硬化性肺泡細胞瘤合并肺腺癌1例并文獻復習

梁飛海，劉政甲，高英銘，張 川，林風武*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 胸外科，吉林 長春130033;2.吉林大學白求恩第一醫(yī)院 兒科)

硬化性肺泡細胞瘤合并肺腺癌1例并文獻復習

梁飛海1，劉政甲1，高英銘1，張 川2，林風武1*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 胸外科，吉林 長春130033;2.吉林大學白求恩第一醫(yī)院 兒科)

硬化性肺泡細胞瘤是一種發(fā)病率低的良性腫瘤，其發(fā)病主要對象是亞洲女性[1]，由Liebow和Hubble在1956年首次提出[2]，2015年之前稱為肺硬化性血管瘤。但在2015年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將原本屬于混雜性腫瘤中的肺硬化性血管瘤歸到肺腺瘤中，并將肺硬化性血管瘤改名為硬化性肺泡細胞瘤[3]。而其與肺腺癌合并出現(xiàn)的病例十分罕見。本文對本院胸外科收治的1例硬化性肺泡細胞瘤合并肺腺癌的女性患者的臨床資料進行分析，總結(jié)其特點及診療過程，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，63歲，因“行胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺雙陰影3天”于2016年4月11日收入吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科。胸部CT可見右肺上葉前段片狀磨玻璃影(圖1)及右肺中葉外側(cè)段圓形結(jié)節(jié)樣高密度影(圖2)，既往無吸煙及飲酒史，無手術、創(chuàng)傷及過敏史，無肺癌家族史。PET-CT檢查提示右肺上葉前段磨玻璃影為惡性腫瘤可能性大，右肺中葉外側(cè)段圓形結(jié)節(jié)樣高密度影，考慮為良性改變可能。患者入院1周后行手術治療，術中探查觸及并見右肺中葉外側(cè)段結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，大小約1.5×1.5 cm；右肺上葉前段可觸及不同于正常肺組織的區(qū)域，大小約1.5×1.0 cm；予行胸腔鏡下右肺上葉切除術、右肺中葉楔形切除術并清掃相關淋巴結(jié)。術中切除的病變經(jīng)快速冰凍切片，病理提示:①(右肺上葉結(jié)節(jié))為腺癌，局部貼壁生長；②(右肺中葉結(jié)節(jié))考慮為硬化性肺泡細胞瘤。術后石蠟切片病理結(jié)果：A鏡下見病變中心區(qū)纖維組織增生，其間見癌細胞排列呈腺管樣結(jié)構，浸潤性生長，細胞異型性明顯并可見核分裂象，周圍間質(zhì)纖維反應，炎細胞浸潤 (圖3)；免疫組化提示：TTF-1(+)、NapsinA(+)、ALK(1A4)、EGFR(弱+)、Ki67(灶狀2%+)、CK7(+)、P53(-)；診斷為肺腺癌(未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌)；B鏡下可見乳頭狀結(jié)構、實性細胞區(qū)、硬化性改變，并可見肺泡上皮細胞增生、集聚，細胞核大深染，部分擴大的肺泡腔內(nèi)可見出血，類似“血管瘤”樣結(jié)構；免疫組化提示：EMA(+)、TTF-1(+)、 CK(部分+)、PR(大部分+)、Ki67(lt;1%+)；診斷為硬化性肺泡細胞瘤。患者術后病情恢復順利，于術后2周出院。術后定期復查，胸部CT術后3月(圖4)及8月(圖5)均未見復發(fā)及轉(zhuǎn)移，隨訪1年，也無相關并發(fā)癥。

