嗜睡？你可能得了嗜睡癥

亨利·尼科爾斯+晨飛

免疫系統清除了調節睡眠的細胞

我干過很多工作，第一份工作是監視獅子。有些職業不適合未經治愈的嗜睡癥患者，監視獅子是其中之一。我22歲時，剛考上動物學研究生不久，在南非卡拉哈里沙漠研究貓鼬。我們兩人一組，一個徒步跟蹤貓鼬，另一個開著吉普車掃視地平線，留意遭遇獅子的危險。很多時候，我都會從睡夢中醒來，發現自己額頭上有方向盤的印記，意識到貓鼬和同事早已不在眼前。我會尋找生命的跡象，隨著恐慌的增加，尋找死亡的跡象。現在，我還能講這個故事，僅僅因為沒有誰被獅子吃掉。

我也并不總是這樣。在生命的頭20年里，我的睡眠很健康。在我21歲生日后不久，開始出現嗜睡癥，這是一種罕見但也并不是太罕見的病，據說2500人中就有一例。如果人們知道關于嗜睡癥的一個方面，那就是經常發生無法控制的瞌睡。這是真的，但是這種情況更為嚴重的一個方面是，發作的時候常常猝倒（一種強烈的情緒導致失去肌張力，然后像布娃娃一般跌倒）、睡眠癱瘓、恐怖的幻覺以及夜間破碎的睡眠（這話聽起來有點兒自相矛盾），還沒法治。

1995年，在卡拉哈里，我還不熟悉這些癥狀。我幾乎不知道，等待我的是對抗睡眠的無休止的戰斗，結果是不可避免的敗局，使我的心理、肉體和靈魂一刻也不得安寧，其代價無法估量。沒有幾個家庭醫生聽說過這種病，更不用說遇到我這樣的病人了。就連睡眠專家也不能解釋為什么這種疾病會突然發作，并在15歲左右達到高峰。

20年來發生了很多變化。現在有大量證據表明，嗜睡癥最常見的原因是自體免疫性攻擊，身體的免疫系統錯誤地處理了上呼吸道感染，并錯誤地清除了大腦中心約3萬個神經元。

在一個擁有高達1000億個細胞的器官中，這聽起來可能不太需要擔心。但這些細胞可不尋常。這些細胞位于下丘腦中。下丘腦結構小，在進化史上比較古老，但其重要程度令人難以置信，它有助于調節人體的許多基本動作，包括每天的蘇醒和睡眠。這些細胞也是大腦中唯一表達食欲的細胞（也稱為下視丘分泌素）。這一對關聯肽（氨基酸短鏈）在我1995年診斷時尚完全未知。

關于它們的發現史開始于20世紀70年代初。運氣真好，富于想象力和遠見，當然風險也大，競爭激烈，除此之外，還涉及一群患有嗜睡癥的杜賓犬。這可能也是怎樣才是搞科學的最完美的例證。

然而，雖然有藥物可以用來應對嗜睡癥最嚴重的癥狀，但這些藥物都不能修復潛藏的腦損傷。值得驚嘆的是，僅僅缺乏兩種化學物質就能導致如此大量的令人困惑的癥狀！這些問題的答案似乎很簡單——我只需要將神經肽（或者諸如此類的東西）放回我的大腦里就可以了。那我為什么還要等待呢？

突然睡著的狗

1972年4月，加拿大有一只寵物貴賓犬生了一窩4只崽子。家人急切地抱起可愛的小狗狗，其中一只母的，銀灰色，取名叫莫尼克。主人很快發現莫尼克在玩的時候會“突然跌倒”：看起來不像是睡覺，主要是半癱的情狀，后腿無力撐起來，會一屁股跌到地上，眼睛變得像玻璃球一般一動不動。有的時候，特別是在喂食的時候，莫尼克會徹底趴下，一動也動不了。

