基質金屬蛋白酶9、腫瘤壞死因子α與急性冠脈綜合征的關系

謝印軍，王海靜

（1.東?？h人民醫院心內科，江蘇 連云港 222300；2.東?？h人民醫院檢驗科，江蘇 連云港 222300）

--臨床研究--

基質金屬蛋白酶9、腫瘤壞死因子α與急性冠脈綜合征的關系

謝印軍1，王海靜2

（1.東?？h人民醫院心內科，江蘇 連云港 222300；2.東?？h人民醫院檢驗科，江蘇 連云港 222300）

目的探討基質金屬蛋白酶9（MMP-9）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）患者血清中濃度變化及其對斑塊穩定性的預測作用。方法檢測并比較86例ACS患者、82例穩定型心絞痛（SAP）患者和90例正常對照者的血清MMP-9和TNF-α水平。結果①ACS組血清MMP-9水平明顯高于SAP組和對照組（P＜0.05）；血清MMP-9水平在SAP組和對照組比較差異無統計學意義；②血清TNF-α水平為ACS組＞SAP組＞對照組（P＜0.05）。結論MMP-9和TNF-α參與ACS的發病,通過影響冠狀動脈斑塊的穩定性發揮作用，檢測血清MMP-9和TNF-α水平將有助于預測ACS，并可作為ACS治療的一個新靶點。

基質金屬蛋白酶9；腫瘤壞死因子α；斑塊穩定性；急性冠脈綜合征；預測作用

急性冠脈綜合征（ACS）是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊出現復合病變，導致冠狀動脈血管腔嚴重狹窄或閉塞而造成的臨床綜合征，是臨床上嚴重的心臟急癥，病死率高。其病理基礎為斑塊不穩定出現繼發性改變。有研究認為[1-2]，MMP-9和TNF-α升高可導致動脈粥樣斑塊不穩定，在ACS的發病中起重要作用。本研究通過檢測并比較ACS患者、穩定型心絞痛（SAP）患者和正常對照者的血清MMP-9和TNF-α水平,探討它們與ACS的關系及在發病機制中的作用，以及它們對斑塊穩定性的影響，為ACS的診治提供新的思路和靶點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本科室2014年2月～2017年2月住院的ACS患者86例，男51例，女35例，年齡47～80歲，平均（65.26±7.82）歲，其中AMI患者32例，UA患者54例；SAP患者82例，男49例，女33例，年齡45～82歲，平均（63.41±8.36）歲。SAP診斷符合“缺血性心臟病”診斷標準[3]，UAP診斷符合《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》[4]，AMI診斷符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》[5]的標準。排除標準：入院前4周有發熱或感染史或使用抗生素、免疫抑制劑者，嚴重肝腎損害，糖尿病、免疫性疾病、血液病，酗酒或長期服用避孕藥者。并選同時期本院體檢中心體檢健康者90例作為對照組,男55例，女35例，年齡49～75歲，平均（64.52±6.86）歲，根據病史、心電圖及相關實驗室檢查排除冠心病。ACS組、SAP組和對照組在性別、年齡等方面保持均衡，差異均無統計學意義，見表1。

表1 ACS組、SAP組和對照組的臨床臨床資料比較（n）

1.2 方法 清晨空腹取靜脈血5 mL，4℃下3000 r/min離心15 min，分離血清后采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測樣品中MMP-9濃度（試劑盒由廈門慧嘉生物科技有限公司提供）和TNF-α濃度（試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供）。

1.3 統計學方法 研究數據用SPSS 19.0軟件處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，組間率（%）的比較采用Χ2檢驗。P＜0.05判為差別有統計學意義。

2 結果

ACS組血清MMP-9水平明顯高于SAP組和對照組（P＜0.05），SAP組和對照組血清MMP-9水平差異無統計學意義；ACS組血清TNF-α水平明顯高于SAP組（P＜0.05），SAP組血清TNF-α水平高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 ACS組、SAP組、對照組血清MMP-9和TNF-α水平比較（±s）

