ADA/PLT、ALP/PLT比值對肝纖維化的診斷價值

李 曼,張 軍,李 濤,羅 強,鐘偉國,李嘉勝，徐 寧*

(1.廣州中醫藥大學第二附屬醫院(廣東省中醫院)，廣東 廣州510370；2.吉林省公安廳物證鑒定中心，吉林 長春130051)

ADA/PLT、ALP/PLT比值對肝纖維化的診斷價值

李 曼1,張 軍2,李 濤1,羅 強1,鐘偉國1,李嘉勝1，徐 寧1*

(1.廣州中醫藥大學第二附屬醫院(廣東省中醫院)，廣東 廣州510370；2.吉林省公安廳物證鑒定中心，吉林 長春130051)

目的探討ADA/PLT、 ALP/PLT在肝纖維化診斷中的應用價值。方法收集行肝組織病理活檢患者肝組織標本338例，根據病理活檢將肝纖維化分為S0-S4級。篩選相關血清學指標，繪制ROC曲線得出該指標在各分級中的診斷價值。結果血清學指標中ALT、GGT、ADA、AST/PLT、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT、ALP/PLT與病理分級呈正相關(r=0.543，0.551，0.671，0.559，0.621，0.622，0.705，0.609；P值均為0.000)，PLT與病理分級呈負相關(r=-0.502，P=0.000)。ROC曲線結果提示GGT、ADA、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT、ALP/PLT對肝纖維化分級有評估價值(AUCgt;0.7)。結論GGT、ADA、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT、ALP/PLT對肝纖維化診斷有一定意義，其臨床推廣價值需進一步驗證。

ADA/PLT；ALP/PLT；肝纖維化

(ChinJLabDiagn,2017,21:1923)

肝纖維化是各種病因引起的慢性肝損傷與損傷修復二者持續共存的結果，肝內纖維組織沉積通常隨病理分期漸變，肝纖維化程度越高，病理分期越高，肝組織和血管損傷越嚴重，預后也越差[1]。早期發現并治療可使肝纖維化逆轉或消失[2]，盧利霞等通過研究血清學指標和組合模型，建立了解肝組織病變的方法[3-5]，血清學指標與肝活檢相比，病理信息容易獲取，可以實時監測病人的病情及治療效果。本文通過對血清學指標的篩選，發現GGT、ADA、AST/PLT、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT、ALP/PLT可為肝纖維化的分級提供診斷依據。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2010年10月至2014年7月就診于廣東省中醫院肝病科患者338例，男222例，女116例，年齡15-65歲，均行肝組織病理活檢。排除標準:無腫瘤病、腎病及其他器官纖維化病例。血清學指標包括：HA、PⅢNP、LN、CⅣ、ALP、GGT、AST、ALT、ALB、TBIL、DBIL、ADA、UREA、PLT、HA/PLT、PⅢNP/PLT、LN/PLT、CⅣ/PLT、ALP/PLT、GGT/PLT、AST/PLT、ALT/PLT、ALB/PLT、TBIL/PLT、DBI/PLT、UREA/PLT、ADA/PLT。

1.2方法

1.2.1肝組織學檢查 患者均進行肝組織活檢，肝組織標本長度不小于1.0 cm，匯管區數量不小于6個。常規石蠟切片進行HE及嗜銀染色，由資深病理醫師進行獨立閱片。按照2000年《病毒性肝炎防治方案》的標準[6]將肝纖維化程度分為S0-S4期。

1.2.2血清指標檢測 血清學指標于肝臟穿刺前后1周內采集，HA、PⅢNP、LN、CⅣ采用化學發光法檢測,試劑盒由鄭州安圖生物工程股份有限公司提供；ALP、GGT、AST、ALT、ALB、ADA采用酶法測定；TBIL和DBIL用重氮法測定，由羅氏全自動生化分析儀進行檢測；PLT由SYSMEX公司提供的XE-5000全自動血球分析儀進行檢測。

1.2.3統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理，相關性采用Spearman 等級相關分析，0.5≤|r|lt;0.8中度相關，|r|≥0.8高度相關，Plt;0.05認為差異有統計學意義。繪制ROC曲線，曲線下面積(AUC)≥0.7認為有診斷價值。

2 結果

2.1篩選與病理學分級相關的血清學指標

根據病理活檢將肝纖維化分為S0-S4級，采用Spearman 等級相關分析，ALT、GGT、ADA、AST/PLT、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT、ALP/PLT與病理分級成正相關，相關系數r=0.543,0.551,0.671,0.559,0.621,0.622,0.705,0.609，P值均=0.000，PLT與病理分級成負相關，相關系數r=-0.502，P=0.000，結果見表1。

表1 血清學指標及比值與肝纖維化分期的相關性分析

2.2繪制ROC曲線，選出對肝纖維化診斷有意義的指標

對纖維化分級(S) 進行組合，依次分為:分組一，是否產生纖維化組，即S≥1( 區分S0 與S1-4)；分組二，纖維化是否≥2 級組，即S≥2( 區分S0-1 與S2-4)；分組三，纖維化是否≥3 級組，即S≥3 ( 區分S0-2 與S3-4)； 分組四，纖維化是否≥4 級組，即S≥4( 區分S0-3 與S4) ，將篩選的指標根據以上分組繪制ROC曲線，其中AUCgt;0.7,且成線性變化的指標包括：GGT、ADA、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT、ALP/PLT，每組最佳截斷點呈線性分布，互不重疊，可用于臨床診斷。結果見表2，3，4，5。

