替羅非班誘導的重度血小板減少癥一例并文獻復習

邱景偉,浦 奎

替羅非班誘導的重度血小板減少癥一例并文獻復習

邱景偉a*,浦 奎b

目的探討鹽酸替羅非班誘發的重度血小板減少癥(GIT)的臨床特點、發病原因、鑒別診斷要點及防治策略,為臨床安全用藥提供參考。方法對我院收治的1例急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者應用鹽酸替羅非班過敏導致重度GIT的臨床資料進行回顧性分析,并復習相關文獻。結果患者用藥前血小板計數正常,應用鹽酸替羅非班約10 min后出現全身發冷、顫動,伴呼吸困難,停藥并且給予糖皮質激素治療后癥狀迅速緩解,但第2天血小板計數嚴重下降,最低血小板計數30×109/L,無出血表現,繼續給予阿司匹林及氯吡咯雷抗血小板及低分子肝素抗凝治療,未輸注血小板及進一步給予糖皮質激素或免疫球蛋白治療,血小板計數逐漸升高,約96 h恢復正常。結論ACS患者應用鹽酸替羅非班療效確切,但在應用早期,尤其24 h內可出現GIT,出現過敏表現時,不應作為簡單的變態反應處理,應警惕替羅非班誘導的GIT發生,及時復查血小板計數,確保臨床用藥安全。

血小板減少癥;鹽酸替羅非班;過敏反應;血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

0 引言

作為一種非肽類血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,替羅非班在急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)的治療中得到了廣泛應用,療效確切[1-4];替羅非班半衰期短,起效快,給藥后5 min對血小板的抑制作用可達到96%,且此過程可逆,停藥2～4 h后，血小板功能即可恢復至基礎值的89%,出血時間恢復正常[5],安全性較好。但隨著臨床應用逐漸增加,替羅非班導致的出血甚至血小板減少癥(GlycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia,GIT)的報道也逐漸增加;臨床應用時對其誘發GIT的風險應保持高度警惕;少數GIT的起始表現為過敏反應而非出血,不應僅僅將其作為簡單的變態反應處理,應警惕替羅非班誘導的GIT發生,及時復查血小板計數。現將1例表現為對替羅非班過敏的重度GIT病例報道如下。