薩斯喀徹溫大學的獸醫觀察了莫尼克以后懷疑這是猝倒癥，認為這可能是伴有猝倒的嗜睡癥。幸運的是，加州斯坦福大學睡眠專家威廉·迪蒙特正在尋找嗜睡發作的狗。薩斯喀徹溫大學的獸醫立即回信給他并說服莫尼克的主人放棄自己的寵物，把這只小狗送到加州。

我找到了89歲的迪蒙特，向他了解當年的情況。幾年以前他就退休了，但仍然住在斯坦福大學旁邊的一片林木繁茂的社區。他的辦公室像一個棚屋，跟主屋相連，看上去很像偵察兵的小屋。

屋子的墻壁是木頭包了的，上面掛滿了關于睡眠醫學的帶框宣傳畫、照片以及各種各樣的紀念品。迪蒙特的桌子上亂糟糟的，擺著好多東西，當中有一把水槍。我問他為什么有這玩意兒，他解釋說：“這是為了對付在課堂上睡覺的學生。”他提到一個非常受歡迎的講座，是他20世紀70年代初期搞的一個睡眠和夢想系列的講座。

1973年，迪蒙特成功地說服了航空公司將莫尼克送到了舊金山。一到舊金山，莫尼克便立馬出名了。

迪蒙特的同事梅里爾·米特勒告訴美聯社一個故事，這個故事在美國數十家報紙上刊登：“有時候莫尼克正在吃特別喜歡的東西，或者嗅外面一朵從未聞到過的花，或者聽到周圍有嬉耍喧鬧的聲音，就突然跌倒在地。”在莫尼克被送達斯坦福大學之后不久，米特勒就告訴報界：“我們希望能夠確切地發現她的大腦中導致發作性睡眠障礙的功能問題在哪里，這可能是找到治療辦法的第一步。”

米特勒現在是華盛頓特區的法醫，專門從事疲勞相關事故的訴訟。他說：“20世紀70年代，我們還不知道什么是嗜睡癥。”誰都不可能預料到對于莫尼克和其他狗的研究結果會怎樣。這個階段的計劃只是簡單地使用這些動物來測試可能改善癥狀的新藥，并在它們的腦部出現明顯變化的情況下對它們進行肉體解剖。

消息開始蔓延，不久，迪蒙特和米特勒一起照看莫尼克和其他幾只患嗜睡癥的狗，這當中有一只活潑可愛的吉娃娃，一只粗毛導向犬，一只愛斯基摩犬，還有拉布拉多尋回犬和杜賓犬。嗜睡癥似乎在有些狗身上更常見，這個事實表明這種疾病可能有某種遺傳基礎。然后研究就有了突破： 一窩7只杜賓犬都患有嗜睡癥和猝倒癥。米特勒說：“24小時之內，我們看到小狗一個一個倒下。在斯坦福，我們有一大群人，我們懸著的一顆心都放了下來。”

這是一種遺傳性疾病，但不一定發作

事實證明，拉布拉多犬和杜賓犬的這種病是遺傳的。迪蒙特決定把重點放在杜賓犬上，到20世紀70年代末，他很自豪地管理起一大群杜賓犬，并確定這個品種的嗜睡癥是由一個隱性基因的遺傳引起的。到了20世紀80年代，遺傳分析方法研究進展迅速，他正好利用這種方法尋找有缺陷的杜賓犬基因。

我想不起來導致自己嗜睡癥發作的都是一些什么樣的因素， 但是1972年我被媽媽懷上的時候就有了苗頭，當時莫尼克也在薩斯喀徹溫出生。還是單細胞的我遺傳了一個基因的一個特定版本（稱為HLA-DQB1*0602），它進入一個基因組幫助免疫系統區分敵友。HLA-DQB1*0602相當常見，大約1/4的歐洲人都有，在許多嗜睡發作的病例中起到關鍵作用，而嗜睡發作和猝倒癥患者中98%都有。

