社區(qū)輕度認知障礙患者血清炎癥因子濃度與智能評分的關系研究

秦虹云，郭 祎，張 明

社區(qū)輕度認知障礙患者血清炎癥因子濃度與智能評分的關系研究

秦虹云，郭 祎，張 明

目的探討外周血清炎癥因子水平與輕度認知障礙（MCI）發(fā)病的關系。方法在2011年7月—2012年7月浦東新區(qū)老人MCI的流行病學調(diào)查基礎上，用中華醫(yī)學會MCI診斷標準，采用ELISA法測定MCI患者血清白細胞介素1?（IL-1?），白細胞介素6（IL-6），皮質(zhì)醇（Cor）水平。結(jié)果120例受試者的血清Cor、IL-1?、IL-6平均濃度分別為（177.39±37.43）ng/mL、（5.53±1.26）ng/mL和（2.87±1.15）ng/mL。年齡≤65歲者的IL-1β、IL-6濃度低于＞65歲者的水平，差別有顯著統(tǒng)計學意義（P值分別為0.046和0.023）。不同性別、文化程度、軀體疾病分組的血清水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。偏相關分析顯示，血清Cor、IL-1?、IL-6水平與MMSE評分的相關性無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論本研究沒有發(fā)現(xiàn)MCI患者血清Cor、IL-1?、IL-6水平與MMSE評分等的相關性有統(tǒng)計學意義。受年齡、軀體狀況、神經(jīng)退行性疾病等混雜因素的影響，炎癥因子與 MCI/癡呆的關系，MCI轉(zhuǎn)化為癡呆過程中發(fā)揮的作用等，仍然需要擴大樣本，分組來進一步的研究。

輕度認知障礙；社區(qū)；皮質(zhì)醇；白細胞介素-1?；白細胞介素-6

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎癥反應是阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病的關鍵性特征之一

[1-3]。炎癥因子會隨年齡增長而升高[4]。Koyama A[5]等薈萃分析發(fā)現(xiàn) IL-6升高與癡呆有關（HR=1.32）。而Trollor JN等[4]橫斷面分析社區(qū)70～90歲873例智能正常老人的炎癥因子，結(jié)果并未顯示 IL-6、IL-1?與智能下降有關。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆之間的一種認知損害，部分MCI可進展為 AD[6]，目前尚不清楚炎癥因子在此過程中否發(fā)揮作用。為此，本研究在2011年7月—2012年7月浦東新區(qū)社區(qū)老人輕度認知障礙（MCI）的流行病學調(diào)查的基礎上，對社區(qū)老人輕度認知障礙（MCI）篩查陽性的對象，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定其外周血清IL-1β，IL-6，以及皮質(zhì)醇（Cor）水平，以探討與 MCI發(fā)病的關系。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象來自2011年7月—2012年7月社區(qū)老人輕度認知障礙（MCI）的流行病學調(diào)查篩查陽性建檔者。研究者從4家社區(qū)衛(wèi)生服務中心建檔的194例老年MCI篩查陽性者中，選取符合入組標準且簽署知情同意的120人為對象研究。

120例研究對象中，男性28例，女性92例；年齡55～79歲，平均（65.4±5.2）歲；受教育年限0～16年，其中小學占33.6%，初中占40.3%；有癡呆家族史18人（15.0%），有糖尿病病史12人（10.0%），有高血脂病史 13人（10.8%），有高血壓病病史63人（52.5%）；Hachinski缺血指數(shù)（HIS）≥4分的有16人（13.3%）；漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17項）＞17分的有 13人（10.8%）。

1.2 方法

1.2.1 入組及排除標準

入組標準[7]：①老人自覺有記憶減退，或知情者認為老人有記憶障礙＞3個月；②總體認知功能正常，簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental state examination，MMSE）得分＞24分；③臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）得分為 0.5；④蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）得分＜26分；⑤日常生活功能正常；⑥不符合癡呆診斷標準。

排除標準：①經(jīng) MMSE檢測，文盲組≤17分，小學組≤20分，中學或以上組≤24分的；②明顯失明、失聾及言語表達困難的；③因嚴重軀體疾病正在救治或住院治療的；④不能簽署知情同意書的；⑤符合 DSM-Ⅳ癡呆診斷標準；⑥精神分裂癥、情感性障礙、器質(zhì)性精神障礙，精神發(fā)育遲滯等疾病；⑦知情不同意者。

