IgG4相關性疾病1例報告及相關文獻復習

盧 雅,宋 昱,申慧琴(山西醫科大學第二臨床醫學院消化內科,太原 030001;通訊作者,E-mail:tyshq0003)

IgG4相關性疾病1例報告及相關文獻復習

盧 雅,宋 昱,申慧琴*
(山西醫科大學第二臨床醫學院消化內科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:tyshq0003)

IgG4相關性疾病; 自身免疫性胰腺炎; 梗阻性黃疸

雖然IgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是21世紀才被認識的“新”疾病,但實際上它是人類歷史上長期存在且臨床上并不罕見的一類疾病。20世紀末,人體免疫球蛋白IgG的各個亞型進入了研究者的視線。2003年Kamisawa等首次引入IgG4相關性疾病的概念,又稱為IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征,該病臨床譜廣,由于其獨特的臨床及病理學表現,IgG4-RD逐漸得到了國際社會的關注和重視?，F報道1例IgG4-RD,以提高臨床醫師對該病的認識,避免漏診、誤診。

1 病例資料

患者,男性,61歲,主因“間斷皮膚黏膜黃染4年,加重1月余,伴腹痛2 d”于2017年5月2日入院。2013年5月出現全身皮膚黏膜黃染,伴鞏膜黃染、茶水樣尿,偶有陶土色大便,癥狀逐漸加重,無發熱、咳嗽、腹痛、腹瀉。5月10日就診于長治醫學院和平醫院普外科,化驗肝酶、膽紅素等指標升高,腹部B超示:胰頭部實性占位,高張力膽囊炎,膽囊內膽汁淤積,肝外膽管全程擴張,上腹腔多發淋巴結腫大;腹部增強CT:胰腺體積彌漫性增大,考慮自身免疫性胰腺炎、膽囊炎、肝內感染可能,建議手術治療,患者及家屬拒絕。5月20日就診山西省腫瘤醫院,行腹部彩超示慢性胰腺炎可能,脾大,建議激素治療,院外口服醋酸潑尼松片60 mg/d,4 d后癥狀明顯緩解,后每周減量5 mg至停藥,后間斷出現散在皮膚黏膜黃染。2017年3月7日癥狀反復,伴反酸、口苦,就診屯留協和醫院,化驗肝酶、膽紅素均升高,胃鏡示反流性食管炎(C級),幽門管潰瘍(A2期),腹部彩超示先天性膽總管囊腫,腹部CT示胰頭癌,肝內外膽管擴張,建議轉上級醫院治療。院外自行口服醋酸潑尼松片40 mg/d,共3 d,癥狀無改善,停用后改為地塞米松注射液10 mg/d,共9 d,效果差,后繼續口服醋酸潑尼松片30 mg/d,4月上旬出現全身皮膚黏膜黃染加重,伴全身乏力。4月20日就診于解放軍總醫院第一附屬醫院,化驗肝酶、膽紅素、肌酐均升高,免疫球蛋白IgG4 296 mg/dL(3-201 mg/dl),CA19-9為836.7 U/ml(0-37 U/ml),PET/CT示膽囊增大,肝內膽管、膽總管擴張,膽總管末端未見異常濃聚灶,右肺下葉結節影,代謝異常,肺癌可疑,右肺模糊片影,代謝輕度增高,考慮慢性炎性病變,右肺下葉肺大皰,腦部未見異常代謝征象,診斷考慮“自身免疫性胰腺炎肺癌可能”,建議繼續醋酸潑尼松片30 mg/d及熊去氧膽酸膠囊0.25 g/次,3次/d治療,癥狀無緩解,后加用雷公藤20 mg/次,3次/d,效果差。5月1日出現左上腹肋緣下疼痛,伴腹脹、食欲減退,為進一步治療就診我院風濕科。