圖1 胸部CT見右肺上葉前段片狀磨玻璃影，邊界尚清， 密度不均，可見分葉及毛刺

圖2 胸部CT見右肺中葉外側(cè)段圓形結(jié)節(jié)樣高密度影， 邊界清，密度均勻，表面似有包膜

2 討論

硬化性肺泡細胞瘤是一種實質(zhì)性良性腫瘤，生長緩慢，女性發(fā)病率偏高，平均發(fā)病年齡約為46歲[1]，約占所有肺良性腫瘤的11%[4]。硬化性肺泡細胞瘤的病因起源一直是個有爭議的話題，既往大多數(shù)權威人士認為它是一種與肺上皮細胞(Ⅱ型細胞)相關的腫瘤，后經(jīng)證實其是來源于原始呼吸道上皮的真性腫瘤[5,6]。該病患者一般無臨床癥狀，有臨床癥狀的常為咯血、咳嗽、胸痛等，但缺乏特異性，常在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，與早期肺腺癌相似。胸部CT常表現(xiàn)為多位于肺周邊的孤立性結(jié)節(jié)，呈圓形或不規(guī)則形，表面似有包膜，與周圍肺組織界限清楚，少見分葉及毛刺，偶有囊性變及瘤內(nèi)鈣化，密度較均勻，增強后有明顯的強化，縱隔淋巴結(jié)腫大少見，典型CT表現(xiàn)可為邊界清楚的圓形或類圓形結(jié)節(jié)或團塊影或為磨玻璃影[7,8]。與此同時，肺腺癌的影像學特點是磨玻璃影或有毛刺的結(jié)節(jié)[9]，所以當硬化性肺泡細胞瘤的CT表現(xiàn)為圓形或類圓形結(jié)節(jié)或團塊影時，二者早期CT可辨別出不同(如本文病例)，但仍需病理學證據(jù)進一步鑒別。因此，術前CT檢查難于確診,即便其影像學特點為典型良性肺腫瘤的表現(xiàn),但仍缺乏特異性，不足以和肺腺癌等其他孤立性肺結(jié)節(jié)鑒別。且術前不易獲得明確的病理診斷，而術中冰凍切片病理學檢查有一定的錯誤率和延遲診斷率，可能是由于冰凍切片導致組織結(jié)構的變化和細胞成分難以區(qū)分，還可能是因為該腫瘤發(fā)生率低，部分醫(yī)生對其認識不足以及相關檢查的局限性，進而可能會導致一部分患者接受不必要的擴大切除[4,10]。這提示我們不要盲目遵從術中冰凍切片病理學檢查，也要重視臨床表現(xiàn)、影像學、大體等綜合全面的分析，以免出現(xiàn)不必要的擴大切除或者切除范圍不夠，尤其是合并肺腺癌等其他孤立性肺結(jié)節(jié)時。而在PET或PET-CT檢查中，硬化性肺泡細胞瘤一般呈低到輕度放射性攝取,標準攝取值(SUV)與病灶直徑呈正相關，當腫瘤直徑gt;4 cm時，SUVmax常gt;2.5，易被誤診為惡性腫瘤，在伴隨形態(tài)不規(guī)則或伴有縱隔淋巴結(jié)腫大時與肺癌難以鑒別[4,7]。這說明硬化性肺泡細胞瘤具有低度惡性腫瘤的特點，約有2-4%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]，偶有發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)甚至遠處轉(zhuǎn)移至胃的報道，同時出現(xiàn)在雙肺極少。鑒于硬化性肺泡細胞瘤存在局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的可能，且與肺腺癌可能存在相同的分子基因改變，如在遺傳位點TOP1和DNMT3L中雜合性缺失頻率與肺腺癌相似，提示二者間可能存在一定的聯(lián)系[12]，不除外是二者合并出現(xiàn)的基因基礎。鏡下病理表現(xiàn)至少由乳頭狀結(jié)構、實性細胞區(qū)、肺泡內(nèi)出血、硬化性變化4種特征中的3種組成[13]，主要細胞有表面立方細胞和多角形細胞兩種[6]，與肺腺癌明顯不同，仍是硬化性肺泡細胞瘤診斷的金標準。在硬化性肺泡細胞瘤中原始未分化呼吸道上皮細胞具有多能分化特性，并存在Ⅱ型肺泡上皮腺瘤樣變、不典型增生及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增生聚集成微瘤等病理現(xiàn)象，而這些異常增生的細胞可能是其合并肺腺癌的病理基礎[14,15]。所以其免疫組化分析與肺腺癌有一定共性的表現(xiàn)，如均可有TTF-1、Napsin A、CK7及突觸素(Syn)等陽性表現(xiàn)，不同的是在硬化性肺泡細胞瘤的兩種主要細胞中有EMA及波形蛋白陽性表現(xiàn)[5,9,16]，而在肺腺癌中Napsin A已成為其新的免疫組化標志物[17]，這還說明二者均具有一定神經(jīng)內(nèi)分泌功能，也證實了硬化性肺泡細胞瘤是來源于原始呼吸道上皮細胞[5,16]。同時，TTF-1和Napsin A與肺腺癌患者生存有關[17]，或許對于二者合并同時出現(xiàn)于同一患者時，對患者預后有一定的意義。它的主要鑒別診斷包括：肺腺癌、炎性假瘤、錯構瘤、轉(zhuǎn)移瘤、結(jié)核球、巨淋巴增生癥、曲霉菌球等[18]。因此，確診硬化型肺泡細胞瘤的最有效方法是結(jié)合其臨床表現(xiàn)、影像學、大體、組織學及免疫組化檢查進行綜合分析[10]。目前，手術切除是硬化性肺泡細胞瘤首選且唯一有效的治療方法，手術方式以完整切除腫瘤同時盡可能保留肺組織為原則；另有報道稱，局部切除及肺葉切除的預后無明顯差異；無需常規(guī)行縱隔淋巴結(jié)清掃術[4,13,19]。

圖3鏡下見病變中心區(qū)纖維組織增生，瘤細胞浸潤性生長，其間見癌細胞排列呈腺管樣結(jié)構

圖4術后3月胸部CT提示右肺上葉缺如，右肺上葉、中葉病變完全切除，剩余右肺中葉復張良好，可見少許炎癥條索樣密度影，未見腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的征象

圖5術后8月胸部CT提示，與術后3月胸部CT對比，未見明顯變化，也無腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的征象

綜上所述，結(jié)合本文病例，對于硬化性肺泡細胞瘤合并肺腺癌的患者，早期難于鑒別，難以判斷二者之間有無相關性，且患者預后難以評估，及早手術并行病理學檢查是避免漏診誤診的可靠途徑[20]；手術切除范圍以肺腺癌治療為主，如早期肺癌行解剖性肺切除術[21]，術中需行縱隔淋巴結(jié)清掃，術后長期隨訪。

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*通訊作者

1007-4287(2017)11-2021-03

2016-12-18)