有了這個遺傳背景，也可能有一些糟糕的時機問題。3月份出生的人嗜睡發作的概率似乎大一些，這一點很重要（因為我確實是這樣）。這種所謂的“出生效應”在其他自身免疫性疾病中可以見到，可能是由于發育中特定時刻的季節性病變所致。就嗜睡發作而言，3月份出生的人似乎比其他人脆弱一點。

在我的童年，荷爾蒙的波動和情緒壓力等病變也可能起到了一定的作用。但是，1993年年底，我可能遇到一個關鍵的病原體——也許是流感病毒或鏈球菌。正是這一點把我帶到了自身免疫的臨界點，導致了我的食欲肽系統快速解體。總之，嗜睡發作的大多數病例可能是造成免疫大風暴的形形色色的事件的組合所致。

大約在這個時候，斯坦福大學的杜賓犬項目即將揭開這個品種嗜睡癥的遺傳基礎。負責追捕突變基因的那個人是伊曼紐爾·米格諾，后來他接替迪蒙特擔任斯坦福睡眠科學和醫學中心主任。我們在他的辦公室見了面，幾年前他收養了一只嗜睡發作的吉娃娃，名叫華生。他說：“這個品種的狗非常愚蠢。”說這話的時候，他壓住華生的耳朵，以防它聽見了耳朵發燒，然后把它放在地板上。“我要是狗的話，絕不做這樣的狗。”

起初，華生對我有提防，保持一定的距離，而且一見我就吼叫。當我出現在它的視平線時，它就跳起來，沖我撲過來，然后又離開，假裝比它實際情況兇猛。我甚至可以跨越我與它之間的物種鴻溝去同情它。我曉得白天過度嗜睡是怎樣的情況，我知道猝倒癥是怎樣的，感覺得到腦干中的神經環路短路并導致肌肉萎縮（就像快速眼動睡眠階段做夢時那樣）。我在想，華生是否具備睡眠癱瘓的所有癥狀以及經常伴隨的超自然幻覺。

它回頭看我的時候，眼皮一眨一眨的，我看到那種呆滯。然后，它會扭頭，輕輕地走進它的籃子，蜷縮起來，其余時間都呼呼大睡。

關于食欲肽的研究競賽

早在20世紀80年代，為犬嗜睡發作進行基因定位是非常有雄心的想法。養殖患有嗜睡癥的杜賓犬要比聽起來難，因為患有這種病的杜賓犬常常在性交中跌倒，由于一種猝倒性興奮（一種所謂的“性欲高潮性發作”，人身上也發作）而暫時癱瘓。除了這種問題之外，還有一個定位任務，這就是在一個當時無人問津的基因組中確定一個未知序列的基因。 米格諾說：“很多人說我有毛病。”從某種意義上來說，他們說對了，因為他為此耗費了十多年時間，還搭上了數百只狗以及逾百萬美元。

1998年1月，在經過十多年的艱苦繪制之后，米格諾的研究小組正要接近這個基因時，圣地亞哥斯克里普斯研究所的一位年輕的神經科學家路易·德·萊賽亞及其同事發表了一篇論文，描述了兩種新的腦肽，給其取名叫“下丘腦分泌素”，即位于下丘腦（被發現處）的分泌素（具有相似結構的腸激素），似乎是專門在大腦內發生作用的化學信息素。

幾個星期后，得克薩斯州立大學的柳澤正志（Masashi Yanagisawa）牽頭的一個研究小組獨立描述了完全相同的肽段，稱其為“食欲肽”，并加入其受體的結構。他們推測這些蛋白質與其受體的相互作用可能與調節攝食行為有關。柳澤正志后來說：“我們甚至根本沒有想過睡眠的問題。”

回到斯坦福大學以后，米格諾聽說了這兩篇論文，但沒有理由想象這個新的途徑與嗜睡發作或睡眠有關。然而，到了1999年的春天，他和他的研究小組發現隱性突變必須在兩個基因中的一個里面，其一表示在包皮上。米格諾說：“看起來不像嗜睡癥的候選基因。”在另一個基因上花的錢很值得，因為這個基因對兩個食欲肽受體之一編碼。當他聽說柳澤設計了一個缺乏食欲肽的嗜睡鼠時，這場比賽就開始了。