既往有左上肺膿腫、2型糖尿病病史,長期吸煙,否認大量飲酒史,母親因胰腺炎去世。入院查體:體溫36.0 ℃,脈搏96次/min,呼吸20次/min,血壓82/49 mmHg,發育正常,營養中等,自主體位,神志清楚,查體合作。全身皮膚黏膜、鞏膜黃染,全身淺表淋巴結未觸及腫大,咽無充血,甲狀腺未觸及腫大,氣管居中,雙肺呼吸音粗,未聞及明顯干濕啰音,心率96次/min,律齊,各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音,左上腹壓痛、反跳痛,四肢肌力、肌張力正常,雙上肢可凹性水腫。軀體感覺運動正常,生理反射存在,病理反射未引出。入院檢查IgG4 1 250 mg/L(80-1 400 mg/L);白蛋白(ALB)26.1 g/L(40-55 g/L),丙氨酸氨基轉移酶(ALT)76.0 U/L(9-50 U/L),門冬氨基轉移酶AST 49.1 U/L(15-40 U/L),堿性磷酸酯酶(ALP)277.0 U/L(50-79歲:50-135 U/L),谷氨酰轉肽酶(GGT)579.70 U/L(10-60 U/L),總膽紅素(TBIL)263.6 μmol/L(5-21 μmol/L),直接膽紅素(DBIL) 147.3 μmol/L(1.7-6.8 μmol/L),間接膽紅素(IBIL)116.3 μmol/L(1.7-17 μmol/L),尿素氮(BUN)42.9 mmol/L(60-79歲:3.6-9.5 mmol/L),肌酐(CREA)300 μmol/L(60-79歲:57-111 μmol/L),CO2結合力(CO2-CP)14 mmol/L(22-29 mmol/L);血清游離三碘甲狀原氨酸(FT3)2.86 pmol/L(3.8-6.0 pmol/L),血清游離甲狀腺素(FT4)6.43 pmol/L(7.9-14.4 pmol/L),血清促甲狀腺激素(TSH)0.30 mIu/L(0.34-5.0 mIu/L);5月4日行經內鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP):于膽總管下段植入塑料圣誕樹支架1枚,術中可見膽總管下段狹窄，性質待定,外壓性改變?先天性膽總管囊腫?ERCP術后腹部核磁:胰頭信號異常,建議增強掃描進一步檢查,肝臟多發囊腫,膽囊炎、膽汁淤積,膽囊管、膽管擴張、胰管擴張,門靜脈高壓、胃底靜脈和脾靜脈曲張、脾大,建議增強掃描,雙腎腎臟異常信號影,腹腔、盆腔積液;磁共振胰膽管造影(MRCP):請結合臨床除外胰腺炎,肝臟多發囊腫、胰腺囊腫,膽囊炎、膽汁淤積,膽囊管、膽總管擴張,胰腺上方異常信號影,考慮包裹性積液,請結合臨床,雙側腎臟異常信號,請結合臨床,門靜脈高壓、胃底靜脈和脾靜脈曲張、脾大、腹腔積液;垂體核磁未見明顯異常。

診斷:IgG4相關性疾病可能性大，自身免疫性胰腺炎，梗阻性黃疸，肝功能衰竭，(輕度)門脈高壓癥，胃底靜脈曲張，脾大，腎功能不全，(失代償期)電解質紊亂，酸中毒，血液系統受累，垂體炎?繼發性甲狀腺功能減退癥，肝囊腫，右肺上葉肺大皰，左肺上葉、右肺下葉炎癥，左側胸腔積液，副鼻竇炎，反流性食管炎，幽門管潰瘍，2型糖尿病，惡性疾病不除外。

