急性百草枯中毒患者血清磷水平與患者死亡預后的相關性

李 亮，陳 鑫，任 藝，汪 林，孫兆瑞，聶時南

·論 著·

急性百草枯中毒患者血清磷水平與患者死亡預后的相關性

李 亮，陳 鑫，任 藝，汪 林，孫兆瑞，聶時南

目的探討百草枯(PQ)中毒患者血清磷水平與患者死亡預后的相關性。方法回顧性分析在南京軍區南京總醫院急診重癥監護室確診為急性百草枯中毒58例患者臨床資料，根據臨床預后分為死亡組(n=46)和生存組(n=12)，比較2組患者血清磷水平以及其他臨床相關指標間的差異性，并通過ROC曲線分析、相關性分析、Logistic回歸分析評估血清磷水平與患者28 d死亡預后的相關性。結果死亡組患者的血清磷水平明顯低于生存組患者[(0.34±0.03)mmol/Lvs(0.65±0.07)mmol/L，Plt;0.05]；血清磷水平與28 d死亡事件發生存在明顯負相關(r=-0.524，Plt;0.05)；ROC曲線分析示血清磷、APACHEII評分和百草枯口服量對死亡預后的AUC分別為0.737、0.683和0.724；Logistic回歸分析血清磷[(≤0.032 mmol/L)OR=1.48，95%CI 0.82～3.13，Plt;0.05]和百草枯口服量[(≥15.8 mL)OR=2.12，95%CI 0.79～5.07，Plt;0.05]為百草枯中毒患者死亡發生的獨立危險因素。結論百草枯中毒患者早期血清磷水平與患者28 d死亡率密切相關，可作為評估患者預后的有效指標。

百草枯中毒；血清磷；預后

百草枯(paraguat, PQ)為一種有機雜環類接觸性的脫葉劑或除草劑，目前在世界范圍內廣泛使用，由于毒性強、致死率高以及缺乏有效的治療手段一直成為急重癥醫學領域研究的熱點和難點[1-2]。PQ發病包括早期的急性肺損傷(ALI)以及后期逐漸進展的肺纖維化，早期干預和控制PQ相關肺損傷是減輕和延緩后期肺纖維化的關鍵點[3-4]。而百草枯中毒患者早期ALI缺乏特異性的癥狀和體征，尋找可靠的標記物用于早期預判百草枯中毒患者病情嚴重程度具有重要的臨床意義。磷為三磷酸腺苷的主要成分，在能量代謝中發揮重要作用，目前大量文獻證實危重癥患者例如膿毒癥、多臟器功能不全等多存在低磷血癥[5-6]，而體內血磷水平的下降，可導致巨噬細胞活性降低，ATP生成障礙、氧化應激損傷加重等病理生理表現，本研究探討了百草枯中毒患者血清磷水平與患者死亡預后的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年2月至2017年2月入住我院急診重癥監護室的確診為急性百草枯中毒患者共58例，納入標準：①經口服20%百草枯溶液中毒的患者；②口服后24 h內入院的患者。排除標準：①既往合并其他嚴重器官功能不全的患者；②合并其他藥物中毒的患者；③數據不全或資料丟失的患者。所有入選患者均接受常規治療，包括早期的洗胃、活性炭吸附、血液灌流以及其他對癥治療。

1.2方法 統計所有納入患者入院當天生化、血氣分析、患者急性生理學與慢性健康狀況評價系統(APACHEII)評分、格拉斯哥昏迷(GCS)評分、序貫性器衰竭評價(SOFA)評分、患者入院后28 d死亡情況，并根據臨床預后分為生存組和死亡組，比較2組患者血清磷以及臨床各指標水平，評估血清磷水平與患者28 d死亡預后的相關性。

2 結 果

2.1臨床資料比較 根據患者入院后28 d生存情況，分為死亡組患者46例，存活組患者12例。2組患者在年齡、性別、服藥時間、動脈血pH值、乳酸水平、GCS評分方面差異均無統計學意義(Pgt;0.05)。2組患者的百草枯口服量、氧合指數、APACHE II評分、SOFA評分、血清磷水平比較差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表1。

表1 58例急性百草枯中毒患者臨床資料比較

指標死亡組(n=46)存活組(n=12)χ2/t值P值平均年齡(歲)46 2±10 642 1±11 71 8040 081 男/女(例)20/265/73 1250 077百草枯口服量(ml)65 4±15 430 8±14 62 1450 040 服藥時間(h)5 4±1 33 9±0 51 4250 064 氧合指數168 4±20 8206 7±18 51 7650 044 動脈血pH7 36±0 327 42±0 261 3350 191 動脈血乳酸(mmol/L)3 2±0 52 4±0 81 5370 134 APACHEII(分)18 5±5 215 4±3 73 1250 004 GCS評分(分)14 9±3 714 7±4 21 8140 063 SOFA評分(分)3 9±0 43 2±0 62 2270 033 血清磷(mmol/L)0 34±0 030 65±0 073 4450 002