幾周之內，米格諾和他的團隊就向《細胞》雜志提交了一篇論文，揭示了編碼食欲肽受體之一的基因缺陷。他們寫道：“這一結果將下丘腦分泌素（食欲肽） 確定為主要的睡眠調節神經遞質，并為睡眠障礙患者開辟新的潛在療法。”這期雜志的封面上臥著一只杜賓犬，名叫卡爾魯阿（這個名字的意思是“咖啡酒”，杜賓犬常常以飲料取名），是一窩杜賓犬中的一只。柳澤及其同事兩個星期之后也在《細胞》雜志上添加了他們的實驗證據。

在正常情況下，化學信息素及其受體的作用很像鑰匙和鎖。一把鑰匙（信使）適合一把鎖（它的接收器），可以打開一扇門（導致目標細胞內的變化）。就米格諾的杜賓犬而言，大規模的突變已經有效地阻塞了食欲肽受體的鎖定，使得食欲肽無用。

無論是在這種情況下失效的鎖，還是在柳澤的老鼠身上失蹤的鑰匙，結果都是一樣的：門都打不開，食欲肽系統被打破。在人類嗜睡發作時，有許多方法可以打破食欲肽系統。偶爾，腦腫瘤或頭部創傷足以造成損害。然而，在大多數情況下，嗜睡癥是由上面列出的一系列不幸事件引起的。

食欲肽神經元是一筆非常大的買賣。它存在于脊椎動物的每個大類中，起的作用一定是很重要的。萊賽亞1998年首次描述這種食欲肽時才20多歲，剛從西班牙的巴塞羅那來到圣地亞哥。2006年，他從圣地亞哥搬到了斯坦福，想離這個睡眠行動近一些。他說：“說實話，我認為，在那一點上，我當初要比現在更了解這個系統。”

但是我們發現了很多，這都多虧了萊賽亞幫助開創的光遺傳學技術，通過部署病毒、啟動子和在藍綠藻中發現的基因，有可能使特定的神經元群體對光敏感。

光遺傳學技術的介入

為了說明這個魔法，萊賽亞在他的筆記本電腦上播放了一段視頻：籠子里關著一只老鼠，一根細纖維光纜插入它的大腦，讓它的食欲神經元會被光激發。他說：“老鼠睡著了。”深度睡眠時，電波活動的特點是在屏幕頂端的一個嵌入式視頻中盤旋。光纖活躍起來，藍光脈沖正好閃爍10秒。光敏食欲肽神經元釋放神經肽，突然，小鼠醒來。當光線熄滅時，它就像突然蘇醒時那樣又快速入睡。

揭示食欲肽的威力還有比這更好的說明。完全出乎意料的是，我感覺到我的淚管刺痛，這一瞬間我幾乎嫉妒起老鼠來。

萊賽亞使用光遺傳學和其他方法已經能夠證明食欲肽對許多重要的神經網絡有很大的影響。在有些情況下，它們像神經遞質一樣，穿過神經元中的間隙來激活靶神經元，在整個大腦皮層釋放稱為去甲腎上腺素的化學物質。

在其他情況下，食欲肽更像激素，在大腦中更遠的地方工作。這就是食欲肽影響大腦中的其他化學物質，包括多巴胺（主管獎賞、計劃和動機）、5- 羥色胺（與情緒密切相關并牽連抑郁癥）和組胺（一種重要的警示信號）的途徑。

萊賽亞說：“在大多數其他的神經網絡中，都有平行和多層次的安全性。”所以，如果某個成分不能正常工作，就會有系統介入并解決問題。然而，就食欲肽而言，似乎根本沒有備份，即使有也很少。所以，操縱這個系統會產生科學家需要的那種明確的反應。萊賽亞說：“這是更廣泛地理解神經網絡的一個精彩模型。”

