CAR T細胞治療在B細胞淋巴瘤的應用及存在問題

應志濤，朱 軍

(北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 淋巴瘤科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室， 北京 100142)

·專題·

CAR T細胞治療在B細胞淋巴瘤的應用及存在問題

應志濤，朱 軍

(北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 淋巴瘤科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室， 北京 100142)

表達嵌合抗原受體的T(CAR T)細胞作為一種全新的免疫治療方法，近期取得巨大成功。2017年10月美國食品藥品監督管理局(FDA)批準第一個治療復發難治彌漫大B細胞淋巴瘤的抗CD19 CAR T細胞產品，將淋巴瘤的治療帶入一個全新領域。本文將綜述在這一領域的新進展以及未解決的問題。另外，還將介紹北京大學腫瘤醫院開展的CAR T相關臨床試驗的經驗。

抗原，分化，T細胞；受體， 抗原， T細胞；淋巴瘤，B細胞

應志濤， 北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科，副主任醫師，醫學博士。2009年畢業于北京大學醫學部，獲得臨床技能型博士學位，并在北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科工作至今。2013年晉升為副主任醫師，2014年11月至2015年11月作為訪問學者于University of Florida和Memorial Sloan-Kettering Cancer Center學習。中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會青年委員。承擔院內課題1項，留學歸國人員基金1項。在國內外期刊發表文章十余篇。

盡管利妥昔單抗聯合化療較大改善了B細胞淋巴瘤的預后，但是侵襲性B細胞淋巴瘤中仍然有部分患者原發耐藥或者復發進展[1]，而惰性B細胞淋巴瘤則無法治愈，經過反復復發和治療后最終死亡[2]。近年來，多個臨床研究證明針對B細胞淋巴瘤表面CD19抗原的嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor， CAR)修飾的T細胞取得令人滿意的緩解率，而且部分患者在治療后長期隨訪仍然沒有復發。

1 CAR T細胞治療腫瘤原理

CAR是一個人工合成的融合受體，一般包括表達在細胞膜外的單鏈抗體(single-chain fragment variable， scFv)，以及表達在細胞膜內充分激活T細胞所需的CD3ζ鏈和共刺激信號區(來自于CD28或4-1BB)。通過病毒載體把表達CAR的基因序列加載到患者自體T細胞后，使CAR在T細胞持續表達，制備成CAR T細胞。CAR T細胞通過單鏈抗體部分識別并結合腫瘤抗原，再通過受體胞內的CD3ζ鏈和共刺激信號區激活T細胞。單鏈抗體部分可以針對任意靶點，而且CAR激活T細胞完全不受MHC的限制。因此，理論上CAR T細胞可以設計成針對任何靶點，可以治療任何腫瘤。抗CD19 CAR T細胞是第一個在臨床上證明安全性和有效性的CAR T細胞。

CD19是一個95 000大小的糖蛋白，是B細胞系的細胞特異性表達的一個膜蛋白，在B細胞發育的早期和分化到漿細胞都表達。CD19也表達在B細胞起源的腫瘤，包括急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia， ALL)，慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia， CLL)和大多數類型的淋巴瘤。以往的抗CD20抗體(Rituximab)成功應用證明了這一類靶點的安全性和有效性。因此，CD19是非常合適的CAR T細胞治療的靶點。

