不同劑量咪達唑侖對麻醉前后遺忘程度的影響

侯雪琦，陳宏志，謝亞英，王 杰

不同劑量咪達唑侖對麻醉前后遺忘程度的影響

侯雪琦，陳宏志*，謝亞英，王 杰

目的評估不同劑量咪達唑侖對中國患者麻醉前后遺忘程度的影響及相關不良反應。方法選擇150例ASAⅠ～Ⅱ級擇期行全麻手術的患者，隨機分為5組，每組30例：生理鹽水組(NS組)、2 mg咪達唑侖組(2M組)、3 mg咪達唑侖組(3M組)、5 mg咪達唑侖組(5M組)、8 mg咪達唑侖組(8M組)，每組30例。于麻醉誘導前8 min靜脈注射給予實驗藥物。觀察患者從PACU回病房4 h后對麻醉誘導前12 min至蘇醒后60 min之間的記憶。結果各組患者均未觀察到逆行性遺忘表現(P>0.05)。給藥前咪達唑侖組照片和事件回憶率、鎮靜評分和BIS值與NS組比較差異無統計學意義(P>0.05)。給藥后，咪達唑侖組的照片(P=0.001)及事件回憶率(P<0.001)均低于NS組，鎮靜程度(P<0.001)均強于NS組，且呈劑量依賴效應。術后48 h譫妄評定結果顯示，各組患者均未發現明顯的精神狀態異常表現(P>0.05)。結論誘導前靜注3 mg和5 mg咪達唑侖，能使患者產生滿意的鎮靜效果和順行性遺忘效應，不影響術后蘇醒時間及產生術后譫妄。

咪達唑侖；遺忘；術中知曉；記憶

0 引言

1 資料和方法

1.1 一般資料 本實驗為前瞻性雙盲隨機對照研究。經我院倫理委員會批準(倫理編號：2016PS357K)，患者家屬知情同意后，選擇150例于我院施行擇期全麻手術(手術時間1～2.5 h，排除神經外科、胸心外科手術)、ASA Ⅰ～Ⅱ級、20～55歲、體重50～70 kg的患者。所有患者BMI<26 kg/m2，無視聽障礙、中樞神經系統疾病史、鎮靜藥物服用史，無高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病病史，無肝腎功能障礙，無明顯影響隨訪可靠性的精神疾病。利用隨機數表法將患者隨機分為5組：生理鹽水組(NS組)、2 mg咪達唑侖組(2M組)、3 mg咪達唑侖組(3M組)、5 mg咪達唑侖組(5M組)、8 mg咪達唑侖組(8M組)，每組30例。

1.2 實驗方案 觀察患者從蘇醒室回病房4 h后對麻醉誘導前12 min至蘇醒后60 min之間的記憶。定義給予咪達唑侖的時間點為T1-0 min。給藥前各時間點依次表示為：T1-4 min:從手術車轉移到手術床上；T1-2 min:監測無創血壓、SpO2、心率、BIS和心電圖；T1-1 min:靜脈置管；T1-0 min:靜注咪達唑侖，面罩供氧。給藥后各時間點為：T1+4 min：伸舌頭，鎮靜評分；T1+8 min：展示丙泊酚乳狀注射器并告訴患者要進行誘導。在以上每一個時間點，患者將會看到并識別出以下圖片，PRE1：嬰兒，PRE2：海豚，PRE3：玫瑰，PRE4：汽車，PRE5：蔬菜，PRE6：飛機。定義拔管時間為T2+0 min，拔管后各時間點依次定義為：T2+10 min：從手術床轉移到手術車上；T2+20 min：蘇醒室觀察，鎮靜評分；T2+60 min：離開蘇醒室見到家屬。

1.3 麻醉方法 患者入手術室后，常規監測，于T1-0時間點根據分組情況分別靜注5 mL生理鹽水(NS組)、2 mg咪達唑侖(2M組)、3 mg咪達唑侖(3M組)、5 mg咪達唑侖(5M組)、8 mg 咪達唑侖(8M組)。預吸氧后在T1+8 min時間點，所有患者吸氧4～5 L/min，SpO2達97%以上，誘導采用0.5 mg阿托品，0.2～0.4 μg/kg舒芬太尼，20 s內推注2 mg/kg丙泊酚，隨后靜注0.2 mg/kg順式阿曲庫銨。待患者睫毛反射消失，立即托下頜供氧并持續泵注50～150 μg/(kg·min)丙泊酚和0.2～0.25 μg/(kg·min)瑞芬太尼。達到插管條件后進行氣管插管和機械通氣。呼吸參數設置為33%氧氣+67%笑氣以2 L/min的速度供氣，潮氣量為8 mL/kg，調節呼吸頻率使EtCO2維持在30～40 mmHg。術中持續監測血壓、心率、SpO2、EtCO2和呼出氣笑氣濃度，維持BIS值在40～55之間，血壓波動于誘導前20%上下。于手術結束前30 min靜注0.3 mg雷莫司瓊止吐，手術結束前10 min靜注0.5 mg/kg酮咯酸氨丁三醇鎮痛。手術結束后馬上停止維持藥物。當患者意識清楚配合指令，并達到足夠潮氣量和頻率后拔管，患者生命體征穩定后送入PACU。