我們現在對食欲肽的了解也有助于解釋為什么區區數萬個細胞的損失會導致像嗜睡癥這樣的癥狀多發性疾病（這種疾病會與蘇醒和入睡、體溫、代謝、攝食、動機和情緒混淆在一起）。這些蛋白質能夠讓我們更深入地了解人類大腦的運行機理。

所有這一切使得這個食欲肽的故事聽起來像雙螺旋的故事，它完美地描述了一個科學發現的典型過程，有一個潛在的難題（嗜睡發作）、源起故事（莫尼克）、遠見（迪蒙特）、野心（米格諾）、技術開發（遺傳學）、發光動物（杜賓犬）、種族（柳澤正志），看起來像科學（光遺傳學），而且還有一個更高的追求（睡眠和大腦）。

紐約克拉克森大學神經病學史學家斯蒂芬·卡斯珀說，像這樣的元素可以將日常的科學事件轉化為令人信服的文化故事，“我認為20世紀早期的生理學家和神經病學家正在尋找并希望能夠找到的東西的所有要素，在這里面都有。這些要素將把遺傳、生物化學、生物物理學、神經學和心理學結合在一起”。

卡斯帕補充說，生物醫學研究中存在一種現象，就是開辟了前景看好的研究路徑，但是最終根本不會對患者有用。嗜睡癥的故事不完整，他說：“好故事應該有一個明確的幸福結局才對。”

嗜睡癥能治療嗎？

我們還在等待那個美好的結局。即使我能把手放在一小瓶食欲肽A 或食欲肽B 上，它又會如何進入我的大腦呢？我把它們吞下，我腸道中的酶將敷衍了事，像拽掉項鏈上的珠子那樣摘掉氨基酸；將它們注入肌肉或血液，沒有多少會成功地穿越血腦屏障。一些鼻腔給藥的實驗表明，嗅探食欲肽可能是通過嗅覺神經使其中一些進入下丘腦的一種方式，但是研究這種方法的投資基本上沒有。

這并不意味著制藥業忽視了食欲肽給藥途徑的研發。米格諾及其同事發表在《細胞》上的論文把食欲肽的丟失與嗜睡發作聯系到一起，在剛好1 5年后，默克公司研發的蘇沃雷生（商業名叫貝爾索姆拉，是一個小小的分子，能夠通過血腦屏障并阻斷食欲肽受體）獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）的批準。

促進嗜睡的藥物不是大多數嗜睡癥患者正在尋找的東西。貝爾索姆拉能通過防止食欲肽與其受體結合，有效地制造一種嚴重的嗜睡病例。但患者想要的是，早晨到來時嗜睡癥狀即刻消失。

在費城西點默克實驗室工作的藥物化學家保羅·科爾曼在研發貝爾索姆拉當中起到了重要作用，他說：“通常，用于治療失眠的安眠藥會抑制整個中樞神經系統。令人興奮的是，貝爾索姆拉對于阻止覺醒非常有選擇性，所以它不會影響控制平衡、記憶和認知的系統。”

在他的職業生涯中，科爾曼開發了治療一系列不同的感染和疾患的藥物，但食欲肽系統脫穎而出。他說：“嗜睡癥給了我們一個線索，我們可以通過這個線索來解釋蘇醒和入睡系統的基礎。”

“對所有人來說，覺醒都是一個相當重要的過程，無論你健康還是有嗜睡或失眠的毛病。我有機會對此進行研究是最令人興奮的事情。”貝爾索姆拉的應用可能還會更廣泛，比如幫助倒班的人白天入睡、改善老年癡呆癥患者的睡眠、幫助那些患有創傷后應激障礙的人、打擊毒癮以及緩解人類恐慌癥等。

