血管平滑肌細胞自噬與心血管疾病關系及藥物干預的研究進展

戴 娜，朱 驍，胡 晶，何迎春，陳劍雄，宋 嵐

1.410208 湖南省長沙市，湖南中醫藥大學研究生學院 2.410208 湖南省長沙市，湖南中醫藥大學醫學院 3.410208 湖南省長沙市，湖南中醫藥針灸推拿學院 4.410208 湖南省長沙市，中醫藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點實驗室 5.410208 湖南省長沙市，中醫五官湖南省重點學科

·前沿進展·

血管平滑肌細胞自噬與心血管疾病關系及藥物干預的研究進展

戴 娜1，2，朱 驍3，胡 晶1，2，何迎春2，4，5，陳劍雄2，宋 嵐2

1.410208 湖南省長沙市，湖南中醫藥大學研究生學院 2.410208 湖南省長沙市，湖南中醫藥大學醫學院 3.410208 湖南省長沙市，湖南中醫藥針灸推拿學院 4.410208 湖南省長沙市，中醫藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點實驗室 5.410208 湖南省長沙市，中醫五官湖南省重點學科

心血管疾病是危害人們身體健康的常見疾病之一，可損傷心臟及血管功能，血管平滑肌細胞(VSMC)功能在心血管疾病的發生發展過程中發揮著重要作用，而自噬在VSMC的生長、分化過程中發揮著至關重要的作用。本文主要綜述了VSMC自噬與心血管疾病關系及藥物干預的相關研究進展，以期為心血管疾病發病機制、病理學及新藥開發研究提供參考。

肌細胞，平滑肌；血管；自噬；心血管疾病；藥物療法

近年來，隨著社會經濟的蓬勃發展，人們生活節奏的加快，外界環境及自身精神壓力、飲食結構、生活習慣等均發生了巨大改變，加上人口老齡化進程不斷加劇，導致心血管疾病發病率逐年升高，疾病負擔日漸加重，成為影響人們身體健康的嚴重公共衛生問題之一。目前，心血管疾病位居居民疾病總死亡構成的首位，且未來10年心血管疾病患病人數仍將快速增長[1]。臨床研究顯示，血管平滑肌細胞(VSMC)異常增殖是導致動脈粥樣硬化(AS)、血管狹窄等多種心血管疾病的重要原因之一[2]。近年隨著細胞自噬研究的深入，以VSMC自噬為靶點，探討心血管疾病發生發展機制、預防治療及藥物作用機制的研究越來越多。本文主要從VSMC自噬與心血管疾病的關系及藥物干預方面進行綜述，為心血管疾病的發生發展機制及防治措施提供參考。

1 細胞自噬的概念

自噬概念是20世紀60年代由Christian de Duve首次提出[3]，其被稱作是Ⅱ型程序性細胞凋亡，是細胞內雙層膜包裹胞質和胞內需降解的細胞器、蛋白質等形成自噬體，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，進而降解包裹的內容物、清除廢物、重新利用營養物質，實現細胞自身代謝、更新，以維持細胞內環境穩定[4]。生理條件下，細胞增殖、自噬和凋亡的平衡可控制組織增生，其中自噬具有調控作用，自噬能清除廢物、促進細胞正常生長，在細胞生長發育過程中具有保護作用；但自噬不足和過度均有害，自噬不足可導致細胞增殖過度，自噬過度可引起個體細胞或整體細胞凋亡[5]。

細胞自噬的發生受多種基因和信號通路的調控。目前的研究結果顯示，至少有30多種自噬特異性基因和50多種相關基因[6]可以調控細胞自噬，主要信號通路有mTOR信號通路[7]、Beclin-1信號通路、AMPK信號通路[8]、p38MAPK信號通路[9]、P53信號通路[10]、Sirts信號通路[11]等。近年研究發現，自噬介導的細胞凋亡并不局限于生理程序性死亡，還可介導多種病理條件下的細胞凋亡，與人類疾病的發生密切相關[12]。臨床研究顯示，細胞自噬參與了AS[13]、心力衰竭[14]、心肌病[15]和阿爾茨海默病[16]等疾病的發生發展過程；另外，腫瘤[17-18]、神經退行性病變[19]、免疫系統疾病、衰老[20]等也與細胞自噬有密切關系，特別是2016年日本科學家大隅良典因細胞自噬獲得諾貝爾獎后，細胞自噬成為了研究熱點。