1 病例資料

患者,女,60歲,因“發作性胸痛9年余,加重7 h”于2016年1月1日入院;患者于9年前因“發作性心前區疼痛1 d”收入我院,予抗血小板、抗凝、擴冠等治療后行冠脈造影術示:前降支近段狹窄95%,植入藥物支架1枚,術中及術后未應用替羅非班,出院后規律服用阿司匹林腸溶片100 mg,1次/d;硫酸氫氯吡格雷片75 mg,1次/d;單硝酸異山梨酯片20 mg,2次/d;辛伐他汀片20 mg,每晚1次,近1年停用上述藥物;此次入院前7 h,患者夜間睡眠中突發胸痛,伴肩背部放射及出汗,含服“復方丹參滴丸”后約5 min好轉,反復發作2次。既往糖尿病病史,血糖控制不詳。入院查體:體溫36.6 ℃,脈搏90次/min,呼吸20次/min,血壓136/83 mmHg,心肺查體未見陽性體征。入院后檢查:心電圖:竇性心律,V1-2導聯呈QS型,Ⅱ、Ⅲ、avF導聯ST段壓低0.05 mV。心臟彩超:左房37 mm,左室40 mm,EF:68.3%,主動脈硬化,主動脈瓣退行性變,左心室順應性減低。化驗:白細胞8.24×109/L,紅細胞4.59×1012/L,血紅蛋白132 g/L,血小板219×109/L，肌酸肌酶92 U/L[參考值10～200 U/L,急性心肌梗死(Acute myocadial infarction,AMI)臨界值>400 U/L]、肌酸肌酶同工酶13 U/L(參考值0～25 U/L,AMI臨界值>50 U/L)、肌鈣蛋白Ⅰ 94.62 ng/L(參考區間0～34 ng/L,AMI臨界值>120 ng/L),電解質、肝腎功能、血糖血脂,尿便常規、凝血功能正常,初步診斷:①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性冠狀動脈綜合征、不穩定型心絞痛、冠狀動脈支架植入術后、心功能Ⅰ級(NYHA);②2型糖尿病。入院后予拜阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服后，繼續應用阿司匹林腸溶片200 mg，1次/d;硫酸氫氯吡格雷75 mg，1次/d;瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次;硝酸異山梨酯緩釋片20 mg，2次/d;琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，1次/d口服;低分子肝素4 250 IU，每12 h 1次皮下注射等。治療后,患者仍反復出現心前區疼痛癥狀,患者不同意急診PCI治療,加用鹽酸替羅非班(商品名:欣維寧,武漢遠大制藥集團有限公司,劑量100 mL/瓶)10 μg/kg負荷量靜脈推注后以0.15 μg/(kg·min)持續靜脈泵入,靜點替羅非班約10 min后出現全身發冷、顫動,伴呼吸困難等不適,考慮對替羅非班過敏,立即停藥并給予地塞米松10 mg靜推后癥狀逐漸緩解,后未再訴胸痛等不適,查體未見皮膚黏膜皮疹及出血表現,未做其他處理;第2天查白細胞10.28×109/L,紅細胞4.59×1012/L;血紅蛋白130 g/L,血小板30×109/L;肝腎功能、電解質、凝血功能等未見異常，患者無皮膚、黏膜與內臟出血及皮疹表現,復查血常規(外周血涂片人工計數)排除了假性血小板減少癥,考慮藥物誘導的繼發性血小板減少癥,替羅非班可能性大,患者無明顯出血表現,冠脈病變不穩定,暫不停用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片及低分子肝素(第2天清晨6∶00抽血送檢后上述醫囑已經執行);第3天查血常規，白細胞8.59×109/L,紅細胞4.13×1012/L，血紅蛋白120 g/L,血小板48×109/L;第4天白細胞9.27×109/L,紅細胞4.53×1012/L，血紅蛋白130 g/L,血小板99×109/L;第5天白細胞8.64×109/L,紅細胞4.45×1012/L，血紅蛋白128 g/L,血小板116×109/L;第6天白細胞8.01×109/L,紅細胞4.36×1012/L，血紅蛋白126 g/L,血小板144×109/L;行冠狀動脈造影示左冠狀動脈主干無明顯狹窄,前降支近段中段彌漫性病變,狹窄85%～95%,第1對角支開口狹窄95%;回旋支近段斑塊,狹窄20%;右冠狀動脈近段斑塊,狹窄30%～40%。對前降支及第1對角支行PCI,分別植入2.5 mm×36 mm及2.25 mm×12 mm藥物支架,高壓球囊對吻擴張后無殘余狹窄,血流TIMI 3級。術后繼續口服藥物治療,未再出現心前區疼痛,繼續監測血常規均正常。出院后復查至今無胸痛發作,血常規正常。

2 討論

臨床上發現血小板減少,應首先排除假性血小板減少癥[6];如為真性血小板減少癥,需進一步鑒別原發性血小板減少癥及繼發性血小板減少癥;本例患者既往多次住院、門診及此次住院檢驗血小板計數均正常,可以排除原發性血小板減少，考慮繼發性血小板減少。患者治療過程中使用了多種可能誘發血小板減少的藥物,包括阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素和替羅非班。

首先可以排除阿司匹林及氯吡格雷。該患者曾長期服用這2種藥物,血小板計數均正常,而一般口服氯吡格雷或阿司匹林致血小板減少的發生率極低(12/1 000 000),多在服藥后2～3個月內發生,最常見的表現是血栓性血小板減少性紫癜(TTP)[7-8];該患者無微血管病性溶血性貧血及腎臟、肝臟、中樞神經系統等重要臟器微血栓損害的TTP表現;發生血小板減少后，繼續服用阿司匹林及氯吡格雷,血小板計數逐漸恢復正常,可排除這兩種藥物誘發血小板減少的可能。

其次分析肝素類藥物誘發的血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopia,HIT)可能性。HIT發生率為0.5%～5%[9],分為非免疫介導型(Ⅰ型)和免疫介導型(Ⅱ型)兩型。I型主要發生在初次使用肝素類藥物1～3 d內,表現為血小板計數一過性輕微減少,極少低于100×109/L,持續時間短,停藥后可恢復正常,與該患者表現不符。Ⅱ型HIT屬于一種免疫性血小板減少癥,多于初次接觸肝素后的4～14 d發生[10];7～14 d出現具有診斷水平的血小板減少[11],發生時間晚于Ⅰ型HIT及GIT。是由于肝素與血小板因子4(PF4)形成免疫復合物肝素-PF4,刺激機體形成抗體與之結合,破壞血小板[12],表現為血小板較長時間進行性下降,特異表現是廣泛的動、靜脈大血管血栓形成而非出血[13]。本例患者血小板減少癥在入院24 h內發生(可能發生在過敏反應后數小時內),既往4～5個月內未接觸過肝素類藥物,入院當日才應用低分子肝素,發生的時間節點與Ⅱ型HIT不符,且無大血管血栓形成的臨床表現,繼續應用低分子肝素及普通肝素(再次PCI術中)對于血小板計數無影響,排除Ⅱ型HIT的可能性。