1.4 監測指標 監測并記錄患者各時間點的MAP、HR、SpO2、BIS值，手術時間、麻醉時間、蘇醒時間。定義手術時間為手術操作開始至結束時間；麻醉時間為給予誘導藥物至停藥時間；蘇醒時間為停藥至拔管時間。觀察各組患者需要血管活性藥糾正的血流動力學波動發生率、阿片類藥物用量、術后不良反應(如惡心嘔吐、喉痙攣、呼吸抑制)的發生率。

Ramsay評分及遺忘測試者與用藥操作者分別由兩位麻醉醫師完成。Ramsay評分分別于T1-4 min、T1+4 min和T2+20 min 3個時間點進行。Ramsay鎮靜分級標準：Ⅰ級：患者焦慮和(或)煩躁不安；Ⅱ級：安靜合作，定向準確；Ⅲ級：僅對指令有反應；Ⅳ級：入睡，輕叩眉間或大聲呼喚反應敏捷；Ⅴ級：入睡，輕叩眉間或大聲呼喚反應遲鈍；Ⅵ級：入睡，對刺激無反應。

1.5 術后隨訪 從PACU出去后至少4 h，患者于病房內接受術后遺忘測試。要求患者從12張圖片中認出先前看過的6張圖片。與術前不同的是，我們另外準備了6張沒看過的圖片作為干擾(POST7-12)。圖片按1張術前緊接著1張術后的順序進行展示：PRE1、POST7、PRE2、POST8、POST9、PRE3、PRE4、POST10、PRE5、PRE6、POST11、POST12。關于對術前術后事件記憶的測試，我們另加了一項抬腿作為干擾項，以問卷的形式詢問患者是否經歷了術前事件及術后事件。遺忘程度判斷方式為術后4 h后在患者完全清醒時，回訪其對術前事件及所看圖片和術后事件的記憶。能準確回憶事件及正確識別出圖片為無遺忘；不能準確回憶事件和認出圖片為遺忘。為了觀察患者是否有術中知曉[9]，我們詢問患者以下4個問題：你睡著前的最后一件事情是什么？你醒來的第一件事情是什么？你能否記得這中間的任何一件事？術中是否做夢？術后48 h，我們于病房采用簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評估患者是否產生了術后譫妄[10]。

2 結果

所有納入患者均完成了試驗。各組患者的一般資料、麻醉藥物用量、手術時間及麻醉時間比較差異均無統計學意義(P>0.01)。見表1。

2.1 圖片識別 各組患者均未觀察到逆行性遺忘現象，并且對給藥前各時間點(T1-4 min,T1-2 min,T1-1 min,T1-0 min)照片的回憶率差異無統計學意義(P>0.05)。給予實驗藥物后，NS組T1+8 min的回憶率為83%(25/30)，2M組、3M組、5M組、8M組分別為40%(12/30)、13%(4/30)、7%(2/30)、0(0/30)。各個劑量的咪達唑侖組的照片回憶率均低于NS組，并且呈劑量依賴效應(P<0.005)。沒有患者錯誤地將術后干擾圖片誤認為術前照片。見表2。

2.2 事件回憶 各組的逆行性事件回憶率比較差異無統計學意義(P>0.05)。順行性事件回憶率表現為劑量依賴性(P<0.001)。NS組與2 M組的患者事件回憶率比較差異無統計學意義(P>0.05)。超過60%的3M和5M組的患者，術前記憶停留在給藥瞬間，給藥后至誘導之間的事件均為遺忘。只有30%的8M組患者能回憶起給予實驗藥物。給予實驗藥物后，事件回憶率隨時間發展而減少。所有患者拔管時均有自主呼吸且能配合指令張口，而在術后隨訪中，咪達唑侖組所有患者均對拔管無記憶。90%以上的NS組以及2M組、66%的3M組患者、17%的5M組患者和6%的8M組患者術后記憶開始于蘇醒室觀察期間。66%的8M組患者記憶開始于手術結束后1 h出蘇醒室見到家屬，出蘇醒室后雖能認出家屬，但在術后隨訪并沒有在手術室門口見到家屬的記憶，只能記得醒來后已經在病房里(表3)。術后隨訪的所有患者均認為我們設置的干擾項并未發生，未發現術中知曉現象。

