobial Agents，2009,34:12-12.

[5] 曹玉婷,劉騫峰,沈寧,等.抗菌藥物泰地唑胺的構效關系及合成研究進展[J].中國新藥雜志，2016,25(9):1024-1028.

[6] Flanagans,Bartizalk,Minassiansl,et al.In vitro,in vivo,and clinical studies of tedizolid to assess the potential for peripheral or central mono-amine oxidasinteractions[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(7):3060-3066.

[7] 許寅,孟現民,張永信.耐藥結核病流行現狀及抗結核藥物研究進展[J].上海醫藥，2013,34(13):3-7.

[8] 王呂鳴,劉敏,沈思思,等.惡唑烷酮類抗菌藥物研究進展[J].中國藥物化學雜志，2013,23(3):218-225.

(責任編輯李超)

DevelopmentsofLinezolidanditsDerivatives

WANG Dan,XU Zhi-qiang,LI Xin-yi,GONG Xue*

(Schoolofpharmacy,LiaoningUniversity,Shenyang110036,China)

Linezolid is a drug with oxazolidinone structure,which is used as clinical antibiotics.However,serious drug resistance is caused by its long-term use.Previous studies showed that the ring C structure qualification of linezolid reduce the minimum inhibitory of the drug obviously.In this paper,the structure qualification of linezolid ring C and its pharmacological effects were overviewed.

linezolid;oxazolidinone;ring C

R 969

A

1000-5846(2017)04-0333-04

2017-03-14

王丹(1981-),女,漢族,遼寧沈陽人,博士,實驗師,從事藥理學研究,E-mail:wangdan@lnu.edu.cn.

*

宮雪(1996-),女,漢族,遼寧大連人,本科,制藥工程專業.