最終鎖定替羅非班誘導的GIT。目前將替羅非班誘導的GIT定義為用藥前最后1次血小板計數正常或高于正常范圍,應用24 h內,血小板計數<100×109/L;<100×109/L為輕度GIT,<50×109/L為重度GIT,<20×109/L為極重度GIT[14];輕、重度GIT發生率分別為2.3%和0.3%[15],極重度GIT總發生率大約為0.1%～0.2%[16-17],并非罕見,故在臨床工作中需高度警惕其發生。鹽酸替羅非班所致GIT發生的獨立危險因素包括高齡(>65歲)、低BMI及基線血小板較低(<180×109/L)[18]。

替羅非班誘發的GIT發生時間早,多在用藥后1～24 h內發生[12,18],具有自愈性,停藥后多可快速恢復正常,血小板恢復時間平均2.1 d(1～6 d)[19]。國內應用鹽酸替羅非班后，最早開始發現GIT的中位時間為12 h,最早為1 h,最晚為96 h;GIT至最低值的中位時間為13.5 h,最短時間為1 h,最長時間為96 h;GIT的最低計數為0,血小板恢復至正常范圍(>100×109/L)的中位時間為96 h,最短時間為3 h,最長為240 h[20]。國外Tuhta等[21]研究中鹽酸替羅非班所致GIT發生時間平均24 h,血小板恢復時間1～6 d。目前認為應用替羅非班后4～8 h是GIT高發時間窗,特別是合并危險因素的患者,因此,無論有無出血癥狀,用藥后4～8 h應常規行血小板計數檢查,此后每日復查,同時密切監測患者有無出血癥狀,以便能夠盡早發現GIT[22]。GIT發生時間越早,血小板減少程度越重,恢復時間越長。

本例患者輸注替羅非班10 min后，出現全身發冷、顫動,呼吸困難等不適,考慮對替羅非班過敏,立即停藥并給予地塞米松10 mg靜推后好轉,無出血及皮疹等表現,值班醫生未考慮到GIT可能,僅僅按照普通藥物過敏反應處理,未及時檢驗血常規,患者繼續接受阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板及低分子肝素抗凝治療,第2日常規檢驗才發現血小板減少。本例GIT在使用替羅非班后24 h內發生(發生過敏表現時可能開始出現),且為重度(如發生過敏反應時考慮到發生GIT可能,增加檢測頻率,血小板計數可能更低),約96 h恢復正常,長于平均恢復時間。

替羅非班誘發GIT的可能機制:①免疫反應[15-16]:藥物與GPⅡb/Ⅲa受體結合后誘導其構象發生改變,產生新的抗原決定簇,提高了對已存在的相關抗體的親和力,加速了血小板的破壞清除,部分患者可以出現類似過敏反應的表現。②血小板的轉移與再分布:替羅非班與GPⅡb/Ⅲa受體結合后,受體空間構象改變,被肝脾識別,誘導肝脾攝取血小板,循環中血小板減少;當受體解離了替羅非班后空間構象恢復,被攝取的血小板可快速重新回到循環中;GIT患者血小板的恢復速度遠遠超出血小板的更新速度,與這種轉移與再分布有關。

研究表明，替羅非班和肝素類藥物聯合應用更易出現血小板計數下降,中斷替羅非班治療后多可逆轉[23-24];而臨床上對肝素/替羅非班相關的血小板減少癥進行鑒別十分重要。GIT出血風險較高,對輸注血小板的反應好[25];而HIT則多表現為易栓傾向,輸注血小板會加重血栓形成而惡化病情。因此,二者聯合應用時出現血小板減少癥,正確鑒別HIT與GIT對治療方案選擇十分重要。如果無法明確鑒別,但患者仍需抗凝治療時,建議使用直接凝血酶抑制劑直至確診。本例患者存在低分子肝素與替羅非班聯合用藥,停用替羅非班后繼續應用低分子肝素抗凝治療,血小板數量逐漸回升,未再出現缺血事件。