2 VSMC自噬與心血管疾病的關系

VSMC是血管中膜的主要細胞之一，其可移入內膜并異常增殖，導致內膜增厚，進而參與多種心血管疾病的發生發展。自噬既是細胞的一種程序性死亡方式，又可以調控細胞的增殖和凋亡，故以VSMC自噬為靶點，尋找心血管疾病新的治療方法具有重要的臨床意義。

2.1 VSMC自噬與AS的關系 AS是一種動脈管壁內膜慢性炎性疾病，VSMC是血管壁的重要細胞組分。臨床研究顯示，VSMC異常遷移和增殖是AS發生的關鍵[21]，VSMC自噬參與了AS的發生發展。正常情況下，VSMC自噬能抑制細胞增殖，從而抑制AS形成；但VSMC自噬過度可導致AS斑塊不穩定[22]，VSMC自噬不足可促進AS發展[5]。GROOTAERT等[23]通過敲除影響VSMC自噬的基因Atg7發現，VSMC自噬能抑制AS形成。JIA等[24]研究結果顯示，腫瘤壞死因子α(TNF-α)通過c-Jun氨基末端激酶和蛋白激酶B(PKB)通路可誘導MAPCLC-3 mRAN和Beclin-1蛋白表達，進而促進VSMC自噬，而胰島素樣生長因子1(IGF-1)通過PKB/Akt通路能抑制MAPCLC-3 mRAN轉錄，提示VSMC自噬可能與AS斑塊穩定性有關。

血管鈣化可使鈣鹽沉積于血管壁，導致血管壁變硬、順應性降低，是AS的重要影響因素之一[25]。血管鈣化實質上與VSMC鈣化密切相關，其關鍵步驟是VSMC向成骨樣細胞表型轉化[26]，其中細胞自噬在VSMC鈣化過程中發揮著重要作用[27]。LI等[28]研究結果顯示，CD137-CD137L信號可通過調節VSMC胞外分泌的自噬體而影響AS鈣化形成；陸立鶴等[29]研究結果顯示，氧化型低密度脂蛋白可能通過上調cbfal和Beclin-1的表達而促使VSMC鈣化，而使用細胞自噬抑制劑后cbfal和Beclin-1表達下調，提示氧化型低密度脂蛋白誘導VSMC鈣化過程中存在細胞自噬現象。

2.2 VSMC自噬與肺動脈高壓(PAH)的關系 PAH是引起心力衰竭的重要原因之一，其主要病理學表現為肺動脈末端結構改變，進而引起VSMC和內皮細胞增殖、血管壁增厚[30]。近年來，關于PAH發生過程中內皮細胞自噬的研究報道較多，而關于VSMC自噬的研究報道較少，但不可否認VSMC自噬在PAH發生過程中亦發揮著重要作用。

細胞自噬具有雙重作用，生理條件下，激活細胞自噬能促進廢物清除、維持有利的細胞生長環境，進而促進細胞的增殖和遷移。有研究結果顯示，低氧能激活細胞自噬現象，促進PAH的發生及VSMC的遷移、增殖，而通過抑制低氧條件下細胞自噬能抑制VSMC的增殖和遷移[31]。LONG等[32]研究結果顯示，阻斷VSMC自噬通路可抑制VSMC增殖、刺激VSMC凋亡，且對PAH的發生發展具有重要作用。另外，細胞自噬也參與了PAH誘導的心室肥大及舒張期心力衰竭[33]。因此，通過調節PAH過程中VSMC自噬程度可抑制PAH的發展。

