95例腫瘤合并肺栓塞患者臨床特點分析

崔向麗，萬子睿，侯珂露，王子惠，馬 卓，鄺土光，李積鳳，龔娟妮，劉麗宏，楊媛華

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 a.藥事部；b.呼吸與危重癥醫學科、北京呼吸疾病研究所，北京 100020)

·論著·

95例腫瘤合并肺栓塞患者臨床特點分析

崔向麗a，萬子睿a，侯珂露a，王子惠a，馬 卓a，鄺土光b，李積鳳b，龔娟妮b，劉麗宏a，楊媛華b

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 a.藥事部；b.呼吸與危重癥醫學科、北京呼吸疾病研究所，北京 100020)

目的探討腫瘤合并肺栓塞患者的臨床特點，為臨床腫瘤合并肺栓塞早期預防和診治提供依據。方法對我院2014年1月至2016年12月收治的腫瘤合并肺栓塞的患者臨床資料進行回顧性分析。結果惡性腫瘤合并肺栓塞患者95例，平均年齡(62.7±11.8)歲，≥60歲56例，占58.9%，其中腺癌56例，合并下肢單純深靜脈血栓(DVT) 49例，合并高血壓48例，合并糖尿病有18例，合并高膽固醇血癥14例，合并高尿酸血癥12例。肺栓塞診斷在腫瘤診斷之前有18例，肺栓塞與腫瘤同時診斷30例，肺栓塞診斷在腫瘤診斷之后47例。30例接受化療或靶向藥物治療間期發生肺栓塞，16例化療方案含鉑類藥物。2例接受溶栓聯合低分子肝素抗凝治療，67例單獨接受低分子肝素抗凝治療，22例接受低分子肝素橋接華法林抗凝治療，3例接受利伐沙班抗凝治療。92例抗凝治療后癥狀緩解，有效率96.8%。結論年齡≥60歲，病理類型為腺癌、合并DVT、惡性腫瘤診斷3個月內患者高發肺栓塞，惡性腫瘤合并肺栓塞患者的早期診斷、預防與治療是降低病死率及改善預后的關鍵因素。

肺栓塞；腫瘤；肝素

靜脈血栓栓塞(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞，在腫瘤患者比較常見，也是腫瘤患者第二大死亡原因。12%左右的腫瘤患者會發生VTE，盡管可以抗凝治療，腫瘤相關的栓塞較非腫瘤患者的VTE復發風險及出血風險都增高，僅有12%腫瘤并發VTE患者生存期超過1年[1-2]。尸檢結果顯示50%腫瘤患者合并DVT，30%～50%腫瘤患者發生肺栓塞[3-5]。腫瘤患者發生VTE后嚴重影響生存質量， 延誤了抗腫瘤治療的時機，而導致生存期縮短。肺栓塞臨床癥狀缺乏特異性， 容易誤診、漏診[6]。本研究回顧性分析2014年1月至2016年12月北京朝陽醫院呼吸科收治的95例惡性腫瘤合并肺栓塞患者的臨床特點和治療情況，旨在為腫瘤合并肺栓塞的早期診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2014年1月至2016年12月我院收治合并肺栓塞的腫瘤患者95例，其中男40例，女55例，年齡33～93歲，平均(62.7±11.8)歲，其中≥60歲56例(58.9%)，<60歲39例(41.1%)，60～70歲33例(34.7%)。血型分布O型血38例，占比最大(38.4%)。A型血19例，B型血26例，AB型12例。

1.2研究項目 包括患者臨床特征、發病部位、腫瘤病理類型，肺栓塞的發生時間、危險因素及治療轉歸情況。

1.3療效判斷標準 ①顯效：呼吸困難、胸痛等癥狀明顯減輕或消失，動脈氧分壓上升>75%，CT或核素CT掃描(ECT)顯示：肺動脈段血栓或缺損肺段減少>75%；②有效：呼吸困難、胸痛等癥狀較前減輕或消失，動脈氧分壓上升50%～75%，CT或ECT顯示:肺動脈段血栓或缺損肺段減少50%～75%；③無效：呼吸困難、胸痛等癥狀無明顯減輕，動脈氧分壓無明顯上升，CT或ECT顯示：肺動脈段血栓或缺損肺段無明顯變化；④惡化(死亡):呼吸困難、胸痛等癥狀進行性加重，動脈氧分壓進行性下降，CT或ECT顯示:肺動脈段血栓或缺損肺段較前增加[3]。

