清熱益氣法對(duì)初發(fā)2型糖尿病病人胰島功能的保護(hù)機(jī)制研究

宋郁珍，李 爭(zhēng)， 杜鴻瑤，劉 薇，羅東輝，劉雅麗

清熱益氣法對(duì)初發(fā)2型糖尿病病人胰島功能的保護(hù)機(jī)制研究

宋郁珍1，李 爭(zhēng)1， 杜鴻瑤1，劉 薇1，羅東輝2，劉雅麗2

目的研究清熱益氣法對(duì)初發(fā)2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能的影響。方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的初發(fā)2型糖尿病病人120例，隨機(jī)分為對(duì)照組、中藥組(津力達(dá)顆粒)、西藥組(二甲雙胍片)、結(jié)合組(津力達(dá)顆粒加二甲雙胍)。4組均干預(yù)3個(gè)月，隨訪3個(gè)月。觀察4組治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hFPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù)(BMI)、胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的變化。結(jié)果津力達(dá)顆粒聯(lián)合二甲雙胍組顯著降低空腹血糖、2 hFPG及HbA1c(Plt; 0.01)，顯著降低 BMI；顯著升高HOMA-β， HOMA-IR顯著下降(Plt; 0.01)。明顯改善中醫(yī)癥狀。結(jié)論具有清熱益氣功效的津力達(dá)顆粒能明顯改善病人口干、口苦；多食易饑；乏力倦怠、口渴多飲的癥狀，聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初發(fā)2型糖尿病能有效降糖，降低體重，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

初發(fā)2型糖尿病；清熱益氣法；津力達(dá)顆粒；胰島功能

2013年9月《Journal of the American Medical Association》研究結(jié)果顯示：中國(guó)成年人群的糖尿病總體發(fā)病率估計(jì)為11.6%，中國(guó)成年人的糖尿病前期發(fā)病率為50.1%[1]，2型糖尿病由于胰島素抵抗持續(xù)存在，胰島β細(xì)胞功能隨著病程發(fā)展呈進(jìn)行性下降，在確診糖尿病時(shí)，許多病人β細(xì)胞功能僅保留50%[2]，因此，如何早期保護(hù)初發(fā)2型糖尿病病人的胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗就顯得尤為重要。

目前多數(shù)現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為初期的2型糖尿病屬“消渴”范疇，由“脾癉”發(fā)展而來(lái)，病位在脾，病機(jī)為氣虛有熱，治療應(yīng)從清熱益氣為法。臨床常用的中成藥津力達(dá)顆粒具有清熱益氣功效。

1 資料與方法

1.1 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。①空腹血糖(FPG)gt;7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h FPG)gt;11.1 mmol/L。②隨機(jī)血糖gt;11.1 mmol/L。③診斷糖尿病后至少6個(gè)月不需要胰島素治療。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)(證候部分，GB/T 16751．2-1997)、《糖尿病中醫(yī)防治指南》制定。①新診斷的2型糖尿病病人，②無(wú)嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥，③ 未接受胰島素及免疫治療，無(wú)急慢性感染及其他自身免疫性疾病，④中醫(yī)診斷及辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)[4]。具有氣虛內(nèi)熱癥狀者，口干、口苦；多食易饑；乏力倦怠、口渴多飲；便秘或小便黃赤；舌紅苔黃、脈弦滑數(shù)。⑤所有病人自愿參加本研究，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他類型的糖尿病病人；確診糖尿病病程超過(guò)1年者；確診時(shí)已合并心、腦、腎及外周血管?。桓文I功能不良者；(血肌酐gt;正常上限1. 2倍，ALTgt;正常上限2倍)；在半年以內(nèi)合并酮癥或酮癥酸中毒、高滲昏迷、嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)者；胃腸吸收功能不良；妊娠或哺乳期婦女，育齡婦女未采取避孕措施者；進(jìn)展性的致命性疾病；酗酒或?yàn)E用藥物史；過(guò)去4周內(nèi)曾參加其他研究者；有精神疾病史；有出血傾向者。