表2 血清學指標肝纖維化分期S≥1期預測分析

表3 血清學指標肝纖維化分期S≥2期預測分析

表4 血清學指標肝纖維化分期S≥3期預測分析

表5 血清學指標肝纖維化分期S≥4期預測分析

3 討論

不同病因造成的慢性肝損傷均可引起肝纖維化反應[7],肝臟損傷后，在修復愈合過程中會有纖維化過程，正常情況下纖維化的形成與分解存在互動平衡，病理條件引起纖維化長期持續可導致肝硬化[8]。肝纖維化程度與慢性肝病預后有較高的相關性[9,10]。目前，肝活檢作為肝纖維化診斷的金標準具有一定的局限性，首先肝活檢為創傷性檢查，動態情況很難連續跟蹤監測[11]，其次組織取樣差異較大并受人為因素影響。相比之下，通過聯合常規檢查指標對肝纖維化程度進行評估,對早期診斷和肝纖維化監測，具有一定的應用和參考價值。

本文回顧性分析338例肝病患者，收集27項血清學指標，通過excel表格初步處理數據，分析各項血清學指標的均值及中位數在S病理分期中的變化趨勢，再應用統計學方法，對納入的指標包括與肝臟病變相關指標和所有指標與PLT的比值，然后采用Spearman等級相關分析篩選與病理分級相關性好的指標，當0.5≤|r|lt;0.8時，表示與病理分級中度相關，剔除與病理分級相關性較小(rlt;0.5)的指標后，篩選出ALT、GGT、ADA、AST/PLT、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT、ALP/PLT與病理分級呈正相關，PLT與病理分級呈負相關。血清中ADA主要來源于肝臟，可反映肝細胞的實質性損傷,肝硬化時ADA往往明顯上升,并維持高水平狀態,因此，血清ADA活性水平能較好地反映肝臟纖維化程度及肝實質細胞損害情況。血清中的ALP也主要來自于肝臟，少量來自膽管、骨骼等，肝臟受損時ALP的合成與分泌增加，體現為血清ALP增高。本研究將ADA/PLT、ALP/PLT作為新指標納入，與病理分級存在較好的相關性，可以進一步確定這些指標在肝纖維化診斷中的價值。AST、GGT、ADA與ALT等組成的肝酶譜可以對肝臟疾病的酶學變化予以全面準確反映，均是臨床肝臟疾病診斷的關鍵指標。張偉龍等報道[12]在臨床診斷肝臟疾病中聯合檢測ADA、ALT、AST和GGT在診斷肝臟疾病中有顯著臨床價值。有研究顯示AST/PLT、ALT/PLT和GGT/PLT比值對肝纖維化有診斷價值，這與本研究結果相符[13，14]。陳樂無、辛曉麗[15,16]等研究顯示PLT計數與肝纖維化程度呈負相關，在肝臟纖維化各期有顯著性差異，本文采用ALP/PLT，ADA/PLT為主要數據,判斷其與肝纖維化S分期的關系。

為進一步確定篩選出的指標對病理分級是否存在診斷價值，本文對纖維化分級S進行組合，繪制ROC曲線來評價血清纖維化指標對肝纖維化的診斷價值[17,18]，AUC在0.5-0.7時有較低準確性，AUC在0.7-0.9時有一定準確性，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。GGT、ADA、ALT/PLT、GGT/PLT、ADA/PLT和ALP/PLT在每個病理分級時的曲線下面積AUC均大于0.7，每組最佳截斷點呈線性分布，沒有重疊區域，可用于臨床診斷。

不同研究得出的不同肝纖維化分期PLT計數平均值差異較大，臨床實用價值有限，其原因主要在于，即使在同一肝纖維程度情況下，不同研究對象的PLT計數仍然存在分布離散，方差較大等問題，再加上PLT檢測的隨機誤差，導致根據血小板計數均值診斷肝纖維化的敏感性和特異性不明確。本研究發現ADA/PLT和ALP/PLT可以反映肝纖維化的分級特征，指標比值可能降低了PLT對診斷結果的不利影響，對病理分級具有較好的診斷價值。

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DiagnosticvalueofADA/PLTandALP/PLTinliverfibrosis

LIMan1,ZHANGJun2,LITao1,etal.

(1.SecondAffiliatedHospital，GuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine(GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine)，Guangdong510370，China;2.EvidenceIdentificationCenterofJilinProvincePublicSecurityDepartment，Chuangchun130051,China)

ObjectiveTo evaluate the diagnosis value of ADA/PLT,ALP/PLT in liver fibrosis.MethodsLiver biopsy specimens from 338 patients were collected and divided into S0-S4 level according to the stage of fibrosis.The relative serum markers were screened and then evaluated their diagnostic value in different fibrosis stage by plotting ROC curve.ResultsThe serum markers of ALT,GGT,ADA,AST/PLT,ALT/PLT,GGT/PLT,ADA/PLT and ALP/PLT were related to the grade of liver fibrosis(r=0.543,0.551,0.543,0.551,0.621,0.622,0.705,0.609,P=0.000),PLT was negative correlated with fibrosis stage (r=0.502,P=0.000).The results of the ROC curve showed that GGT,ADA,ALT/PLT,GGT/PLT and ADA/PLT ALP/PLT had certain value in grading of liver fibrosis(AUCgt;0.7).ConclusionGGT,ADA,ALT/PLT,GGT/PLT,ADA/PLT and ALP/PLT have diagnostic value for diagnosing liver fibrosis,but clinical application needs further verification.

ADA/PLT；ALP/PLT；livers fibrosis

廣東省科技支撐計劃資助項目(2017ZC0194)

*通訊作者

1007-4287(2017)11-1923-04

R575.2

A

李曼，35歲，女，碩士，主管技師，主要從事臨床檢驗與分子生物學方面研究。

2016-12-14)