治療:入院后給予地塞米松注射液5 mg/d,甲潑尼龍片48 mg/d,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉240 mg/d,人免疫球蛋白20 g/d,成分輸血(血漿、血紅蛋白)、行ERCP解除梗阻、抑酸、抗感染、營養支持等治療,復查肝酶、膽紅素、尿素氮、肌酐逐漸下降(見表1，2),黃疸逐漸消退,生命體征趨于平穩;5月13日突然出現右上腹劇痛,病情進展出現Reynolds五聯征,進而處于休克狀態,床旁彩超示膽囊體積增大,膽囊壁毛糙、胰腺回聲不均勻、肝外膽管擴張、腹腔積液,給予禁飲食、持續胃腸減壓、加強抗感染等治療,同時急診行ERCP鼻膽管引流后癥狀無明顯緩解,休克狀態難以糾正,最終死亡。

表1住院期間肝功能變化

日期ALT(U/L)AST(U/L)ALB(g/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)IBIL(μmol/L) 入院第1天(5月2日)76 049 126 1277579 7263 6147 3116 3 入院第2天(5月3日)72 059 325 9261504 2279 3162 9116 4 入院第3天(5月4日)60 038 122 4236386 0--- 入院第6天(5月7日)33 025 221 9181225 294 952 842 1

表2住院期間腎功能變化

日期BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)CO2-CP(mmol/L) 入院第1天(5月2日)42 9030014 2 入院第2天(5月3日)39 833720 2 入院第3天(5月4日)37 439516 8 入院第4天(5月5日)38 841417 2 入院第5天(5月6日)38 94412 5218 62 入院第6天(5月7日)34 1041618 80

2 討論

患者是老年男性,病程4年,主要表現為全身皮膚黏膜黃染,既往IgG4增高,腹部CT示自身免疫性胰腺炎、膽囊炎、膽管擴張,診斷“自身免疫性胰腺炎”,激素前期治療效果可,病情進展,累及肝臟、腎臟、膽道等系統,近1月癥狀加重,激素、免疫抑制劑治療效差,結合既往病史診斷IgG4相關性疾病可能性大。

IgG4-RD是一類可累及多器官或組織的慢性、進行性的自身免疫系統疾病,其特點為血清IgG4升高,該病臨床譜廣泛,包括米庫利茲病(Mikulicz Disease)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP) 、間質性腎炎(interstitial nephritis)及腹膜后纖維化(retroperitoneal fibrosis)[1-3]等多種疾病。該病發病機制尚不清楚,但其特征性病理改變為組織及多個器官中廣泛的IgG4陽性淋巴細胞浸潤,進而導致鈣化和纖維化,該病對激素治療反應良好,器官組織腫脹明顯消退,血清IgG4有所減低,臨床癥狀、體征顯著改善。

IgG4-RD的診斷標準:①一個或多個器官出現彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現。②血清IgG4升高濃度>1 350 mg/dl。③組織病理學檢查:顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化；IgG4(+)漿細胞浸潤:IgG4(+)/IgG(+)>40%,且IgG4(+)漿細胞>10個/HPF。①+②+③確定診斷,①+③很可能診斷;①+②可能診斷。

回顧本病例,患者4年前即出現皮膚黏膜、鞏膜黃染,茶水樣尿等梗阻性黃疸的癥狀,曾多次診斷為“自身免疫性胰腺炎”,初期激素治療有效,既往化驗血清IgG4水平高于正常高限,但未曾明確診斷IgG4-RD或考慮IgG4-RD可能,因此未接受正規治療從而延誤病情,此次主因梗阻性黃疸癥狀加重入住我院風濕科,入院后經激素、人免疫球蛋白、解除梗阻、抑酸、抗感染等治療后癥狀減輕,復查各項指標逐漸好轉,但5月13日病情加重,出現Reynolds五聯征(腹痛、寒戰高熱、黃疸、休克及精神癥狀),經治療無效。

