雷貝拉唑與果膠鉍、左氧氟沙星、呋喃唑酮四種藥物聯合根除幽門螺桿菌效果觀察

張濤

（江蘇省徐州市豐縣人民醫院，江蘇 徐州 221700）

雷貝拉唑與果膠鉍、左氧氟沙星、呋喃唑酮四種藥物聯合根除幽門螺桿菌效果觀察

張濤

（江蘇省徐州市豐縣人民醫院，江蘇 徐州 221700）

目的 探究高效、安全、價廉、性價比高的根除幽門螺桿菌（Hp）的方案。方法 篩選因上消化道癥狀而經胃鏡檢查證實為消化性潰瘍和慢性胃炎患者224例。隨機分為兩組：A組（治療組，n=111）雷貝拉唑20 mg bid，果膠鉍220 mg tid口服、左氧氟沙星500 mg qd+呋喃唑酮100 mg bid，療程均為10～14 d；B組（對照組，n=113），雷貝拉唑20 mg bid，克拉霉素500 mg bid，阿莫西林1 000 mg bid，療程均為7～10 d。Hp根除治療結束至少4周，停用PPI至少2周后行14C-UBT檢測。14C-尿素呼氣試驗（14C-UBT）陰性為Hp根除，陽性為根除失敗。觀察癥狀改善情況和藥物不良反應。結果 四聯療法組Hp總根除率為95%，對照組為79%，兩組療效相似，差異無統計學意義；消化性潰瘍比慢性胃炎根除效果好（P＜0.01）；四聯療法組較佳（P＜0.05）；兩組藥物不良反應率相似，差異無統計學意義；兩組癥狀緩解率分別為94.59%和88.49%（P＜0.05）。結論 雷貝拉唑與果膠鉍、左氧氟沙星、呋喃唑酮四聯療法Hp根除率更高、癥狀緩解率高，可作為一線治療失敗的補救方案。

雷貝拉唑；果膠鉍；左氧氟沙星；呋喃唑酮；幽門螺桿菌

隨著Hp耐藥率的升高[1-2]，20世紀90年代中期提出的質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）加克拉霉素再加阿莫西林或甲硝唑的以PPI為基礎、含克拉霉素的標準三聯療法的根除率在不斷下降。鑒于目前對Hp根除率提出了更高標準，而標準三聯療法的根除率已低于最起碼的標準（≥80%）。因此，有必要在初次治療時采用更佳療效方案。本研究采用以10～14天四聯療法（雷貝拉唑、果膠鉍、左氧氟沙星、呋喃唑酮）[3-4]，聯合治療成人Hp感染。果膠鉍抑制Hp藥效強，左氧氟沙星、呋喃唑酮耐藥率低，療效較好，兩者價格均較便宜，與鉍劑及PPI組成的四聯療法加還能克服克拉霉素、甲硝唑的耐藥性。本研究采用隨機、對照的臨床試驗，以10～14天四聯療法（治療組）（雷貝拉唑與果膠鉍、左氧氟沙星、呋喃唑酮），聯合治療成人Hp感染，與傳統的7～10天標準三聯治療（對照組）（雷貝拉唑、阿莫西林與克拉霉素）作為對照，以探究高效、安全、價廉、性價比較高的根除Hp方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取自2014年10月～2016年10月本院消化性潰瘍和慢性胃炎患者224例。

（1）入組標準：①18～59歲的成年患者；②性別不拘；③因上消化道癥狀而經胃鏡檢查證實為消化性潰瘍和慢性胃炎的患者；④按照2014年京都全球幽門螺桿菌胃炎共識意見標準。

（2）排除標準：①30天內前使用過鉍劑；②胃癌；③肝腎疾病；④所用藥物過敏；⑤妊娠；⑥年齡＜18歲。

（3）失聯原因及其應對措施。預計原因：①患者中途退出試驗；②患者在試驗過程中轉院治療；應對措施：按照1∶1比例相應補充受試患者進試驗組。

（4）倫理學考量：①患者及其直系家屬在充分了解研究的過程的基礎之上簽署參與該臨床研究的知情同意書；②入選患者相關診治和監護措施均以臨床指南相關原則為依據，對患者的醫療治療和安全有充分保障；③對入選患者的信息及診療記錄予以保密，保護患者的隱私權；④在中國臨床試驗注冊中心注冊試驗方案，試驗中遵循《渥太華工作組關于臨床試驗注冊的聲明》（Ottawa Group Statement for Clinical Trial Registration）。