2 CD19 CAR T細胞在復發難治B細胞淋巴瘤的臨床研究

目前，主要有3個版本的CD19 CAR T細胞在淋巴瘤進行了較大規模的臨床研究(表1)。美國國家癌癥研究所(NCI)的Rosenberg最早開始CD19 CAR T細胞在淋巴瘤的臨床研究[3-4]，后來與Kite公司合作，進一步擴大在淋巴瘤的臨床研究[5-7]。Rosenberg的CD19 CAR由FMC63 scFv，CD28分子的膜外空格區、跨膜區和信號區，以及CD3ζ鏈構成，采用逆轉錄病毒載體[3-4，8-10]。 Fred-Hutchinson Cancer Center(FHCRC)與Juno公司合作開發的CD19 CAR (JCAR017)由FMC63 scFv，IgG4鉸鏈區(hinge)，CD28分子跨膜區，4-1BB共刺激信號區和CD3ζ鏈構成[11-12]，采用慢病毒載體。與其他中心不同，Juno的CAR T細胞制備工藝比較復雜，先分別分選富含中央記憶細胞的CD4+細胞和CD8+細胞，分別轉染病毒，單獨制備CD4+CAR T細胞和CD8+CAR T細胞。回輸時，再按1∶1的比例配置CD4+CAR T細胞和CD8+CAR T細胞[11-12]。Carl June等(通信作者)[13-14]構建的CD19 CAR由FMC63 scFv， CD8a跨膜區，4-1BB共刺激信號區，和CD3ζ鏈構成，采用慢病毒載體。

表1 目前臨床上使用的第2代CD19 CAR T細胞

從公布的臨床數據來看，盡管不同中心在CD19 CAR設計、CAR T細胞制備工藝、預處理方案以及CAR T細胞劑量都不相同，但都取得了非常鼓舞的臨床結果。CD19 CAR T細胞在淋巴瘤的總反應率(overall response rate， ORR)在53.1～82%，完全緩解(complete response， CR)率在39.5～64%[5，12，15-21]；在濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma， FL)的ORR和CR率高于彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma， DLBCL)。根據Carl June 等報道，14例FL患者接受CTL019治療的ORR為79%，CR率為64%[16]；81例DLBCL患者接受治療，ORR為53.1%，CR率為39.5%[17]。從目前發表的數據來看，CD19 CAR T 細胞在淋巴瘤的CR率低于ALL。Carl June等用同樣的CTL019細胞在ALL取得的CR率為90%(27/30)[22]，而在DLBCL的CR率僅為39.5%[17]。Juno的JCAR017在ALL的CR率為93% (27/29)[23]；但在淋巴瘤CR率僅為60%[18]。Kite公司在2017年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上報道的ZUMA-1研究結果，101例淋巴瘤接受KTE-C19治療后，ORR為82%，CR為54%[19](表2)。

表2 不同中心CD19 CAR T細胞在復發難治淋巴瘤的臨床研究

注：美國血液協會(ASH)；總生存率(OS)

對于療效持續時間(duration of response)，CD19 CAR T細胞也有不錯的表現，但不同中心的結果略有不同。Zuma-1研究的中位隨訪時間8.7個月時，44%的仍然維持治療反應，39%維持CR。療效持續中位時間為8.1個月，取得CR的患者的緩解持續時間(DOR)尚未達到[19]。基于該研究結果，Kite的抗CD19 CAR T細胞療法(axicabtagene ciloleucel)在2017年11月被美國食品藥品監督局(FDA)批準用于治療復發難治B細胞淋巴瘤。CTL019治療后的6個月無復發生存為73.5%，6個月OS為64.5%[17]。

Rosenberg報道的研究中，中位隨訪時間為12.5個月時(7～24月)，12例取得CR的患者中的11例仍然維持CR[20]。另外一組來自NCI的數據顯示，7例復發難治DLBCL患者接受抗CD19 CAR T細胞治療，5例獲得CR，其中4例患者長期維持CR，最長一例患者已經處于CR狀態達56個月[21]。

CAR T細胞治療療效與多種因素相關。細胞輸注前需要預處理化療清除體內淋巴細胞，以利于CAR T細胞體內擴增。有研究顯示含氟達拉濱的預處理方案與不含氟達拉濱的方案相比，CAR T細胞在體內擴增更佳且持續時間更長[12]。而CAR T細胞擴增峰值與治療后有效率，患者生存時間呈正相關[12，20]。因此，多數研究中都采用含氟達拉濱的化療方案作為預處理方案，以氟達拉濱聯合環磷酰胺多見。也有研究認為CAR T細胞體內擴增程度與血清IL-15水平呈正相關[20]。關于CAR T細胞最佳輸注數量尚無確切結論。但細胞量越多，治療相關風險越高。目前認為106/kg數量級別可能比較合適[12]，能夠平衡CAR T細胞輸注后的療效與毒性。