2.2Pearson和Sperman相關性分析 血清磷水平與28 d死亡事件發生存在明顯負相關(r=-0.524，Plt;0.05)，血清磷水平與APACHE II評分(r=-0.456，Plt;0.05)和SOFA評分(r=-0.314，Plt;0.05)呈負相關，與氧合指數呈正相關(r=0.342，Plt;0.05)。見表2。

表2各指標與急性百草枯中毒患者28 d死亡預后、血清磷的相關性分析結果

臨床指標28d死亡事件血清磷(mmol/L)rP值rP值血清磷(mmol/L)-0 5240 015-- 百草枯口服量(ml)0 1210 024-0 0140 125 氧合指數0 1830 0180 3420 029 APACHEII評分(分)0 1720 013-0 4560 026 SOFA評分(分)0 1170 019-0 3140 017

2.3對死亡預后的ROC曲線分析 通過ROC曲線分析血清磷水平和其他臨床指標對百草枯中毒患者死亡預后的預測價值，血清磷的AUC為0.737，Cut-off為0.032，敏感性為78.9%、特異性為82.6%。APACHEII評分的AUC為0.683，Cut-off為21.5，敏感性為71.7%，特異性為65.3%。百草枯口服量的AUC為0.724，cut-off為15.8，敏感性為77.5%、特異性為80.4%。其他指標均未見明顯預測價值。見表3。

表3不同臨床指標對急性百草枯中毒患者死亡預后的ROC曲線分析

臨床指標Cut?off值敏感性(%)特異性(%)AUC95%CIP值血清磷(mmol/L)0 03278 982 60 7370 504～0 8130 006 百草枯口服量(ml)15 877 580 40 7240 517～0 7920 049 氧合指數180 370 672 50 6690 523～0 8710 074 APACHEII評分(分)21 571 765 30 6830 457～0 7820 063 SOFA評分(分)4 268 366 20 5650 519～0 6630 114

2.4Logistic回歸分析 以28 d死亡事件為應變量，分別以性別，年齡，血清磷(lt;0.032 mmol/L)、百草枯口服量(≥15.8 mL)、氧合指數(≤180.3)、APACHE II評分(≥21.5)以及SOFA評分(≥4.2)水平為自變量進行非條件Logistic回歸，研究結果發現血清磷(≤0.032 mmol/L)和百草枯口服量(≥15.8 mL)為百草枯中毒患者死亡發生的獨立危險因素，見表4。

表4不同指標對死亡預后的Logistic回歸分析結果

指標βSEWordOR值95%CIP值性別---1 030 82～1 390 214年齡---1 010 90～1 230 125血清磷(mmol/L)0 9811 1795 3651 480 82～3 130 007百草枯口服量0 4381 2822 4312 120 79～5 070 047氧合指數1 7652 1343 1751 090 92～1 300 258APACHEII評分(分)1 1450 2242 5831 360 87～2 320 087SOFA評分(分)2 4300 8873 8121 260 77～3 180 138

3 討 論

百草枯經口或皮膚吸收進入體內可導致肺、心、腎、肝、神經組織等多臟器功能損害甚至衰竭[7]。目前臨床上關于百草枯中毒的治療方法療效均不佳，并不能改變百草枯中毒患者的臨床預后，百草枯中毒患者的死亡率仍較高[8]。目前關于百草枯中毒的具體機制尚未完全闡明，病理過程主要表現為早期的急性肺損傷以及后期的逐漸進展的肺纖維化[9-10]，由于百草枯相關肺纖維化進行性加重，且難以逆轉，急性肺損傷期控制病情是治療的關鍵點，進一步明確發病機制以及通過相關生物學標志物早期評估患者的病情及預后具有重要的臨床指導意義。百草枯進入機體通過介導大量氧自由的產生引起氧化應激，導致線粒體的損傷，進一步引起ATP的生成障礙、物質代謝以及凋亡等多種過程[11]，磷的代謝與患者ATP生成相關，而我們臨床發現百草枯中毒患者發病早期多存在血清磷水平的異常。因此探討急性百草枯中毒患者血清磷水平變化與患者預后的相關性可能具有一定的臨床意義。