1.2.2 血清皮質(zhì)醇（Cor）、炎癥因子（IL-1?、IL-6）濃度測定方法

受試者均于上午8時采集空腹靜脈血5mL，室溫靜置凝集lh，以2500 r/min離心10min，取血清分裝于EP管中，置于-20℃冰箱冷凍保存，然后轉(zhuǎn)置于-70℃待批量檢測。采用 ELISA法測定血清Cor、IL-1?、IL-6濃度。

1.2.3 倫理審查

研究方案獲得上海市精神衛(wèi)生中心醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.2.4 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用SPSS l6.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料的差異用卡方分析；兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；多組間均數(shù)比較采用方差分析；相關性分析應用 Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同人口學特征血清Cor、IL-1β、IL-6水平比較

120例受試者的血清Cor、IL-1β、IL-6的平均濃度分別為（177.39±37.43）ng/Ml、（5.53±1.26）ng/mL和（2.87±1.15）ng/mL。年齡≤65歲者的IL-1?、IL-6濃度低于＞65歲者，差異有統(tǒng)計學意義（P值分別為0.046和0.023）。不同性別、文化程度等人口學特征的血清Cor、IL-1?、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同人口學特征對象的血清Cor、IL-1?、IL-6水平比較（ng/mL）

2.2 有無常見慢性疾病史患者的血清 Cor、IL-1?、IL-6水平比較

有無高血壓、糖尿病、高脂血癥等常見慢性軀體疾病患者的血清Cor、IL-1?、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 有無慢性疾病對象的血清血清Cor、IL-1?、IL-6水平比較（ng/mL）

2.3 不同MMSE、HIS、HAMD評分與血清Cor、IL-1?、IL-6水平

120里研究對象的MMSE、HIS和HAMD均分分別為26.5±1.8、2.2±1.2和6.2±7.8。

不同MMSE、HIS和HAMD水平患者的血清Cor、IL-1?、IL-6水平無顯著性差異。見表3。

表3 MMSE、HIS、HAMD不同評分與血清Cor、IL-1?、IL-6水平比較（ng/mL）

2.4 血清 Cor、IL-1?、IL-6水平與 MMSE評分的偏相關分析

排除性別、年齡、HAMD評分、HIS評分、文化程度等因素后，MMSE評分與血清 Cor、IL-1?、IL-6水平的相關性無統(tǒng)計學意義（r值分別為-0.072、0.098、0.106；P值分別為0.397、0.247、0.209）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，除年齡外，MCI患者血清Cor、IL-1?、和IL-6和水平與性別、文化、軀體疾病、HAMD評分、HIS評分等無明顯相關。

Kazmierski等[8]研究 113例體外循環(huán)心臟手術者發(fā)現(xiàn)，術前伴有MCI者，術后譫妄發(fā)生率增加了6倍，這可能與術前和術后血清Cor、炎癥因子等增高有關，炎癥反應能夠惡化MCI者的認知功能。本研究沒有發(fā)現(xiàn)血清Cor濃度與MMSE評分高低有關，可能是MCI者的血清Cor，炎癥因子濃度升高并不顯著。當應激事件導致血清Cor、炎癥因子等明顯升高時，才有可能對認知功能造成損害。

Brosseron等[2]文獻復習發(fā)現(xiàn)，MCI或AD患者炎癥因子變化的結(jié)果并不一致。Karim[9]等隨訪70例MCI患者一年，IL-6水平與智能評分的相關性沒有統(tǒng)計學意義。Robertsa[10]等檢測社區(qū)70～89歲老人的炎癥因子，也沒有發(fā)現(xiàn)MCI與非MCI者的IL-6水平差異有統(tǒng)計學意義。Koyama等[5]文獻復習，攜帶有載脂蛋白Eε4等位基因者病前或中年期使用非甾體類抗炎藥物具有神經(jīng)保護作用，提示中年期開始臨床隨訪炎癥因子可能具有較強的癡呆預示作用。Tarkowski等[11]前瞻性隨訪MCI患者9個月，比較了發(fā)展為AD和MCI患者，和健康對照者腦脊液中的 IL-1?，也沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義的差異。