細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome， CRS)和神經毒性是常見的不良反應(AE)，但不同中心報道的AE有所區別，而且同樣的CAR T細胞在不同疾病(淋巴瘤和白血病)AE也不一樣。Rosenberg等報道， CD19 CAR T細胞治療淋巴瘤時，55%的患者出現≥3級神經毒性，而僅18%出現≥3級嚴重細胞因子釋放綜合征(sCRS)[20]；而在治療ALL時，28.6%的患者出現sCRS，僅1例患者(5%)出現3級神經毒性[24]。Carl June等研究，CTL019治療ALL時，27%患者出現sCRS[22]；而CTL019治療DLBCL時，23%的患者出現sCRS，12%的患者出現≥3級神經毒性[17]；CTL019治療FL時，2例患者(14%)出現sCRS，1例患者(7%)出現≥3級神經毒性[16]。Juno在2017年ASCO年會的報道，28例淋巴瘤患者接受JCAR017治療后，10例患者出現1～2級CRS，無sCRS，4例患者(14%)出現3～4級神經毒性[18]。Kite在2017年ASCO的報道中，101例淋巴瘤患者接受KIT-C19 13%出現sCRS，28%出現≥3級神經毒性[19]。

盡管針對CAR T治療相關毒性的研究已經取得進展，并有相應的治療原則[25-26]，仍有很多問題需要解決。CAR T細胞治療的相關毒性與多種因素相關。細胞輸注數量越多，CRS及神經毒性發生率越高，且更嚴重[12，20，27]。另外，含氟達拉濱預處理方案及腫瘤是否侵犯骨髓，以及既往是否存在中樞神經系統疾病都與神經系統毒性相關[27]。研究還發現發生神經系統毒性的患者的血腦屏障已經被破壞[27]。而神經毒性也與血清顆粒酶B，IL-10，IL-15水平呈正相關[20]。

3 北京大學腫瘤醫院CD19 CAR T細胞在復發難治淋巴瘤的臨床數據分析

3.1研究方案和患者基本信息 2016年5月，CD19 CAR T細胞在復發難治淋巴瘤的臨床研究獲得北京大學腫瘤醫院醫學倫理委員會的批準 (NCT02842138)。抗CD19 CAR由FMC63 scFv，人源CD8a跨膜區，人源4-1BB分子共刺激區，和人源CD3zeta信號區構成。采用慢病毒載體。此外，在病毒載體上，在CD19 CAR基因下游放上一段表達tEGFR的基因序列。tEGFR是一個截短的人源EGFR (truncated EGFR， tEGFR)[23，28]。tEGFR去除了原來EGFR的配體結合區和胞內的受體激活區，僅保留了跨膜區和抗EGFR抗體的識別區[28]。由于T細胞本身不表達EGFR，tEGFR可以用于追蹤CAR T細胞在體內的增殖、激活和遷移，這將極大方便研究CAR T細胞在患者體內的活性[11-12，28]。該項研究計劃招募25例復發難治CD19陽性淋巴瘤患者。研究采用單臂、無對照、開放、劑量爬坡臨床試驗設計，測試5個CAR T細胞劑量(5×104/kg， 1×105/kg，1×106/kg，3×106/kg和6×106/kg)。該項研究的主要目的是評估CD19 4-1BB CAR T細胞在淋巴瘤的安全性，獲得安全劑量，并對該項治療的有效性和CAR T細胞在體內的擴增和持續時間進行分析。該項研究于2016年6月啟動，截止至2017年5月，共入組了22例CD19陽性復發難治B細胞淋巴瘤患者，其中15例患者已經接受療效評價，1例因細胞制備失敗未完成治療。6例女性，9例男性，中位年齡為43歲(24～68歲)，3例FL(1例為FL 3a級， 2例為FL 2級)，11例為DLBCL(8例non-GCB DLBCL， 3例GCB DLBCL)，還有1例為雙擊淋巴瘤(double-hit lymphoma， DHL)。所有患者至少接受過兩線及兩線以上化療，既往治療的中位數為3(2，7)。1例non-GCB DLBCL的患者接受過自體造血干細胞移植，另外1例non-GCB DLBCL的患者接受過2次自體造血干細胞移植。