1.2 受試者的分組和干預手段 本研究采用隨機區組設計，使用隨機數字發生器將334例消化性潰瘍和慢性胃炎患者隨機分組，A組：實施四聯療法（n=208）：雷貝拉唑20 mg bid，果膠鉍220 mg tid口服、左氧氟沙星500 mg qd+呋喃唑酮100 mg bid，療程均為10～14 d；B組：慢性胃炎患者實施三聯療法（n=126）：雷貝拉唑20 mg bid，克拉霉素500 mg bid，阿莫西林1 000 mg bid，療程為7～10 d。

1.3 儀器與試劑 雷貝拉唑腸溶膠囊（濟川藥業有限公司）；果膠鉍（浙江昂立康制藥有限公司）；左氧氟沙星（山東羅欣藥業集團有限公司）；呋喃唑酮（北京雙鶴藥業股份有限公司）；克拉霉素（汕頭金石制藥總廠有限公司）；阿莫西林（山東魯抗藥業公司）；14C尿素膠囊（深圳海得威醫藥有限公司）；YH04卡式幽門螺桿菌檢測儀呼吸卡（深圳中核海得威生物科技有限公司）；HP呼氣卡檢測儀（深圳中核海得威生物科技有限公司）。1.4 觀測指標

1.4.114C尿素呼氣試驗（14C-UBT）原理和方法[5]原理：病例口服14C同位素標識尿素膠囊，可被的尿素酶分解，產生氨和HCO3，其經腸道吸收入血后由呼吸道以14CO2形式呼出，檢測氣體中的14C活性來判斷受檢者胃內感染情況。

方法：受檢者須空腹或禁食3 h后，在檢查室用水吞服14C尿素膠囊，靜坐等待一刻鐘后漱口。受檢者持檢測呼氣卡對準呼氣口往卡內緩慢均勻呼氣約5 min，保證卡上指示窗內指示片顏色由藍色變為白色時完成采樣。小心揭去HP呼氣卡檢測儀窗口上封簽，將卡插入檢測儀檢測口內，儀器自動進行檢測，顯示并打印結果。診斷結果分為陰性-、陽性+、++、+++、++++五種狀態。

1.4.2 癥狀緩解率 癥狀改善情況分為：顯效，即治療后胃腸道主要癥狀消失；有效，即癥狀程度和頻度減輕Ⅰ級及以上；無效，即癥狀無改善或加重。癥狀緩解率=顯效+有效。

1.4.3 藥物不良反應 按照藥物臨床試驗管理規范”要求進行觀察，記錄患者服藥期間出現的不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件包對數據進行處理分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，組間率（%）的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者一般情況 兩組受試者的一般情況進行比較，結果顯示差異均無統計學意義。此外，研究過程中所有受試者均完成了全部試驗，無中途退出者，亦無改用其他療法者，見表1。2.2 兩組Hp總根除率的比較 治療組Hp總根除率為95%，對照組為79%，兩組療效相似，差異無統計學意義。

表1 受試者一般情況比較（n）

2.3 兩組患者HP根除率的比較 消化性潰瘍Hp根除效果好（P＜0.01）；四聯療法組較佳（P＜0.05），見表2。

表2 兩組消化性潰瘍與慢性胃炎Hp根除率的比較（%）

2.4 兩組藥物不良反應的比較 治療組不良反應發生率為12.61%，對照組為15.04%，兩組不良反應發生率相似，但差異無統計學意義。

2.5 兩組癥狀緩解率的比較 兩組癥狀緩解率分別為94.59 %和88.49%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染很最常見，其相關的胃十二指腸疾病如：慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等均是常見病，嚴重危害人們的身體健康[6-8]。對于所有消化性潰瘍、慢性活動性胃炎伴糜爛、胃癌、胃黏膜相關淋巴 組 織（mucosa-associatedlym-phoidtissue，MALT MALT）淋巴瘤推薦根除Hp。自從認識到幽門螺桿菌感染在胃十二指腸疾病發病中具有重要作用以來，人們一直在尋求高效、安全、價廉、服用方便的根除Hp方案。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）加阿莫西林和克拉霉素（PPI/AC）的傳統三聯療法[9-11]是根治Hp的一線首選方案，由國內Hp學組近年來進行的多項三聯療法根治Hp的全國多中心臨床研究表明，Hp根除率通常為55%～80%。

我國為發展中國家，人口多，幽門螺桿菌感染率高，甲硝唑、克拉霉素、喹諾酮類抗菌藥物耐藥率高，傳統的標準三聯療法（雷貝拉唑、阿莫西林與克拉霉素）對幽門螺桿菌根治率已遠低于80%而不能為人所接受。故而，作為一線治療失敗的補救方案-四聯療法已逐漸取代三聯療法而成為一線治療方案[12-15]。