Yu等[1]研究帕金森病患者腦脊液中炎癥因子變化，發(fā)現(xiàn)認知損害與 IL-6升高有關。Metti等[12]對四家美國臨床醫(yī)學中心的905例≥85歲的骨折女性。隊列隨訪 20年的研究顯示：癡呆和MCI患者的外周 IL-6水平與認知功能的相關性無統(tǒng)計學意義。Tate等[13]隨訪 2000—2008年社區(qū)3,069例≥75歲老人肺部感染與癡呆的關系，肺部感染者癡呆的風險增加了2.3倍，提示感染與認知功能下降有密切的關系。Enciu等[14]薈萃分析感染與癡呆的因果關系，發(fā)現(xiàn) AD和 MCI患者腦脊液和血漿中炎癥生物標志物的結(jié)果并不一致。Wichmann等[15]隨訪聽力損失研究參與者10年，發(fā)現(xiàn) IL-6升高與智能下降或癡呆有關。術后認知功能障礙的研究發(fā)現(xiàn)，手術創(chuàng)傷導致外周炎癥釋放，介導中樞炎癥反應，進而損害術后認知功能（POCD）[16]。且有研究顯示降低炎癥反應可降低老年患者全麻術后早期POCD的發(fā)生率[17]。以上研究顯示，急性炎癥通過外周影響中樞，進而影響老年人的認知功能。然而，隨著隨訪時間的延長，中樞與外周炎癥因子濃度變化并不一致，由此可見，炎癥因子與認知功能下降乃至癡呆的發(fā)生沒有統(tǒng)計學意義的相關性。本研究也未能發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平與MCI者的智能評分有統(tǒng)計學意義的相關性。

Cunningham 等[18]發(fā)現(xiàn)：嚙齒類動物在低劑量IL-1β能增強水迷宮學習能力，而高劑量時則表現(xiàn)學習能力下降。在人類中也有類似發(fā)現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明，與健康或青年的嚙齒類動物相比，全身性損傷對老齡或有神經(jīng)退行性病變的智能損害更嚴重。這就提示，炎癥反應雖然是MCI神經(jīng)病理的一種表現(xiàn)，但是，受年齡、軀體狀況、神經(jīng)退行性疾病等混雜因素的影響[6]，炎癥因子 IL-1?與 MCI、癡呆等的關系、在 MCI轉(zhuǎn)化為癡呆過程中的作用等仍然需要進一步的研究。未來研究增加樣本量，同時依據(jù)不同軀體疾病分組，來研究炎癥因子變化與MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的關系。

[1]Yu S Y, Zuo L J, Wang F, et al. Potential biomarkers relating pathological proteins, neuroinflammatory factors and free radicals in PD patients with cognitive impairment: a cross-sectional study[J]. BMC Neurol,2014, 22(14):113.

[2]Brosseron F, Krauthausen M, Kummer M, et al. Body fluid cytokine levels in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a comparative overview[J]. Mol Neurobiol, 2014, 50(2):534-544.

[3]官杰, 李浩, 劉劍剛, 等.炎癥反應及抗炎藥物與阿爾茨海默病的研究進展[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學雜志,2012, 11(12):1282-1285.

[4]Trollor J N, Smith E, Agars E, et al. The association between systemic inflammation and cognitive performance in the elderly: the Sydney Memory and Ageing Study[J]. AGE, 2012, 34:1295-1308.

[5]Koyama A, O’Brien J, Weuve J, et al. The role of peripheral inflammatory markers in dementia and alzheimer’s disease: a meta-analysis[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2013, 68(4):433–440.

[6]王冬欣, 張國芬, 曹翠芳, 等. 血管性認知障礙患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的變化及其臨床意義[J]. 臨床神經(jīng)病學雜志, 2010, 23(1):8-10.

[7]秦虹云, 陳定華, 瞿正萬. 上海浦東新區(qū) 55歲以上人口輕度認知障礙及影響因素的調(diào)查[J]. 臨床精神醫(yī)學雜志, 2014, 24(3):155-158.

