注射用尼可地爾臨床應(yīng)用進(jìn)展

張嵚垚，馬淑梅

0 引言

2016年中國(guó)心血管報(bào)告指出，我國(guó)心血管病(CVD)的發(fā)病率逐年增高，CVD患者數(shù)約2.9億，其中冠心病1 100萬(wàn)，心力衰竭450萬(wàn)。近年來(lái)農(nóng)村CVD死亡率超過(guò)并持續(xù)高于城市。2015年農(nóng)村居民CVD死亡率為298.42/100 000，其中心臟病死亡率為144.79/100 000；城市居民CVD死亡率為264.84/100 000，其中心臟病死亡率為136.61/100 000[1]。盡早行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)是目前治療急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)的重要手段之一[2]，然而，PCI術(shù)后發(fā)生的慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，使缺血的心肌不能有效再灌注，嚴(yán)重影響了PCI的臨床療效。無(wú)復(fù)流更是惡性心律失常、心衰和心源性猝死等心血管并發(fā)癥的重要原因之一[3]。尼可地爾具有類(lèi)硝酸酯作用，是首個(gè)應(yīng)用于臨床的ATP敏感性鉀離子通道開(kāi)放劑[4]，通過(guò)開(kāi)放鉀離子通道及類(lèi)硝酸酯作用改善慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象并且保護(hù)心肌，作為PCI圍術(shù)期的輔助用藥已得到臨床廣泛的認(rèn)同及應(yīng)用。同時(shí)，近年來(lái)大量研究表明，靜脈內(nèi)注射尼可地爾可以短時(shí)間內(nèi)緩解急性心衰患者的癥狀，改善患者心功能及血流動(dòng)力學(xué)。

1 尼可地爾的藥理作用

1.1 減輕平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載 尼可地爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)是由煙酰胺基本骨架和硝酸基團(tuán)構(gòu)成[5]。人體內(nèi)有2種類(lèi)型K+-ATP通道：肌纖維細(xì)胞膜型和線粒體型。尼可地爾能夠開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞膜的K+-ATP通道，通過(guò)K+外流使細(xì)胞膜發(fā)生超極化，從而使T型電壓依賴(lài)型鈣離子通道關(guān)閉，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制血管平滑肌收縮[6]，從而達(dá)到如下效果：①擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制冠脈痙攣，增加血流量，緩解心絞痛；②擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，減少心肌耗氧量。同時(shí)，冠脈微血管阻力的增加同樣可以造成心肌缺血，是誘發(fā)心絞痛的重要原因之一。研究表明，冠脈微血管阻力主要受K+-ATP型通道的調(diào)節(jié)，而尼可地爾能夠降低微血管阻力，改善微循環(huán)障礙[7]

1.2 缺血預(yù)適應(yīng)作用 研究表明,尼可地爾可以通過(guò)模擬心肌缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)心肌細(xì)胞[8-9]。缺血預(yù)適應(yīng)(Isehemic preconditioning,IPC)是指反復(fù)短暫的心肌缺血而對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生的保護(hù)作用,使心肌細(xì)胞對(duì)以后長(zhǎng)時(shí)間的缺血發(fā)揮更強(qiáng)的耐受性[10]。

機(jī)體在缺血以后會(huì)產(chǎn)生一些腺苷、緩激肽等內(nèi)源性的物質(zhì)，這些物質(zhì)通過(guò)受體將信號(hào)轉(zhuǎn)至蛋白激酶C上，蛋白激酶C作用于效應(yīng)器，最終作用于線粒體型ATP敏感型鉀離子通道，從而起到缺血預(yù)適應(yīng)作用。尼可地爾通過(guò)開(kāi)放心肌細(xì)胞線粒體K+-ATP通道減少鈣離子內(nèi)流，使線粒體功能得到保護(hù)或逐漸恢復(fù)，防止心肌細(xì)胞進(jìn)一步損傷。研究表明,使用K+-ATP阻滯劑將鉀離子通道阻塞后,IPC的心肌保護(hù)作用消失，通道激活后IPC所發(fā)揮的心肌保護(hù)作用再次出現(xiàn)[11]。

1.3 硝酸酯類(lèi)作用 尼可地爾有與硝酸鹽相似的作用[7]，其通過(guò)一氧化氮依賴(lài)的方式激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(cGMP)。cGMP生成增加一方面可以激活鈣離子泵，將鈣離子排出；另一方面降低收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性[12]，從而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量，緩解心絞痛癥狀；同時(shí)，能輕度擴(kuò)張外周靜脈，降低心臟前負(fù)荷，減少回心血量。而尼可地爾不同于硝酸酯的地方在于其還可以通過(guò)不依賴(lài)NO途徑直接激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP生成增加，進(jìn)而發(fā)揮作用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 改善慢血流、無(wú)復(fù)流保護(hù)心肌 PCI是ACS血管重建的首選方法，可以有效恢復(fù)冠脈血流減少心肌損傷，從而改善患者預(yù)后。然而，有部分患者在PCI術(shù)中出現(xiàn)了慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后，增加了心肌梗死、心力衰竭甚至死亡的發(fā)生率。目前認(rèn)為無(wú)復(fù)流發(fā)生機(jī)制包括冠脈微血管內(nèi)皮損傷、微循環(huán)障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載以及微血管痙攣、栓塞等多種因素[13]。入選的17項(xiàng)研究靜脈或冠脈內(nèi)注射尼可地爾的臨床薈萃分析中，其中10項(xiàng)結(jié)果顯示尼可地爾能減少TIMI血流低分級(jí)(TIMI<2級(jí))和無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，提高心肌梗死后的心功能[14]。