表2 ACS組、SAP組、對照組血清MMP-9和TNF-α水平比較（±s）

注：和對照組比較，aP＜0.05；和對照組比較，bP＜0.05；和SAP組比較，cP＜0.05

ACS組（n=86）5.22±7.48bc 78.45±9.21bc指標MMP-9（ng/mL）TNF-α（ng/L）對照組（n=90）2.38±1.0745.82±8.19 SAP組（n=82）2.74±2.0660.25±7.86a

3 討論

ACS包括不穩定型心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI），其病理基礎是由于不穩定性粥樣硬化斑塊發生破裂、糜爛或斑塊內出血，繼發血小板聚集、血栓形成而導致血管腔進一步狹窄或閉塞，造成急性心肌缺血引起的臨床綜合征[6]。研究認為，冠狀動脈病變的嚴重程度與斑塊的穩定性及組成關系密切，而與斑塊的大小無關。因此臨床上穩定斑塊，防止斑塊破裂對改善冠心病患者的預后意義重大[7]。

近年來的研究認為，動脈粥樣硬化斑塊內的新生血管對斑塊的發生、發展及其穩定性發揮了重要作用，低氧和炎癥反應可促進斑塊內病理性新生血管的生成，促進斑塊發展及增加其不穩定性，導致急性血管事件[8]。TNF-α作為一種重要的炎癥因子，在動脈粥樣硬化尤其是冠心病中發揮了重要作用。周立英等研究認為，TNF-α與ACS密切相關，對ACS患者的預后有一定的預測作用，是患者發生終點心血管事件的危險因素[2]。TNF-α在ACS發病中的機制尚未完全明確，可能與以下方面有關：①增高脂蛋白脂酶活性，使心肌細胞內游離脂肪酸增加，影響細胞代謝，損傷心肌細胞[9]。②促進心肌細胞內一氧化氮合酶mRNA表達，加速一氧化氮合成，加重細胞損傷[10]。③增加心肌細胞對鈣離子敏感性，增加氧自由基釋放，促進細胞凋亡[11]。近年研究發現，TNF-α在不穩定斑塊組明顯高于穩定斑塊組，說明其與斑塊穩定性密切相關，可能機制為TNF-α對內皮細胞直接毒性作用加重炎癥反應，或通過細胞因子相互影響和擴大效應引起。

近年來，作為新的ACS炎性標志物的MMP-9成為研究的熱點。MMP-9又名明膠酶B，其前體由血管平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞等分泌，可水解膠原、纖維蛋白原、層粘連蛋白、多功能蛋白聚糖等[12]。病理狀態下MMP-9表達上調并被激活，可使細胞外基質（ECM）降解，中層平滑肌細胞侵移至內膜并增殖，分泌更多的ECM形成斑塊，造成管腔狹窄[13]；還能降解斑塊表面纖維帽成分，使纖維帽變薄，易于發生破裂，同時可促進血管平滑肌細胞（VSMC）釋放膜結合型TNF-α，誘導自身凋亡[14]。Chow等研究發現，MMP升高與纖維帽變薄、不穩定型心絞痛和心肌梗死關系密切[1]。Manginas等研究發現，ACS患者血MMP-9水平明顯高于SAP者，且與肌鈣蛋白Ⅰ有相關性[15]。

本研究數據顯示，ACS組血清MMP-9水平明顯升高，與SAP組和對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），而SAP組和對照組間差異無統計學意義，提示MMP-9升高與斑塊不穩定關系密切，使斑塊易于發生繼發性改變造成急性心血管事件。而血清TNF-α水平在ACS組＞SAP組＞對照組，說明TNF-α作為一種重要的炎性因子參與了冠心病的發生、發展。另外，TNF-α通過促進MMP-9基因表達，間接影響斑塊的穩定性。

臨床上已經將MMPs作為防治心血管病的一個靶點。目前發現對MMPs活性有影響的藥物有HMG-CoA還原酶抑制劑和ACEI。通過藥物的直接作用以及對斑塊的穩定性作用，使廣大的動脈硬化患者獲益，相信穩定斑塊治療在今后的動脈粥樣硬化病變治療中具有廣闊的前景。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.34.030

通訊作者：謝印軍，E-mail：xyjun0724@sina.com