表1 五組患者一般資料和術中情況比較

表2 各組患者各時間點認出圖片的人數

注：每位患者均于麻醉誘導前展示6張圖片，其中PRE1～4于給實驗藥物前，PRE5、6于給實驗藥物后。與NS組比較，*P<0.05

2.3 鎮靜水平、BIS和術后譫妄 給予實驗藥物前的鎮靜評分和BIS值比較差異均無統計學意義(P>0.05)。給藥后的鎮靜評分和BIS值則表現為明顯的劑量依賴性。2M組的患者鎮靜評分大多為Ⅰ級或Ⅱ級，與給藥前無顯著差別。而3M組則有明顯的鎮靜效應，患者表現為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，提問患者均訴說相對于入室后的緊張情緒有明顯緩解。5M組的患者給藥后大多入睡，達到Ⅳ～Ⅴ級，而8M組的入睡后叫醒反應遲鈍，并伴隨SpO2下降，部分患者需面罩吸氧。各組BIS值的變化與鎮靜評分一致。

術后48 h進行的MMSE量表譫妄評定，各組患者均未發現明顯的精神狀態異常表現(NS組：29.1±0.4，2M組：29.0±0.5，3M組：28.5±1.0，5M組：28.1±0.9，8M組：27.5±0.5，P=0.01)。其中5位8M組患者家屬感覺患者回答問題反應遲鈍，但其MMSE評分均未達到認知功能障礙水平，各組之間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 蘇醒時間與其他不良反應 各組患者均達到拔管指征并服從指令后拔管。與NS組相比，2M組與3M組的蘇醒時間比較差異無統計學意義(P=0.36)。5M組的蘇醒時間略長于NS組，但差異無統計學意義[(10.1±3.4)min vs.(5.8±2.1)min，P=0.04]。8M組拔管時間明顯長于NS組[(37.1±3.4)min vs.(5.8±4.1)min，P=0.000 3]和2M組[(37.1±3.4)min vs.(7.1±3.6)min，P=0.013]。1/3的5M組和1/2的8M組患者于給咪達唑侖后發生SpO2下降，并能通過面罩給氧糾正。需要血管活性藥糾正的血流動力學波動發生率、阿片類藥物用量、術后不良反應(如惡心嘔吐、喉痙攣、呼吸抑制)發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

本研究顯示，誘導前給予不同劑量的咪達唑侖均無逆行性遺忘效應，但咪達唑侖有順行性遺忘作用，并且這種作用為劑量依賴性。2M組患者的鎮靜程度、對圖片和術前術后事件的記憶以及術后蘇醒時間與NS組無顯著差異，60%的3M組和5M組患者記憶停止于給藥即刻，對之后的事件則無記憶。給予實驗藥物后，3M組、5M組和8M組患者的鎮靜程度明顯提高，BIS值也逐漸下降，其中，3 mg、5 mg咪達唑侖可以達到有效的鎮靜，但8M組的患者達到睡眠狀態，并且術后蘇醒時間明顯延長。給予患者2 mg以上的咪達唑侖，可使80%患者的不良記憶消失，這與Masuda等[11]的研究結果一致。我們觀察到，患者入室后表現越緊張焦慮，給予實驗藥物后，患者的鎮靜程度越高。95%的Ⅰ級患者給予3 mg或5 mg咪達唑侖后，患者進入睡眠狀態，并且大聲呼喚后仍反應遲鈍。通過BIS值觀察到的鎮靜程度與通過事件回憶觀察到的順行性遺忘程度一致，鎮靜程度越高，患者術后對圖片及術前術后事件的回憶率越低。這是因為鎮靜能夠影響患者對周圍事件的感知，并可能會削弱記憶的處理過程，從而影響記憶的形成過程。值得注意的是，咪達唑侖較常見的不良反應為嗜睡、鎮靜過度，還可以發生呼吸抑制及血壓下降，因此，在使用時還應充分考慮患者的年齡以及基礎身體情況，注意患者的呼吸情況，及時予以面罩吸氧。