綜上所述,臨床上對于黃疸病人,不能忽略IgG4相關性疾病的診斷,該病可累及多系統,如胰腺、唾液腺和淚腺、肺、腹膜后間隙、腎、蛛網膜、垂體等,故臨床特征也不同,患者因不同臨床表現就診各個科室,所以容易誤診、漏診。同時血清IgG4濃度≥1 350 mg/dl為IgG4相關性疾病的診斷標準的重要指標之一,但其不是診斷IgG4相關性疾病的必要條件,且特異性不高,因此僅憑血清IgG4濃度進行臨床診斷時需謹慎[4-6],部分學者提出在診斷時可把血清IgG4濃度差的陽性預測值作為條件之一[7],對于可疑病例,應定期監測。根據2010年自身免疫性胰腺炎診斷標準國際共識,將自身免疫性胰腺炎分兩型,Ⅰ型為IgG4相關性自身免疫性胰腺炎,Ⅱ型為導管中心性慢性胰腺炎,不屬于IgG4相關性疾病,兩者在臨床表現、影像學表現、病理改變及病情嚴重程度方面都有不同[8];IgG4相關性自身免疫性胰腺炎是一種比較少見的慢性胰腺炎,一般起病較隱匿,多以無痛性梗阻性黃疸為首發癥狀(胰腺腫大尤以胰頭腫大壓迫膽總管導致),黃疸時輕時重,有些患者可有上腹部、后背部疼痛,因其臨床表現及影像學表現無特異性,難與胰腺癌鑒別[3,9-11]。在影像學越來越發達的時期,必要的病理檢查同樣重要,依據組織病理學有助于明確診斷,早期治療,改善預后,該患者4年前即出現臨床癥狀,若盡早意識到該病,并行相應的組織病檢,會一定程度上延緩病情進展。ERCP是解除梗阻性黃疸的有效措施之一,本例患者首次行ERCP放入支架后癥狀緩解,之后病情進展出現Reynolds五聯征,再次行ERCP鼻膽管引流效果不佳,對于行ERCP的時機及解除梗阻的方式(放入支架或鼻膽管引流等),需要進一步考量,以便更好治療,改善預后。

[1] Divatia M,Kim SA,Ro JY.IgG4-related sclerosing disease,an emerging entity: a review of a multi-system disease[J].Yonsei Med J,2012,53(1):15-34.

[2] 林瑋,張文.IgG4相關性疾病[J].中華臨床免疫和變態反應雜志,2010,4(4):307-310.

[3] 吳慶軍,陳華,林瑋,等.IgG4相關自身免疫性胰腺炎的臨床研究[J].中華風濕病學雜志,2008,16(12):798-803.

[4] 劉悅,趙雪,劉巖,等.IgG4相關疾病4例報告并文獻回顧[J].山東大學耳鼻喉眼學報.2016,30(3):77-81.

[5] 張文.重視IgG4相關性疾病的鑒別診斷[J].中國實用內科雜志,2013,33(12):925-927.

[6] Carruthers MN,Khosroshahi A,Augustin T,etal.The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease[J].Ann Rheum Dis,2014,74(1): 14-18.

[7] Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,etal. IgG4-relatedhypertrophic pachymeningitis: clinical features,diagnostic criteria,and treatment[J].JAMA Neurol,2014,71 (6): 785-793.

[8] Fukui Y,Uchida K,Sumimoto K,etal.The similarity of type 1autoimmune pancreatitis to pancreatic ductal adenocarcinoma with significance IgG4-positive plasma cell infiltration[J].J Gastroenterol,2013,48(6):751-761.

[9] Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L,etal. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis:guidelines of the International Association of Pancreatology[J]. Pancreas, 2011,40(3): 352-358.

[10] 石振東.IgG4相關性自身免疫性胰腺炎的研究進展[J].世界華人消化雜志,2016,24(28):3946-3952.

[11] Otsuki M, Chung JB,Okazaki K,etal.Asian diagnostic criteria forautoimmune pancreatitis: consensus of the Japan Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis[J].J Gastroenterol,2008,43(6):403-408.

盧雅,女,1990-08生,在讀碩士,E-mail:965770292@qq.com

2017-09-13

R593

B

1007-6611(2017)12-1310-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.12.025