1.4 分組資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組。津力達(dá)組30例，男12例，女18例，年齡(54.2±13.8)歲。西藥組30例，男15例，女15例，年齡(56.0± 11.4)歲。中西結(jié)合組30例，男14例，女16例，年齡(55.1±12.4)歲。對(duì)照組30例男17例，女13例，年齡(53.0±13.4)歲。4組年齡、性別比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1.5 研究方法 本課題組于2014年1月—2015年12月收集唐山市中醫(yī)醫(yī)院門診及病房120例符合初發(fā)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)病人。對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行糖尿病教育，飲食和運(yùn)動(dòng)相對(duì)固定。干預(yù)措施如下：津力達(dá)顆粒組(中藥組)30例給予津力達(dá)顆粒，一袋/次，飯后服用，每日3次；西藥對(duì)照組(西藥組)30例給予二甲雙胍0.5 g口服，每日3次；中西結(jié)合組(結(jié)合組)30例，津力達(dá)顆粒，一袋/次，飯后服用，每日3次，同時(shí)予二甲雙胍0.5 g飯后口服，每日3次；對(duì)照組30例，生活方式干預(yù)。4組均干預(yù)期3個(gè)月，隨訪期3個(gè)月，進(jìn)行有效性和安全性觀測(cè)。

1.6 觀察指標(biāo) 本課題組于2014年1月—2015年12月收集唐山市中醫(yī)醫(yī)院門診及病房120例符合初發(fā)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)病人，一般性觀察：在治療觀察即刻、12周時(shí)測(cè)定身高、體重、體重指數(shù)(BMI)。安全性觀察：在治療觀察即刻、12周一般體檢項(xiàng)目；血、尿常規(guī)化驗(yàn)；心電圖；肝(ALT、AST)、腎(BUN、Cr)功能檢查；不良事件和不良反應(yīng)觀察。療效性觀察：血糖檢測(cè)， 在治療觀察即刻、4周、8周、12周測(cè)定FPG及2 h FPG和體重指數(shù)；在治療觀察即刻、12周檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)。

胰島功能檢測(cè)， 在治療觀察即刻、12周檢測(cè)胰島功能，計(jì)算胰島素分泌指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)，結(jié)果計(jì)算公式：胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×Fins/FPG-3.5)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(Fins×FPG)/22.5)。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后血糖及體重指數(shù)變化 4組組內(nèi)治療前后比較，空腹血糖FPG、2 hFPG及HbA1c與對(duì)照組比較有下降趨勢(shì)，中藥組、西藥組、結(jié)合組均顯著下降(Plt; 0.01)。BMI對(duì)照組和津力達(dá)組有下降趨勢(shì)；西藥組和結(jié)合組顯著下降(Plt; 0.01)。各組組間治療前后比較，結(jié)合組FPG、2 hFPG及HbA1c 顯著下降(Plt; 0.05或Plt; 0.01)，BMI顯著下降(Plt; 0.01)。詳見表1。

表1 4組FPG、 2 hFPG、 HbA1c、BMI指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果(±s)

2.2 4組治療前后胰島功能變化 四組治療后與治療前組內(nèi)比較，HOMA-β：中藥組明顯升高(Plt;0. 05)，西藥組、結(jié)合組顯著升高(Plt; 0.01)。HOMA-IR：對(duì)照組和中藥組有下降趨勢(shì)(Plt;0.05)；西藥組和結(jié)合組顯著下降(Plt;0.01)；4組間治療后比較，結(jié)合組空腹血清胰島素(FINS)、HOMA-β顯著升高，HOMA-IR顯著下降(Plt; 0.01)。詳見表2。

表2 各組胰島素功能指標(biāo)FINS、 HOMA-IR、 HOMA-β比較(±s)