本研究發現，使用雷貝拉唑與果膠鉍、左氧氟沙星、呋喃唑酮治療組（四聯）聯合治療幽門螺桿菌的根除率為95%，優于雷貝拉唑、克拉霉素、阿莫西林對照組（三聯）聯合治療幽門螺桿菌的79%根除率。分析其原因，果膠鉍抑制Hp藥效強，左氧氟沙星、呋喃唑酮耐藥率低，療效較好，兩者價格均較便宜，與鉍劑及PPI組成的四聯療法加還能克服克拉霉素、甲硝唑的耐藥性。即果膠鉍對耐藥菌株有殺菌作用，其與甲硝哇或克拉霉素聯用有協同殺菌作用；秘劑還能刺激內源性前列腺素和碳酸氫鹽分泌、結合表皮生長因子；作為黏膜保護劑，其可與潰瘍面的蛋白質起鰲合作用以覆蓋潰瘍面；其還可減少了耐藥菌株的產生。故而，雷貝拉唑與果膠鉍、左氧氟沙星、呋喃唑酮四聯療法是高效、安全、價廉、信價比較高的根除Hp方案，同時可作為一線治療失敗的補救方案。

綜上所述，本試驗結果說明，四聯療法Hp根除率更高、癥狀緩解率高，患者依從性好，而且藥物不良反應差異無統計學意義，為根除幽門螺桿菌感染安全、有效的補救方案。

[1] Cosme A,Lizasoan J,Montes M,et al.Antimicrobial Susceptibility-Guided Therapy Versus Empirical Concomitant Therapy for Eradication of Helicobacter pylori in a Region with High Rate of Clarithromycin Resistance[J].Helicobacter,2015,10:12231.

[2] Sacchinelli A,Venturella R,Lico D,et al.The Efficacy of Inositol and N-Acetyl Cysteine Administration(Ovaric HP)in Improving the Ovarian Function in Infertile Women with PCOS with or without InsulinResistance[J].ObstetGynecolInt, 2014,2014:141020.

[3] 郝瑞家,劉有平,梁寧,等.根除幽門螺旋桿菌四聯療法中雷貝拉唑對比格犬鉍吸收的影響[J].中國藥理學與毒理學雜志,2013,27(2):222-226.

[4] 李月月,左秀麗,季銳,等.10天伴同、序貫及含鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌效果的隨機對照研究[J].山東大學學報(醫學版),2013,3(15):225-227.

[5] 李常娟.含鉍劑四聯一線方案根除幽門螺桿菌療效觀察[D].中南大學,2010.

[6] 謝婷婷,鄭浩軒,姜泊,等.根治幽門螺旋桿菌可誘發胃食管反流病多個隨機對照研究的Meta分析[J].南方醫科大學學報,2013,33(5):719-723.

[7] 高明明,張英,王大成,等.幽門螺旋桿菌腫瘤壞死因子α誘導蛋白活性分子的構建、結晶及初步晶體學研究[J].生物化學與生物物理進展,2012,39(12):1225-1229.

[8] 華晶,戴國興,吳萍,等.高攝鹽量與幽門螺旋桿菌感染率的相關性研究[J].同濟大學學報(醫學版),2013,34(3):70-72.

[9] 劉福華.經胃鏡行潰瘍創面處理加三聯療法治療消化性潰瘍效果分析[J].江西醫藥,2011,46(2):150-152.

[10]鄒健,董潔,于曉峰,等.左氧氟沙星三聯方案與常規四聯補救方案治療幽門螺桿菌感染的薈萃分析[J].世界華人消化雜志,2009,17(11):1160-1165.

[11]汪官富,徐穎鶴,蘇杭,等.雙歧桿菌四聯活菌片聯合三聯療法治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的療效[J].中華醫院感染學雜志,2013,23(9):2074-2076.

[12]劉海燕,陳軍賢,鐘燕敏,等.四聯療法與序貫療法聯合益生菌治療幽門螺桿菌感染的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志,2014,24(8):1950-1952.

[13]張春紅,魏金文,程兆明,等.序貫療法和四聯療法對幽門螺桿菌初治失敗患者的療效評價[J].世界華人消化雜志,2011,19(22):2395-2398.

[14]朱蘭華.四聯療法治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的療效分析[J].航空航天醫學雜志,2015,26(7):840-841.

[15]張維豐.雙歧四聯活菌制劑聯合三聯療法根除幽門螺桿菌的療效觀察[J].中國臨床藥理學雜志,2014,30(3):182-184.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.35.041