百草枯中毒患者發生低磷血癥的原因與多因素相關，包括百草枯對胃腸道黏膜的損傷導致胃腸功能紊亂、吸收不良、缺氧導致的糖酵解的增加、體內酸堿平衡紊亂、藥物使用等，百草枯對胃腸道粘膜具有一定的腐蝕作用，引起潰瘍、出血等，因此百草枯中毒患者早期多禁食，腸內營養受到限制，血清磷攝入不足，同時由于百草枯中毒可導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，導致嚴重的低氧血癥，進一步可引起多臟器功能不全、酸堿失衡、炎癥相關蛋白的合成增加等均可使磷轉移至細胞內，進而引起血清磷的降低。中毒早期為了促進毒物的排出，利尿劑等的使用會促進磷通過腎臟排出增加，以上諸多因素最終導致了血清磷水平的降低。符加紅等[12]通過調查147例ICU患者低磷血癥的發生情況，發現超過7成患者在入住ICU期間出現低磷血癥，低磷血癥患者多伴有呼吸機使用時間延長，ICU住院時間較長，而且病死率隨之升高，與患者總病死率相關，提示低磷血癥的ICU患者預后較差。本研究結果發現死亡組患者的血清磷水平明顯低于對照組患者，說明血清磷水平在百草枯中毒不同預后的患者中存在異常差異，進一步通過ROC曲線分析發現血清磷水平對百草枯中毒患者的預后具有一定預測價值，且與其他臨床指標相比具有較高的特異性和靈敏度，百草枯口服致死量約5～10 mL，且目前相關研究已證實口服量越大患者病情越重，致死率越高[13-15]，但是臨床上經常遇到患者口服量不能準確估算或患者及家屬表述不清，給臨床評估患者病情及預后帶來了一定困難，而本研究發現血清磷水平與百草枯口服量對患者死亡預后均具有中等的預測價值，因此早期通過檢測血清磷水平提高了預后評估的準確性。另一方面通過相關性分析發現血清磷水平與患者死亡事件發生呈負相關，即血清磷水平降低的患者可能有較差的預后，APACHEII評分、SOFA評分為評估危重癥患者病情嚴重程度的常用評分系統，目前大量研究證實了APACHEII評分對百草枯中毒患者的死亡預后具有一定的預測價值[15-17]，本研究也證實了對于急性百草枯中毒患者APACHEII評分、SOFA評分與患者的死亡預后呈負相關，進一步表明血清磷水平與患者的病情嚴重程度存在一定相關性。最后本研究通過Logistic回歸證實了低磷血癥(≤0.032 mmol/L)為百草枯中毒患者28 d發生死亡事件的獨立危險因素。ATP是體內能量代謝的直接供能物質，其中磷為ATP的主要組成物質，體內磷代謝異常會影響ATP的合成，進而導致能量代謝紊亂，嚴重者影響患者各臟器功能[18-19]，除此之外，相關研究表明嚴重低磷血癥患者多伴有免疫功能異常，尤其是非特異性的免疫功能抑制，主要表現為單核/巨噬細胞的趨化及吞噬功能減弱[20]，而磷代謝異常是否參與了百草枯的急性肺損傷的發病機制也值得進一步探討研究。

綜上所述，本研究結果證實了百草枯中毒患者早期血清磷水平與患者28 d死亡率密切相關，可幫助臨床醫生更好地判斷百草枯中毒患者的預后，尤其是在沒有辦法測量百草枯中毒患者血藥濃度的醫院，有較大的實用價值。當然，本研究僅為單中心的研究，樣本量也較小，尚需進一步進行大樣本量的前瞻性的多中心研究進行驗證，這也是我們下一步將進行的工作。

[1] Toygar M, Aydin I, Agilli M,etal. The relation between oxidative stress, inflammation,and neopterin in the paraquat-induced lung toxicity[J]. Hum Exp Toxicol,2015, 34(2):198-204.

[2] 楊志洲,聶時南.急性百草枯中毒診治研究進展[J].醫學研究生學報,2013,26(10):1101-1104.

[3] Dinisoliveira RJ, Duarte JA, Sáncheznavarro A,etal. Paraquat poisonings: mechanisms of lung toxicity, clinical features, and treatment[J]. Crit Rev Toxicol, 2008, 38(1):13-71.

[4] 徐 華,陳建洪.連續性靜脈-靜脈血液濾過聯合血液灌流對百草枯中毒療效的研究[J].東南國防醫藥,2017,19(2):157-159.

[5] Shimada N, Nakamura T, Takahashi Y,etal. Effect of polymyxin B-immobilized fiber on serum phosphate concentrations in patients with sepsis[J]. Nephron, 2000, 86(3):359-360.

[7] Novaes RD, Gon?alves RV, Cupertino MC,etal. Acute paraquat exposure determines dose-dependent oxidative injury of multiple organs and metabolic dysfunction in rats: impact on exercise tolerance[J]. Int J Exp Pathol, 2016, 97(2):114-124.

[8] Yamashita M, Yamashita M, Ando Y. A long-term follow-up of lung function in survivors of paraquat poisoning[J]. Hum Exp Toxicol, 2000, 19(2):99-103.

[9] Shen H, Wu N, Wang Y,etal. Chloroquine attenuates paraquat-induced lung injury in mice by altering inflammation, oxidative stress and fibrosis[J]. Int Immunopharmacol, 2017, 46:16-22.