3 討 論

中醫(yī)將2型糖尿病歸為“消渴”，認(rèn)為先天體質(zhì)氣虛加之飲食不節(jié)，脾胃功能不調(diào)，內(nèi)熱中滿，導(dǎo)致脾癉，“脾癉”漸重，脾失健運(yùn)以致“消渴”。消渴的主要病機(jī)是“氣虛內(nèi)熱”，治療應(yīng)以“清熱益氣”立法。初發(fā)2型糖尿病病人多具有氣虛內(nèi)熱癥狀，癥見：口干、口苦；多食易饑；乏力倦怠、口渴多飲；大便秘、小便頻，色黃赤；自汗盜汗，五心煩熱，舌紅苔黃、脈弦滑數(shù)。中醫(yī)理論認(rèn)為，脾的運(yùn)化功能失調(diào)與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，脾是引起糖尿病病機(jī)變化的中心環(huán)節(jié)。脾氣健運(yùn)，才能將飲食進(jìn)入體內(nèi)的葡萄糖化生精氣，輸布到全身各個(gè)臟腑組織，以營(yíng)養(yǎng)四肢，使糖充分利用，其作用并不是單純降糖，而是協(xié)調(diào)臟腑機(jī)能。因而健脾將產(chǎn)生雙重作用：一方面能降血糖，解除高血糖毒性，改善胰島素抵抗；另一方面能改善臟腑機(jī)能，減緩胰島β細(xì)胞衰竭，促進(jìn)胰島細(xì)胞再生。因此，臨床上應(yīng)重視從脾論治，辨證與辨病相結(jié)合，標(biāo)本兼治。清熱益氣法能調(diào)暢中焦氣機(jī)，解除脾氣郁遏，清除中焦?jié)駸崽N(yùn)結(jié)，恢復(fù)脾之健運(yùn)功能，遣方用藥當(dāng)益氣以消中滿，用苦寒以清內(nèi)熱為主。

現(xiàn)代中成藥津力達(dá)顆粒，由人參、黃精、蒼術(shù)(炒)、苦參、麥冬、地黃、制何首烏、山茱萸、茯苓、佩蘭、黃連、知母、淫羊藿(炙)、丹參、粉葛、荔枝核、地骨皮組成，是根據(jù)氣虛有熱而設(shè)，具有清熱益氣、生津止渴之功效，著重從脾論治，以益氣養(yǎng)陰，健脾運(yùn)津?yàn)橹?，清熱化濕，活血通絡(luò)為輔，旨在通過(guò)恢復(fù)脾轉(zhuǎn)輸水谷津液的正常功能，糾正飲食水谷津液在輸布利用及代謝過(guò)程中的不平衡狀態(tài)，以達(dá)標(biāo)本兼治之目的。臨床應(yīng)用于氣虛有熱型糖尿病前期及糖尿病輕中度病人。以往的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明津力達(dá)顆粒的多種化學(xué)組分通過(guò)整體、細(xì)胞、分子等不同水平的作用，改善了機(jī)體的胰島素抵抗，具體機(jī)制如下：①改善1型糖尿病大鼠的糖代謝、脂質(zhì)代謝[5-6]；②通過(guò)提高糖尿病大鼠[7]超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性，降低髓過(guò)氧化物酶 (MPO)活性，增加白介素[8](IL)-1β、TNF-α和丙二醛(MDA)含量，參與抗氧化應(yīng)激；③通過(guò)抑制胰島素抵抗大鼠肝臟組織中氨基末端激酶(JNK)及胰島素受體底物1(IRS-1)的磷酸化，增加了蛋白激酶Akt的活性，從而改善胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]；④通過(guò)降低1型糖尿病大鼠肝組織AngⅡmRNA表達(dá)和肝組織AngⅡ含量，改善肝損傷，改善胰島素抵抗大鼠肝臟的抗氧化能力，改善胰島素抵抗[10]； ⑤ 改善高脂誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠小鼠骨骼肌脂質(zhì)沉積[11]，上調(diào)小鼠IRS-1 mRNA和蛋白表達(dá)，下調(diào)DGAT1 mRNA和蛋白表達(dá)，提高胰島素敏感指數(shù)，同時(shí)上調(diào)小鼠胰島素受體和胰島素受體底物2，下調(diào)SREBP-1c mRNA和蛋白表達(dá)[12]，明顯改善小鼠糖耐量異常，改善高脂誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠的胰島素抵抗； ⑥通過(guò)降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠腎臟、心臟及腹主動(dòng)脈組織血管緊張素及其受體水平，保護(hù)腎臟及心血管系統(tǒng)[13]。臨床研究也證實(shí)津力達(dá)顆粒通過(guò)降低血糖、血脂，抗氧化應(yīng)激，改善胰島素抵抗等多個(gè)環(huán)節(jié)保護(hù)胰島細(xì)胞功能[14-16]，改善中醫(yī)癥狀[17]。臨床結(jié)果表明，津力達(dá)顆粒在糖尿病病人中臨床應(yīng)用安全、有效，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較好[18]，可聯(lián)合二甲雙胍[19]、磺脲類[20]、西格列汀[21]等西藥，且津力達(dá)顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物[22]能更有效地維持血糖的平衡，同時(shí)有利于胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)及改善胰島素抵抗，無(wú)明顯低血糖等不良事件發(fā)生。