Kawai等[15]對(duì)行PCI的患者術(shù)前即刻靜脈注射尼可地爾，結(jié)果顯示，術(shù)后慢血流發(fā)生率顯著下降，并且CK、CK-MB明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，其機(jī)制可能是尼可地爾能夠使向缺血處趨化的中性粒細(xì)胞減少，從而降低中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的微循環(huán)栓塞，減少心肌的損傷。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾能夠減少PCI術(shù)后超敏肌鈣蛋白和心肌酶的升高，表明尼可地爾能起到保護(hù)心肌、減少心肌損傷的作用[16]。

Wang等[17]使用蛋白質(zhì)免疫印記和免疫熒光染色的方法發(fā)現(xiàn)，尼可地爾能夠通過(guò)減少心肌酶的釋放和心肌細(xì)胞的凋亡，從而減緩心肌重塑的進(jìn)程。

2.2 減少PCI術(shù)后再灌注損傷 Feng等[9]研究表明，給予狗靜脈注射尼可地爾能使再灌注2 h后的梗死心肌范圍和危險(xiǎn)心肌范圍顯著減少(P<0.01)。然而，在使用尼可地爾前應(yīng)用K+-ATP通道阻滯劑對(duì)心肌沒(méi)有保護(hù)作用(P>0.05)，說(shuō)明尼可地爾對(duì)心肌的保護(hù)機(jī)制之一是通過(guò)模擬心肌缺血預(yù)適應(yīng)過(guò)程、減少再灌注損傷來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

Wang等[18]研究表明,冠脈內(nèi)注射用尼可地爾能改善TIMI記幀數(shù)(cTFC)，減少無(wú)復(fù)流和慢血流的發(fā)生率(P<0.05)。同時(shí)，尼可地爾組住院期間發(fā)生再灌注心律失常的例數(shù)明顯少于對(duì)照組，2 h心電圖ST段回落率更高(P<0.05)。

2.3 改善急性心衰患者癥狀及血流動(dòng)力學(xué) Harada等[19]對(duì)急性心力衰竭綜合征(AHFS)的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上靜脈持續(xù)泵入尼可地爾，結(jié)果患者短時(shí)間內(nèi)呼吸困難癥狀明顯改善，左心室的舒張功能提高(P<0.05)。但是患者60 d后全因死亡率并沒(méi)有降低。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射尼可地爾的患者180 d后心衰再入院率和死亡率明顯降低，而無(wú)事件發(fā)生率升高(P<0.01)[20]。兩者的差異可能與樣本量或隨訪時(shí)間有關(guān)。

Tanaka等[21]給予患者快速靜脈注射尼可地爾后持續(xù)泵入，可以提高患者心臟指數(shù)，降低肺動(dòng)脈楔壓和外周阻力。同時(shí)增加CO含量、增加尿量排出并降低肺動(dòng)脈壓力，而對(duì)于急性心衰患者，其收縮壓降低程度較小，所以安全性較好[22]。另一項(xiàng)研究同樣證實(shí)了靜脈注射尼可地爾可以降低肺動(dòng)脈楔壓，提高心臟射血量，并且對(duì)于高血壓患者能夠明顯降低其血壓值，而對(duì)于低血壓患者無(wú)明顯降低，表明了尼可地爾的安全性和有效性[23]。

Akihiro等[24]研究表明,相比于對(duì)照組，尼可地爾能夠進(jìn)一步降低BNP和NT-proBNP(P<0.05)。同時(shí)，尼可地爾能夠改善心臟交感神經(jīng)活動(dòng)和提高心功能[25]。通過(guò)以上多個(gè)研究，說(shuō)明注射用尼可地爾不僅能緩解AHFS急性期患者的臨床癥狀，而且能提高患者血流動(dòng)力學(xué)及預(yù)后。

2.4 減少對(duì)比劑腎病 Takahide等[26]研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比，持續(xù)靜脈注射48 mg尼可地爾，能夠減少PCI術(shù)后血清肌酐和血清胱抑素C的升高，減少腎小球?yàn)V過(guò)率的降低，并且減少對(duì)比劑腎病(Contrast-induced nephropathy，CIN)的發(fā)生率(P<0.05)。而Ko等[27]的研究得出了不同的結(jié)論，其納入了eGFR<60 ml/min的166例患者。給予12 mg尼可地爾靜脈注射后，兩組CIN發(fā)生率并無(wú)明顯區(qū)別，血清肌酐改變無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩個(gè)研究結(jié)果的不同可能與使用尼可地爾的劑量和納入的樣本量較少有關(guān)。Wang等[28]發(fā)表的一篇納入4個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析結(jié)果顯示，尼可地爾能夠顯著降低腎功能不全患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率，同時(shí)能降低術(shù)后血清肌酐和血清胱抑素C。

3 總結(jié)與展望

冠脈內(nèi)注射尼可地爾能將藥物快速準(zhǔn)確地注入犯罪血管，在短時(shí)間增加冠脈內(nèi)血流量，減少慢血流或無(wú)復(fù)流的發(fā)生。靜脈內(nèi)注射尼可地爾能夠減少?lài)g(shù)期心絞痛的發(fā)作和心肌損傷。治療AHFS方面，在改善急性心衰癥狀方面的證據(jù)充足，但其能否抑制心肌重構(gòu)、改善患者預(yù)后仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步得到確切的結(jié)果。近年來(lái)，尼可地爾在改善對(duì)比劑腎病的方面也得到關(guān)注，但相關(guān)研究很少。故對(duì)于注射用尼可地爾在治療CHD、AHFS以及減少CIN方面仍需廣大專(zhuān)家學(xué)者的共同努力和研討。