3.2CAR T細胞制備結果和治療過程 CAR T細胞制備過程包括，單采機采集患者4×108外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell， PBMC)，細胞分離，T細胞活化，慢病毒轉染，和CAR T細胞擴增。細胞輸注前4～7天，給予患者環磷酰胺和氟達拉濱預處理(環磷酰胺 250 mg/m2d1～3；氟達拉濱 25 mg/m2d1～3)。化療結束后第2～5天內回輸CAR T細胞。細胞回輸按分3份3天回輸的方式，在d0天回輸30%的劑量，d1天回輸30%的劑量，d2天回輸40%的劑量。

3.3治療反應 前3例入組患者(2例FL，1例DLBCL)給予5×104CAR T細胞/kg治療，2例FL患者在治療后第28天取得部分緩解(PR)。1例患者在細胞輸注后9.5個月復查時，病灶繼續縮小，繼續保持PR。另外1例患者在1個月后首次評判時為PR，5個月后再復查取得CR，到目前仍然維持CR。第5～7例患者接受1×105CAR T cells/kg治療，患者5(FL)在治療后1個月取得PR，無不良事件發生，4.5個月后再復查仍然維持PR。患者8～11接受1×106CAR T cells/kg治療，1例出現發熱、疲勞等癥狀(1～2級)，但自行消退，另外3例未出現任何不良癥狀。患者8，9和11在治療后取得PR。其中患者11為難治DHL。患者8在4個月后復查時復發，疾病進展。患者9在維持PR 5個月后復發。患者11在維持PR 3個月后復發。患者12～14都為DLBCL，接受了3×106CAR T cells/kg的細胞回輸。患者14取得PR(已經持續1.5月以上)。患者15和16均為DLBCL，接受6×106CAR T cells/kg的細胞回輸。患者15在治療后1個月時取得CR (已經持續1個月以上)。患者16在治療后1個月時取得PR(已經持續1個月以上)。

3.4不良反應 該項研究測試了5個CAR T細胞劑量：5×104/kg， 1×105/kg，1×106/kg，3×106/kg和 6×106/kg。2例接受最高劑量的患者也沒有出現任何≥3級不良反應(至少跟蹤2個月以上)。患者2和10在細胞回輸后7～14天出現1～2級發熱，并同時檢測到CAR T細胞在其體內擴增。個別患者在細胞回輸當天出現輕度疲勞，偶爾伴有發熱，但第2天即自行緩解。所有患者在治療后未觀察到任何神經毒性(至少跟蹤2個月)。

由于患者在細胞回輸前接受了以去除淋巴細胞為目的的預處理化療，所有患者在細胞回輸前都有淋巴細胞計數降低(13例4級，1例3級，和1例2級)。幾乎所有的患者都出現不同程度的中性粒細胞計數降低(4例4級，5例3級，和4例2級)，出現在細胞回輸后的0～7天。1例患者出現4級白細胞降低，10例患者出現3級白細胞計數降低，4例出現2級白細胞降低。

3.5CD19 CAR T細胞體內擴增 采用流式細胞儀對CAR T細胞(CD3+tEGFR+)在患者外周血中的擴增進行了分析。無論患者在治療后是否取得治療反應，在所有分析過的患者體內都檢測到不同程度的CAR T細胞擴增。CD8+tEGFR+細胞回輸后在外周血中用流式細胞儀檢測到的最早時間的中位數為10.5天(7，21天)，達到擴增峰值的中位時間為14天(7，28天)，擴增頂峰時CD8+tEGFR+細胞占CD8+細胞的中位數為3%(1.08%，37.7%)。在外周血中最早檢測到CD4+tEGFR+細胞的中位數為7天(7，21天)，在14天時(7，21)達到擴增峰值，擴增頂峰時的CD4+tEGFR+細胞占CD4+細胞比例的中位數為9.15%(1.39%，33.5%)。