2.3 VSMC自噬與其他心血管疾病的關系 有研究顯示，VSMC自噬調節的VSMC增殖遷移、纖維化及鈣化均能使血管壁增厚，管腔狹窄，順應性降低，與高血壓、血管再狹窄[34]、心力衰竭[33]等多種心血管疾病關系密切。

3 藥物干預

正常情況下，VSMC僅保持基礎的自噬活性以維持機體穩態，當遇到特殊因素干擾，細胞自噬可能加強或減弱。VSMC自噬不足和過度均會擾亂機體穩態，導致或加重疾病。因此，通過藥物干預誘導VSMC自噬或抑制VSMC過度自噬是目前研究的熱點和重點。

近年來，關于藥物干預VSMC自噬的研究報道越來越多。XU等[35]通過建立血管鈣化模型證實，饑餓素能上調血管鈣化大鼠自噬標志性蛋白LC3和Beclin-1的表達，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可通過激活AMPK通路而調控自噬，抑制鈣質沉積和堿性磷酸酶(ALP)的活性，從而抑制饑餓素的血管鈣化作用。阿托伐他汀通過抑制心血管重塑過程中VSMC的炎癥和增殖而抑制AS，分析其主要作用機制如下：通過β-catenin信號通路誘導VSMC自噬，從而抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)誘導的VSMC鈣化；通過抑制或改善VSMC鈣化而增加血管順應性，進而改善心血管疾病。

4 展望

近年來，隨著細胞自噬研究的深入及自噬研究技術的進步，以細胞自噬為靶點，尋找調節細胞自噬的相關基因和信號轉導通路、疾病發病機制及藥物作用機制是研究的熱點。目前，心血管疾病作為影響人們身體健康的常見疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，但其發病機制尚未完全明確，故從細胞自噬方面研究心血管疾病的發病機制具有重要的臨床意義。

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2017-06-12；

2017-10-16)

(本文編輯：謝武英)

ProgressonRelationshipbetweenVascularSmoothMuscleCellAutophagyandCardiovascularDiseaseandRelevantPharmacologicalIntervention

DAINa1，2，ZHUXiao3，HUJing1，2，HEYing-chun2，4，5，CHENJian-xiong2，SONGLan2

1.GraduateSchool，HunanUniversityofChineseMedicine，Changsha410208，China2.MedicalCollege，HunanUniversityofChineseMedicine，Changsha410208，China3.SchoolofAcupuncture&MoxibustionandTui-na，HunanUniversityofChineseMedicine，Changsha410208，China4.HunanProvincialKeyLaboratoryforthePreventionandTreatmentofOphthalmologyandOtolaryngologyDiseaseswithTraditionalChineseMedicine，Changsha410208，China5.HunanProvincialKeyDisciplineofChineseFacialMedicine，Changsha410208，China

SONGLan，E-mail：33230025@qq.com

Cardiovascular disease is one of common diseases that may endanger people′s heatlth，it can cause heart and vascular function damage，and vascular smooth muscle cell(VSMC)play an import role in the occurrence and development of cardiovascular disease，whereas autophagy play an import role in the growth and differentiation of VSMC.This paper reviewed the progress on relationship between VSMC autophagy and cardiovascular disease and relevant pharmacological intervention，in order to provide references for the researches about pathogenesis and pathology of cardiovascular disease and the development of new drugs.

Myocytes，smooth muscle；Blood vessels；Autophagy；Cardiovascular diseases；Drug therapy

國家自然科學基金面上項目(31371161)；湖南省“百人計劃”

(湘組2015 8號)；2015年湖南省大學生研究性學習與創新性試驗計劃項目

通信作者：宋嵐，E-mail：33230025@qq.com

R 329.25 R 54

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.10.001

戴娜，朱驍，胡晶，等.血管平滑肌細胞自噬與心血管疾病關系及藥物干預的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(10)：1-4.[www.syxnf.net]

DAI N，ZHU X，HU J，et al.Progress on relationship between vascular smooth muscle cell autophagy and cardiovascular disease and relevant pharmacological intervention[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(10)：1-4.