[10] Xu J. Lycopene counters certain negative consequences of paraquat induced oxidative stress[J]. Heart, 2015, 94(7):848-854.

[11] He F, Xu P, Zhang J,etal. Efficacy and safety of pulse immunosuppressive therapy with glucocorticoid and cyclophosphamide in patients with paraquat poisoning: A meta-analysis[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 27(1):1-7.

[12] 符加紅,臧 彬.重癥監護病房患者低磷血癥的發生及對預后的影響[J].中國危重病急救醫學,2012,24(1):29-32.

[13] Shi Y, Bai Y, Zou Y,etal. The value of plasma paraquat concentration in predicting therapeutic effects of haemoperfusion in patients with acute paraquat poisoning[J]. PLoS One, 2012, 7(7):e40911.doi: 10.1371/journal.pone.0040911.

[14] Silva MF, Saldiva PH. Paraquat poisoning: an experimental model of dose-dependent acute lung injury due to surfactant dysfunction[J]. Braz J Med Biol Res, 1998, 31(3):445-450.

[15] Li A, Li W, Hao F,etal. Early stage blood purification for paraquat poisoning: a multicenter retrospective study[J]. Blood Purif, 2016, 42(2):93-99.

[16] Xu S, Hu H, Jiang Z,etal. APACHE score, Severity Index of Paraquat Poisoning, and serum lactic acid concentration in the prognosis of paraquat poisoning of Chinese Patients[J]. Pediatr Emerg Care, 2015, 31(2):117-121.

[17] Huang NC, Hung YM, Lin S L,etal. Further evidence of the usefulness of acute physiology and chronic health evaluation II scoring system in acute paraquat poisoning[J]. Clin Toxicol, 2006, 44(2):99-102.

[18] Tonelli M, Curhan G, Pfeffer M,etal. Relation between alkaline phosphatase, serum phosphate, and all-cause or cardiovascular mortality[J]. Circulation, 2009, 120(18):1784.

[19] Pesta DH, Tsirigotis DN, Befroy DE,etal. Hypophosphatemia promotes lower rates of muscle ATP synthesis[J]. Faseb J, 2016, 30(10):3378-3387.

[20] 李 靜, 尉俊生. 重癥肺炎患者血清磷水平與30 d病死率的相關性研究[J]. 檢驗醫學與臨床, 2016, 13(18):2607-2609.

2017-08-14;

2017-10-12)

(本文編輯：葉華珍; 英文編輯：王建東)

Correlationanalysisbetweenserumphosphoruslevelsand28-daymortalityinpatientswithacuteparaquatpoisioning

LI Liang，CHEN Xin，REN Yi，WANG Lin，SUN Zhao-rui，NIE Shi-nan

(DepartmentofEmergency，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion,PLA,Nanjing210002,Jiangsu,China)

ObjectiveTo discuss and analyze the correlation between serum phosphorus levels and 28-day mortality in patients with acute paraquat poisioning.MethodsFifty-eight patients with acute PQ poisioning were enrolled in this study. Based on the results of 28-day mortality, all the patients were divided into two groups: dead group (n=46) and survival group (n=12). Compare the serum levels of phosphorus and other clinical records, and through ROC curve, correlation analysis and regression analysis were used to estimate the association between serum phosphorus levels and 28-day mortality.ResultsThe levels of serum phosphorus in death group were significantly longer than those of in survival group [(0.34±0.03) mmol/Lvs(0.65±0.07) mmol/L,Plt;0.05]. Correlation analysis showed levels of phosphorus were negative correlation with 28-day death (r=-0.524,Plt;0.05). ROC analysis showed that the AUC of serum phosphorus, APACHE II score and PQ dosage were0.737, 0.683 and 0.724 respectively. Logistic regression analysis showed PQ intoxication dosage (≥15.8 mL) (OR=2.12, 95%CI 0.79-5.07,Plt;0.05) and serum phosphorus levels (≤0.032 mmol/L) (OR=1.48, 95%CI 0.82-3.13,Plt;0.05) were independently risk factors for death by PQ poisoning.ConclusionThe serum phosphorus is related with 28-day mortality in acute paraquat poisioning patients.

Paraquat poisioning;Serum phosphorus;Prognosis

R595.4

A

1672-271X(2017)06-0561-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.001

國家自然科學基金(81401583)；全軍后勤面上項目(CNJ14L002)；南京軍區南京總醫院科研基金(2016032)

210002 南京,南京軍區南京總醫院急救醫學科

聶時南，E-mail：shn_nie@sina.com

李 亮，陳 鑫，任 藝,等.急性百草枯中毒患者血清磷水平與患者死亡預后的相關性[J].東南國防醫藥，2017,19(6):561-564.