嚴重GIT存在致命性的出血風險,需要緊急處理。GIT的處理如下:①血小板減少輕微,可不必停藥,但應縮短血小板復查間期,密切觀察有無出血表現。②發生嚴重GIT,立即停用替羅非班,停藥后如血小板持續不恢復或恢復緩慢,可給予免疫球蛋白[26]及糖皮質激素治療[27-28];本例GIT發生后，按照過敏反應處理給予停藥及糖皮質激素治療符合上述處理原則,血小板逐漸恢復正常。③輸注血小板:當嚴重GIT出現活動性出血時,應輸注血小板治療[25];但對于無嚴重出血的嚴重GIT,則存在不同意見:有學者主張血小板計數低于10×109/L時即使無出血表現,也應預防性輸注血小板;但也有學者不主張預防性輸注血小板[16,18,29],因為該類患者血小板恢復速度非常快,且發生GIT的人群多為ACS患者,冠脈病變嚴重或尚不穩定,不必要的輸注血小板可能會惡化ACS病情,增加支架內血栓形成風險。④是否停用其他抗栓藥物:有學者主張如果血小板計數沒有降至<2×109/L,且患者未見嚴重出血時,可以繼續使用阿司匹林和氯吡格雷[28],尤其是冠脈病變嚴重患者;本例患者發生GIT時考慮冠脈病變不穩定,無臨床出血表現,在臨床嚴密監測情況下,未停用其他抗栓治療。而目前國內報道的替羅非班所致的多數嚴重GIT病例,無論是否出現嚴重出血癥狀,均停用所有抗栓藥物;僅少數病例繼續應用其他抗栓藥物。結合本病例的處理及預后,這種處理方式值得進一步研究商榷。

鹽酸替羅非班所致重度GIT的出血事件,多數為皮膚黏膜瘀點、瘀斑、牙齦出血,少有嚴重出血事件發生,血小板計數與患者出血傾向相關性較差。其原因可能是:①停用替羅非班后,血小板數量及功能迅速恢復;且血小板功能恢復較數量快,而前者對于出血的發生更加重要[29];②體內存在其他凝血及止血應急機制:白細胞及纖維蛋白原在凝血及血栓形成中起重要作用。但與未發生GIT的患者相比,發生GIT的患者預后較差,不良事件(如：死亡、心肌梗死、旁路移植手術或者額外的PCI術)發生率更高[30],這也可能與停用其他抗栓藥物甚至輸注血小板導致血栓傾向加重有關。如何正確評估出血風險，指導進一步治療非常重要。如綜合評價出血風險較低,即使血小板計數較低,也可不必等待血小板數量完全恢復正常,盡早恢復抗栓治療,保證ACS原發病得到有效治療[31]。

總之,雖然替羅非班導致的GIT發生率較低,但隨著替羅非班在ACS治療中的應用越來越廣泛,目前GIT在臨床并非罕見,應警惕其發生,尤其是出現過敏反應時,即使無明顯出血表現,其發生GIT的可能性也極大,不應視為單純的過敏反應,注意復查血常規,早發現、早診斷、早處理,確保臨床用藥安全。

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Tirofiban-inducedacuteseverethrombocytopenia:acasereportandliteraturereview

QIU Jing-weia*,PU Kuib

(a.Third Department of Cadres′ward,b.Internal Medicine-Cardiovascular Department,the 254th Hospital of PLA,Tianjin 300142,China)

ObjectiveTo explore the clinical characteristics,etiologies,differential diagnosis and control strategy for severe tirofiban-induced thrombocytopenia(GIT),and provide information for clinical practice.MethodsThe clinical data of 1 patient diagnosed with acute coronary syndrome (ACS),who was treated with tirofiban admitted to our hospital,was collected and retrospectively analyzed,and related literatures were reviewed.ResultsThe count of platelets was normal in the case before medication;shivering and respiratory distress occurred in 10 min after administration of tirofiban,and drug administration of tirofiban was immediately halted;anti-anaphylactic treatment,such as glucocorticoids,was actively adopted,and the patient′s clinical manifestations were relieved rapidly.The count of platelets seriously declined on the next day.The minimal count of platelets was 30.0×109/L without manifestation of bleeding.The antithrombotic and anticoagulant therapy countinued,without platelet infusion of treatment with glucocorticoids or immunoglobulin,the count of platelets recovered after 96 h.ConclusionThe clinical efficacy of tirofiban on ACS is definite,but we should be on guard against the occurrence of GIT during early stage of tirofiban treatment,especially in 24 h.When allergic reactions caused by tirofiban occur,the count of platelets should be detected in time in order to ensure safety in clinical medication instead of being treated as a simple allergic reaction.

Thrombocytopenia;Tirofiban;Allergic reation;GlycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists

2017-03-12

解放軍254醫院a.干部病房三科,b.心血管內科,天津 300142

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711013