1.4肺栓塞診斷標準 按2015年中華醫學會呼吸病學分會制定的《急性肺栓塞診斷和治療中國專家共識》診斷標準：①存在VTE發生危險因素; ②有呼吸困難、呼吸加速、胸痛或暈厥等臨床表現；③螺旋CT肺動脈造影(CTPA)、核素肺V/Q 顯像、磁共振肺動脈造影(MRPA)或肺動脈造影(PAA)等任何一項檢查陽性即可確診。

2 結 果

2.1臨床表現及合并癥 95例患者胸悶、喘憋、氣短70例、呼吸困難5例、有胸痛26例， 胸悶伴心悸2例、咳嗽5例、胸悶伴頭暈4例，無明顯癥狀10例。合并下肢DVT 49例，合并高血壓48例，合并糖尿病18例，合并高膽固醇血癥14例，合并高尿酸血癥12例。

2.2肺栓塞部位 通過CTPA確診肺栓塞91例，通過核素肺V/Q 顯像確診肺栓塞4例。其中雙肺動脈動脈主干及分支多發肺栓塞23例，右肺動脈主干及分支、葉段、基底段肺栓塞37例，左肺動脈及分支肺栓塞16例，左肺或右肺動脈基底段9例，外院CTPA診斷肺栓塞8例，具體部位不詳。

2.3病理類型 95例患者中手術57例，化療28例。通過手術或活檢病理確診惡性腫瘤，其中腺癌56例(58.9%)。肺惡性腫瘤36例(36.4%)，其中肺腺癌25 例，肺鱗癌3例，肺動脈肉瘤4例，不詳5例；肝癌5例，乳腺癌8例，子宮內膜癌6例，結直腸癌4例，卵巢癌3例，前列腺癌3例，食管癌3例，胃癌2例， 胰腺癌2例，腎癌2例，膀胱癌2例，腦腫瘤2例。其他包括下頜腫瘤、甲狀腺癌、白血病、膽管癌、多發性骨髓瘤、腹腔腫瘤、輸尿管癌等各1例。腫瘤發生轉移23例，其中淋巴結轉移9例，骨轉移3例，肝轉移3例，肺轉移3 例，多發轉移5例。

2.4肺栓塞發生時間 30例患者在確診肺栓塞住院期間檢查同時發現惡性腫瘤，47例在惡性腫瘤確診后診斷肺栓塞，18例腫瘤確診前發生肺栓塞， 61例接受手術治療，見圖1。術后1周內發生肺栓塞4例。

圖1 肺栓塞與腫瘤發生時間的關聯性

2.5腫瘤化療和靶向治療方案 95例患者中有30例接受化療或靶向治療間期發生肺栓塞，其中13例肺腺癌接受化療，其他16例包括小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺動脈肉瘤。化療方案中含鉑類藥物方案16例(53.3%)，其中含奈達鉑方案9例，含卡鉑方案2例，含順鉑方案4例，含奧沙利鉑方案1例。靶向治療包括?？颂婺?、吉非替尼、索拉非尼。見表1。

2.6肺栓塞治療 2例高危肺栓塞患者合并低血壓休克，接受了阿替普酶溶栓治療，92例初始選用低分子肝素抗凝治療0.01 ml/kg，1次/12 h。1例接受了磺達肝癸鈉治療，低分子肝素維持治療67例，低分子肝素初始治療后接受了華法林維持抗凝治療22例，初始劑量3～5 mg，使國際標準化比值(INR)達到2～3后停用低分子肝素，單用華法林抗凝。5例患者接受了利伐沙班維持抗凝治療，初始劑量15 mg，2次/d，3周后20 mg，1次/d繼續抗凝治療。92例抗凝治療后癥狀緩解，有效率96.8%，3例患者由于腫瘤轉移、放射性肺炎死亡。