表3 各組患者各時間點回憶事件的人數

注：每位患者進入手術室后均于麻醉前后經歷10項特殊事件，其中2項為給予實驗藥物前、2項為給予實驗藥物后、4項為麻醉蘇醒期。與NS組比較，*P<0.05

本研究發現，咪達唑侖具有劑量依賴性的遺忘效應，這與以往的研究結果一致[3]。然而，既往研究主要集中于動物研究及短時手術(如人流手術、內鏡檢查)或機械通氣患者鎮靜的遺忘程度，對全麻手術患者的研究仍很少[7,12-14]。雖然Bulach等[3]的研究發現，成年人靜注5 mg或10 mg咪達唑侖可以產生順行性遺忘作用，但是關于咪達唑侖對中國患者施行全麻的效果仍不清楚。既往研究較少關注咪達唑侖對術后記憶影響的研究。由于部分患者在蘇醒期會經歷一些不良反應并產生不良記憶，如呼吸抑制、惡心嘔吐等，如果咪達唑侖可以抑制蘇醒期記憶產生，將會避免不良記憶對患者產生的負面心理影響。因此，本研究主要在Bulach等研究的基礎上，加入術后記憶的研究內容，探討適合于中國人的咪達唑侖劑量[15]。本實驗發現，咪達唑侖的遺忘作用從給藥后持續至麻醉蘇醒期，這一時間范圍隨著咪達唑侖劑量的增加而延長。術前靜注8 mg咪達唑侖可使90%的患者手術結束后1 h內的記憶模糊甚至消失。

本研究的局限性：首先，本研究采用劑量分組而不是公斤體重分組，并將納入的觀察對象限制為體重50～70 kg且BMI<26 kg/m2的患者，導致研究結果只適用于一小部分特定人群。本研究各組患者的體重差異均無統計學意義，且所有患者的體重均在標準范圍內，結果適用于臨床實際。其次，納入患者的年齡為20～55歲，年齡跨度廣。各年齡段患者本身記憶能力有差異，而且由于缺乏術前精神狀態及記憶能力測試，無法與術后隨訪結果產生對照。由于本試驗的研究目標為探索既能產生遺忘作用且不良反應最少的咪達唑侖劑量，較大的年齡范圍可以使實驗結果適用于大部分成年患者。未來的研究有必要評估患者術前的認知功能和記憶能力。此外，本文中，麻醉誘導藥物和維持藥物采用丙泊酚，有研究發現，丙泊酚具備順行性遺忘效應[20]，并且與咪達唑侖復合使用時具有疊加效應[21]，因此，本研究的遺忘效應可能因丙泊酚而得到加強。本實驗各組的丙泊酚用量均無統計學差異，可認為丙泊酚潛在的遺忘加強效應是等效的。最后，本文的手術時長為1～2.5 h，咪達唑侖的半衰期為1.5～2.5 h，本文的實驗劑量對于手術時間超過2.5 h的術后蘇醒時間及術后譫妄發生率有無影響并不清楚。未來的實驗可以探索咪達唑侖對手術時間更長的患者記憶的影響。

綜上所述，誘導前靜注咪達唑侖能產生劑量依賴性的順行性遺忘作用和不良反應，無逆行性遺忘作用。誘導前靜注3 mg和5 mg的咪達唑侖，能使患者產生滿意的鎮靜效果和順行性遺忘效應，且不影響術后蘇醒時間及產生術后譫妄，有助于防止術中知曉，提高患者的滿意度和舒適度。

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Effectofdifferentdosesofmidazolamonthedegreeofamnesiabeforeandafteranesthesia

HOU Xue-qi,CHEN Hong-zhi*,XIE Ya-ying,WANG Jie

(Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of different doses of midazolam on the degree of amnesia before and after anesthesia and the related adverse reactions.MethodsTotally 150 ASAⅠ～Ⅱ patients undergoing surgeries were selected and randomized into 5 groups:placebo group (NS group),midazolam 2 mg group(2M group),midazolam 3 mg group(3M group),midazolam 5 mg group(5M group),and midazolam 8 mg group(8M group),30 patients in each group.The experimental drugs were administered intravenously at 8 min prior to anesthesia induction.The memory of anesthesia from 12 min before anesthesia to 60 min after awakening of the patients at 4 h after going back to the ward from PACU was observed.ResultsThe retrograde amnesia was not observed in each group (P>0.05).Before anesthesia,there was no significant differences in pictures recall,event recollection,BIS or Ramsay score between midazolam groups and NS group.After anesthesia,the rate of pictures recall (P=0.001) and event recollection (P<0.001) were lower in dizadolam group than in NS group,the degree of sedation (P<0.001) was stronger,and it was dose-dependent.The evaluation of 48 h delirium showed no obvious mental status abnormality (P>0.05).ConclusionIntravenous infusion of 3 mg and 5 mg midazolam before induction can produce satisfactory sedation and anterograde amnesia,without affecting postoperative recovery time and postoperative delirium.

Midazolam;Amnesia;Intraoperative awareness;Memory

2017-04-16

中國醫科大學附屬盛京醫院麻醉科，沈陽 110004

遼寧省自然科學基金(201404117)

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201711008