[8]Kazmierski J, Banys A, Latek J, et al. Mild cognitive impairment with associated inflammatory and cortisol alterations as independent risk factor for postoperative delirium[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2014,38(1-2):65-78.

[9]Karim S, Hopkins S, Purandare N, et al. Peripheral inflammatory markers in amnestic mild cognitive impairment[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2014, 29:221-226.

[10]Robertsa R O, Gedaa Y E, Knopmanc D S, et al.Association of C-reactive protein with mild cognitive impairment. Alzheimers Dement[J]. 2009, 5(5):398-405.

[11]Tarkowski E, Andreasen N, Tarkowski A, et al.Intrathecal inflammation precedes development of Alzheimer’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003, 74:1200-1205.

[12]Metti A, Yaffe K, Boudreau R M, et al. Change in inflammatory markers and cognitive status among oldest old women from the study of osteoporotic fractures[J]. J Am Geriatr Soc, 2014, 62(4):662-666.

[13]Tate J A, Snitz B E, Alvarez K A, et al. Infection hospitalization increases risk of dementia in the elderly.Crit Care Med[J], 2014, 42(5):1037-1046.

[14]Enciu A M, Popescu B O. Is there a causal link between inflammation and dementia?[J]. Bio Med Res Int, 2013, 316495.

[15]Wichmann M A, Cruickshanks K J, Carlsson C M, et al.Long-term systemic inflammation and cognitive impairment in a population-based cohort[J]. J Am Geriatr, 2014, 62(9):1683–1691.

[16]陳學均, 李鵬, 徐廣民, 等. 帕瑞昔布對老年膝關節(jié)置換患者血漿炎癥因子及早期認知功能影響[J]. 重慶醫(yī)學, 2015, 44(6):758-760.

[17]孟海兵, 來偉, 帥君, 等. 右美托咪定對老年患者全麻術后認知功能及炎癥因子的影響[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2014, 30(14):2300-2301.

[18]Cunningham C, Sanderson D J. Malaise in the water maze: untangling the effects of LPS and IL-1β on learning and memory[J]. Brain Behav Immun, 2008,22(8):1117-1127.

The Relationship of the Peripheral Levels of Interleukin-1β, Interleukin-6, Cortisol and the Scores of Mental of Mild Cognitive Impairment

Qin Hongyun, Guo Yi, Zhang Ming. Mental Health Center ofPudong New Aeew, Shanghai, 200124, China

ObjectiveTo investigate the relationship between peripheral serum inflammatory factors and mild cognitive impairment (MCI).MethodsThe serum levels of interleukin 1? (IL-1?), interleukin 6(IL-6), and cortisol (Cor) was determined by ELISA method, and the subjects from the epidemiological survey of MCI were in Pudong New Area from July 2011-July 2012.ResultsThe average concentration of serum Cor, IL-1?, and IL-6 were (177.39±37.43) ng/ml, (5.53±1.26) ng/ml, and (2.87±1.15) ng/ml. The serum levels of IL-1? and IL-6 in the group aged ≥65 years old were higher than those in the group aged ＜65 years old (P=0.046;P=0.023). There were no significant differences in serum levels among groups with different gender, educational level and physical illness (P＞0.05). Partial correlation analysis showed that the correlation between serum Cor, IL-1?、IL-6 level and MMSE scores was not statistically significant (P＞0.05).ConclusionThe current study failed to show any statistically significant correlation between serum Cor,IL-1?, and IL-6 level and age, the MMSE score, and the HAMD score in patients with MCI. Regarding of the confounding factors, such as age, physical condition, neurodegenerative diseases, the relationship between the serum inflammatory markers and MCI/dementia, and the role players of progressing MCI into dementia, still need further researches.

Mild cognitive impairment; Community; Cortisol; Interleukin 1 beta; Interleukin 6

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會聯(lián)合攻關項目（PW2014-11）。

上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海，200124。

秦虹云（1978—）女，碩士，副主任醫(yī)師，從事社區(qū)老年癡呆預防和治療，qinhongyun07@163.com。

張明，13311832980@189.cn。

2017-09-15。

10.16117/j.cnki.31-1974/r.201705019