表1 腫瘤肺栓塞患者接受化療及靶向治療方案

3 討 論

腫瘤患者因年齡大、衰竭、手術、中心靜脈置管、心功能不全、淋巴結腫大壓迫引起局部血流障礙等原因可造成血的淤滯，使激活的凝血因子不能被正常的血流稀釋和清除。而且，血流淤滯將導致內皮細胞的缺氧損害，內皮抗凝功能的異常， 也可造成血栓前狀態。VTE是惡性腫瘤患者最常見的并發癥之一，嚴重影響腫瘤患者的生活質量及生存預后[7]。本研究中入組95例合并肺栓塞的惡性腫瘤患者。臨床特征如肺癌、O型血、≥60歲的肺栓塞患者占比高。病理類型腺癌58.9%(56/95)，其中肺腺癌27.4%(26/95)。胰腺癌等腺癌中的觀察發現栓塞占比明顯高于其他病理類型腫瘤，而本研究也發現肺腺癌增加肺栓塞發生風險。 Geerts等[8]認為是腺癌分泌黏蛋白成分激活促凝因子導致血栓形成。晚期腫瘤發生栓塞所占比例高，預后差。本研究中有23例患者腫瘤發生轉移，包括肝轉移、骨轉移、淋巴結及多處轉移，腫瘤轉移加重血液高凝狀態，是其發生率增高的主要原因。

惡性腫瘤患者易伴發VTE的原因主要包括腫瘤細胞釋放促凝物質(黏蛋白)、凝血系統激活物質(組織蛋白酶)、纖維蛋白原或者血小板升高、化療藥物破壞血管內皮細胞等[9]。此外， 抗腫瘤療法是導致腫瘤患者易發生血栓的重要因素。Khorana等[10]認為化療藥物治療導致的血管損傷有3 種類型：藥物直接影響血管內皮細胞膜的完整性，如博萊霉素、卡氮芥、長春新堿，藥物對血管內皮細胞膜完整性的延遲影響，如多柔比星; 藥物使血漿蛋白C 和血漿蛋白S水平可逆性降低，如環磷酰胺、甲氨蝶吟、氟尿嘧啶。國內僅有唐冬秀[11]研究奧沙利鉑引起靜脈栓塞的發生率14%，PICC組較外周淺靜脈組化療顯著降低靜脈血栓發生率。加拿大衛生部共收到18份與順鉑使用有關的VTE報告。所有病例被確定為可能與順鉑相關。癌癥患者本身發生靜脈血栓栓塞和相關致死性并發癥的風險較高。同時，世界衛生組織數據庫中有520個與順鉑有關的靜脈病例。另外，Seng等[12]在系統評價中分析了接受癌癥治療患者的靜脈血栓栓塞發生率，認為接受順鉑治療實體腫瘤患者的靜脈血栓栓塞風險高于非順鉑治療者。Kroger等[13]研究也顯示鉑類作為肺癌化療的主要藥物，是VTE發生的獨立風險因素。本研究95例腫瘤患者中有30例患者化療期間或化療后發生肺栓塞，其中用鉑類藥物化療的有16例，包括含奈達鉑方案9例，含卡鉑方案2例，含順鉑方案4例，含奧沙利鉑方案1例。本研究也充分證實了含鉑類藥物的化療方案是引起肺栓塞的風險因素。

2016年美國腫瘤相關肺栓塞的指南[14]提出了對門診低風險腫瘤患者不推薦常規進行抗凝預防VTE，對門診高風險患者(Khorana評分≥3或者胰腺癌)常規用低分子肝素抗凝預防VTE；腫瘤急診入院患者預防用低分子肝素或肝素預防VTE，因腫瘤進行腹部手術、骨盆手術，并合并高風險因素如制動、肥胖或者VTE病史，術后至少抗凝4周。對于腫瘤確診合并VTE的患者，目前首選治療方案是低分子肝素至少治療6個月，如果腫瘤穩定，放化療等風險因素去除，可以暫時停止抗凝治療。如果VTE復發風險仍然存在，建議繼續抗凝治療。目前腫瘤合并VTE 6個月以后的臨床研究正在進行中。本研究中67例患者接受了低分子肝素的維持抗凝治療，22例出院后接受了華法林維持抗凝治療，5例接受了利伐沙班抗凝治療。住院期間92例初始選用低分子肝素抗凝治療，療效確切，97%患者好轉出院。