3.6B細胞缺失和免疫球蛋白下降 所有患者在接受CD19 CAR T細胞治療后都出現B細胞缺失，表現為外周血中用流式細胞儀完全檢測不到CD19+細胞。

患者外周血中的免疫球蛋白水平有所下降，其中IgG水平只是略微下降，在中位跟蹤期為28天時(21，113天)，IgG的中位水平是基線時的87% (51%，108%)。IgA的水平下降最為明顯，在中位跟蹤期為28天(21，113天)時，IgA水平最低點時的中位水平是基線時的48% (20%，78%)，8例患者(53%)的IgA水平下降超過基線時的50% 。IgM的最低中位水平是基線時的76%，中位跟蹤期為28天(21，113天)。

4 總結和展望

綜合國外的研究結果及我科初步數據，抗CD19 CAR T細胞療法在復發難治CD19+ B細胞淋巴瘤中初步顯示療效。Kite公司的產品已經獲批用于治療復發難治B細胞淋巴瘤，但國內尚無相應產品獲得批準。如果CAR T細胞產品在臨床廣泛應用，仍需要解決很多問題。①CAR T細胞治療是一種個體化治療方法，與傳統藥物存在很大不同。如何實現規模批量生產是擴大臨床應用面臨的主要問題。另外，質量控制貫穿于整個細胞培養過程，目前尚沒有標準用于CAR T細胞規范化生產與質量控制。而在臨床應用過程中也不能采用傳統藥物研發的標準評估藥代，藥效，藥理及毒理特點。②接受CAR T細胞治療的患者，需要將采集到的外周血細胞冷鏈運輸到指定實驗室，培養成功后，再通過冷鏈運輸到醫療機構回輸到患者體內。期間不僅要保證細胞質量，還要預防細胞污染。因此，強大的細胞冷鏈物流顯得極為重要。③已經獲批的產品在美國市場價格昂貴，未來需要考慮如何能夠降低細胞治療的成本。

為了解決上述一系列問題，需要國內的研發團隊在CAR T研發中有所創新，以設計出更多更有效更安全的CAR T細胞。中國市場的價格敏感性將促使企業提供質優價廉的細胞治療產品，最大限度提高治療可及性。臨床試驗應設計高水平的研究方案，在實施過程中嚴格遵守方案，以獲得真實可靠的臨床數據，經得起監管部門的監督和審核。而國內監管部門也會盡快在CAR T細胞的研發、監管及審批環節出臺相關政策法規。相信通過監管部門，研發團隊，臨床應用的緊密合作，在不遠的將來，國內的CAR T產品也會上市，造福患者。

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AdvancesandissuesofCARTcelltherapyinBcelllymphoma

Ying Zhitao， Zhu Jun

KeyLaboratoryofPathogenesisandTransformationofMalignantTumors，DepartmentofLymphoma，MinistryofEducation，PekingUniversityCancerHospitalandBeijingCancerInstitute，Beijing100142，China

YingZhitao，Email:yingzhitao001@163.com

Chimeric antigen receptor T cell (CAR T) therapy is a novel immunotherapy， which has achieved great success in the past few years. The first product directed against CD19 has been approved by Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma in October 2017，which brought the management of lymphoma to a new era. Here， we review the recent advances and unresolved issues in this area. Also， we share the experiences from the CAR T cell trials ongoing at Peking University Cancer Hospital.

antigens， differentiation， T-lymphocyte;receptors， abtigen，T-cell; receptor， T cell; lymphoma， B cell

應志濤， Email:yingzhitao001@163.com

R733.4

A

1004-583X(2017)12-1017-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.002

2017-12-06 編輯:武峪峰