津力達(dá)顆粒具有清熱益氣功效，和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用能降低血糖、BMI，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島細(xì)胞，無(wú)明顯毒副作用，研究過(guò)程中無(wú)明顯低血糖發(fā)生。津力達(dá)顆粒顯著改善糖尿病病人表現(xiàn)的口干、口苦、多食易饑、乏力倦怠、口渴多飲氣虛有熱癥狀，津力達(dá)顆粒聯(lián)合二甲雙胍是初發(fā)2型糖尿病病人的理想治療方案之一。

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2017-01-07)

(本文編輯 王雅潔)

Study on the Protection Mechanism of Qingre Yiqi Method on the Islet Function in Patients with New-onset Type 2 Diabetes

Song Yuzhen，Li Zheng，Du Hongyao，Liu Wei，Luo Donghui，Liu Yali

Tangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tangshan，Hebei 063000，China

ObjectiveTo investigate the effect of Qingre Yiqi method on the islet function in patients with new-onset type 2 diabetes.MethodsOne hundred and twenty patients with new-onset type 2 diabetes were randomly divided into control group, Jinlida granule group，metformin group，combined group (Jinlida granule plus metformin).The fasting plasma glucose (FPG)，postprandial plasma glucose (2 h FPG) and glycated haemoglobin (HbA1c)，body mass index (BMI), islet beta cell function (HOMA-beta) and insulin resistance index (HOMA IR) were observed.ResultsThe levels of FPG，2 h FPG，HbA1c，BMI reduced significantly while HOMA-beta, HOMA-IR decreased significantly in combined group (Plt;0.01).The symptoms of traditional Chinese medicine (TCM) were improved in combined group.ConclusionJinlida granule and metformin have the hypoglycemic effect，can significantly improve the symptoms of TCM，reduce weight，and protect the islet function in patients with new-onset type 2 diabetes.

type 2 diabetes Qingre Yiqi method；Jinlida granule；islet function

R587.1 R255.4

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.003

1672-1349(2017)21-2663-04

河北省中醫(yī)藥管理局課題(No.2014268)

1.河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院(河北唐山 063000)，E-mail：332140743@qq.com；2.河北省遷西縣人民醫(yī)院

信息：宋郁珍，李爭(zhēng)，杜鴻瑤，等.清熱益氣法對(duì)初發(fā)2型糖尿病病人胰島功能的保護(hù)機(jī)制研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2663-2666.