本研究中因喘憋、胸痛、氣短等呼吸困難等癥狀入院通過CTPA或核素掃描確診肺栓塞，住院期間同時確診惡性腫瘤30例(31.6%)，占比最大，此外，腫瘤確診后3個月內發生肺栓塞23例(24.2%)，肺栓塞前3個月確診腫瘤24例(25.3%)，腫瘤確診前發生肺栓塞18例(18.9%)。復旦大學附屬腫瘤醫院5年間共收治腫瘤患者207 514例，其中VTE患者196例，腫瘤并發VTE發生率為0.94‰。腺癌在婦科腫瘤(56.5%)、胃腸道腫瘤(91.7%)、肺癌(71.4%)和胰腺癌(80%)中所占比例較高。腺癌為腫瘤患者并發肺栓塞的高危險因素[15]。Chew等[16]發現235 149例惡性腫瘤患者的VTE在惡性腫瘤診斷后的最初幾個月高發，之后VTE發病率逐漸降低。Blom等[17]研究結果也提示惡性腫瘤診斷后3個月內發生VTE風險最高，3個月至1年后風險降低。本研究結果顯示年齡≥60歲，肺癌、病理類型為腺癌、合并DVT、惡性腫瘤診斷3個月內患者高發肺栓塞，存在肺栓塞高風險因素的腫瘤患者應盡早進行抗凝預防，發生肺栓塞后應規范進行低分子抗凝治療。片玲玲等[18]研究發現107例惡性腫瘤合并VTE患者中， DVT 90例(84.1%)，肺栓塞17例(15.9%)，69例VTE發生于惡性腫瘤診斷后3個月內(64.5%)，VTE發生于惡性腫瘤診斷后3個月內43例(40.2%) VTE 發生于手術后1周內30例(28.0%)。

本研究顯示臨床特征如年齡≥60歲、0型血、 病理為腺癌患者易高發肺栓塞。肺栓塞診斷同時發現腫瘤占比最高，鉑類藥物化療高發肺栓塞。

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Clinicalfeatureof95casesinmalignanttumorwithpulmonaryembolism

Cui Xianglia， Wan Ziruia， Hou Kelua， Wang Zihuia， Ma Zhuoa， Kuang Tuguangb， Li Jifengb， Gong Juannib， Liu Lihonga， Yang Yuanhuaba.

DepartmentofPharmacy;b.DepartmentofRespiratoryandCriticalMedicine，BeijingChaoyangHospital，BeijingInstituteofRespiratoryMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China

YangYuanhua，Email:yyh1031@sina.com

ObjectiveTo explore the clinical feature of malignant tumor accompanied with pulmonary embolism (PE)， which may provide the evidence for early prevention， diagnosis and treatment.MethodsClinical data of patients diagnozed with PE and tumor during from January 2014 to December 2016 were retrospectively analyzed.ResultsIn 95 cases of tumor with PE， the average age was (62.7±11.8) years， 56 cases (58.9%) were ≥60 years， 56 cases were with pathology of adenocarcinoma， 49 cases were complicated with lower limb DVT， 48 cases were complicated with hypertension， 18 cases were complicated with diabetes， and 14 cases were complicated with hypercholesterolemia， and 12 cases were complicated with hyperuricemia， 18 cases were diagnozed of PE before tumor， 30 cases diagnozed PE and tumor simultaneously， 47 cases diagnozed PE after tumor. 30 cases suffered from PE during chemotherapy or targeted medication. The therapies were several combinations， as 16 cases

chemotherapy with platinum drugs， 2 PE patients received thrombolytic therapy combined with low molecular weight heparin (LMWH)， 67 cases LMWH maintenance anticoagulation therapy， 22 cases LMWH bridging anticoagulation with warfarin therapy， 3 patients anticoagulation therapy of rivaroxaban. 92 (96.8%) patients were relieved after anticoagulation therapy.ConclusionAge ≥60 years， pathology of adenocarcinoma， combined DVT，with in 3 months after diagnosis of malignant tumor are at high risk of PE. Early diagnosis， prevention and treatment of patients with malignant tumor complicated with PE are key factors to reduce the mortality and improve the prognosis.

pulmonary embolism; tumor; heparin

國家自然科學基金青年項目(81603197)

楊媛華， Email: yyh1031@sina.com

R563.5

A

1004-583X(2017)12-1041-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.006

2017-08-02 編輯:王秋紅