我很高興看到這些進展，但是數以百萬計的患有嗜睡癥的人仍然希望有藥物能夠在大腦中喚醒食欲肽系統，而不是使其陷入沉默。

對20年前與米格諾競賽、將食欲肽與嗜睡癥聯系在一起的柳澤正志來說，這是一個長期的項目。但是設計和合成一種化合物，使其完好無損地通過腸道，從血液到大腦，找到它的路線，并擁有激活一個或兩個食欲肽受體的完美配置，這是“非常非常巨大的挑戰”，這個挑戰“顯著”大于找到如貝爾索姆拉一樣的化合物干擾受體。

2017年早些時候，柳澤及其同事發表了迄今最有效的發現：一種名為YNT-185的小分子。將這種分子注射到嗜睡發作的小鼠中，顯著地改善了它們的覺醒和猝倒，并且減少了大多數夢中發生的快速眼動階段（嗜睡發作的特征之一） 的豐度。柳澤說，這是一個“概念的證明”。盡管YNT-185的親和力（它與食欲肽受體結合的強度）還不足以進行臨床試驗，但柳澤的研究小組已經偶然發現了其他幾個可能的選擇。他說：“最好的比YNT-185強1000倍。”

雖然嗜睡癥狀會因不同的個人而大異其趣，但是潛在的病理，即沒有毒素，仍然是相同的。他說：“如果這個化合物起作用，那么對所有這些患者都是有效的。從這個意義上講，與其他許多疾病相比，這是一個相對簡單的臨床試驗。”

更加未來主義的途徑涉及干細胞。塞爾久·帕什迦在斯坦福大學的辦公室緊挨著伊曼紐爾·米格諾。2015年，他和同事開發了一種方法。他說：“你可以使用這個系統來獲得不同的大腦區域，就像樂高游戲一樣，把它們組裝起來，形成一個盤狀電路。”

最近，他的實驗室已經開發了一些方法來為嗜睡癥患者做類似的事情，從皮膚細胞開始，最后形成一個功能齊全的食欲神經元。從理論上講，應該有可能把食欲神經元移植到嗜睡癥患者的大腦中，使其恢復一些功能。但是，這事可不能輕率。首先，細胞本身不太可能與食欲肽細胞完全相同，將針插入大腦不是無風險的活動，而且免疫系統總是有可能對移植的細胞進行再一次攻擊。

路漫漫其修遠兮

那么，食欲肽的故事真的會有一個快樂的結局嗎？卡斯珀說，將基礎研究轉化為臨床應用是非常困難的，而且代價高昂。當前治療嗜睡癥的最佳藥物羥丁酸鈉的成本就是這樣的，即使它可以改變許多人的人生，但對英國的成年人來說卻不是那么容易搞到的。

人們普遍認為，嗜睡癥是一種罕見的病，市場不大，所以這個領域的任何藥物研究和開發都不可能獲得顯著的回報。這忽略了嗜睡癥可能在許多人中未被診斷的事實，并且在青少年時就患有嗜睡癥并且活到80歲的人一生中需要約2.5萬個劑量。

更令人信服的是，食欲肽在大腦中的協調作用表明這種藥物的市場將遠遠超出嗜睡癥。激活食欲肽的東西會有助于白天嗜睡的任何情況，更不用說許許多多其他情況，這些低水平的信使可能發揮作用，包括肥胖、抑郁癥、創傷后應激障礙和癡呆癥。

我相信，這個故事沒有得出結論還有另外一個原因。長久以來，睡眠的作用受到人們的低估，人們認為睡眠是對清醒的不適當的干擾。有了這個思維模式，研究睡眠的神經科學似乎不應該成為優先考慮的事情。這是確確實實的事實。現在有充分的證據表明，睡眠不好會對身體、精神和心理健康造成破壞性后果。睡眠不是偶然的，這是一個根本性的公共健康問題。對于睡眠研究的投資不僅僅與少數具有明顯睡眠障礙者有關，而應該與每個人都有關。